75歲以上老年抗栓治療專家共識

海峽兩岸醫藥衛生交流協會老年醫學專業委員會

指南與共識

75歲以上老年抗栓治療專家共識

海峽兩岸醫藥衛生交流協會老年醫學專業委員會

75歲以上（≥75歲）老年人是心血管疾病的高發人群，且隨著年齡增長，發病率呈顯著增加趨勢。約1/3罹患心肌梗死和2/3因心肌梗死死亡的患者超過75歲。制訂《75歲以上老年抗栓治療專家共識》，旨在通過總結臨床研究結果并引入新的出血風險評分系統，提出適合我國75歲以上高齡患者的評價體系和抗栓建議。

1 高齡患者隨年齡增長的病理生理變化

動脈粥樣硬化、血管病理和凝血因子均隨年齡增加而變化。高齡患者纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅷ等水平均顯著升高[1]，同時血漿粘稠度增加，形成易栓基礎。另外，血管壁淀粉樣變是高齡患者出血風險增加的重要影響因素。

老年人肝血流減少、結構改變均會導致細胞色素P450酶的1、2C4和2D6活性下降[2]。高齡患者腎血流減少，腎小球濾過率下降，均會導致抗栓藥物排出減少。高齡患者腎功能評估不能僅依靠血肌酐水平，而應計算腎小球濾過率[3]；否則會高估腎功能，導致藥物過量或蓄積。

高齡患者臟器功能衰退，藥物吸收、分布、代謝和排泄均出現相應變化。肝腎功能減退導致藥物經肝代謝能力下降、腎排泄減少，從而使藥物半衰期延長，發生藥物蓄積，是影響高齡患者藥物應用的重要因素。同時，血漿蛋白水平明顯降低，藥物的蛋白結合率下降，游離藥物濃度增加，也易導致藥物蓄積。

2 抗血小板治療

2.1 口服抗血小板藥物

阿司匹林（Aspirin）：阿司匹林是不可逆的血小板環氧化酶-1抑制劑。心血管風險評估是阿司匹林用于冠心病一級預防的前提。薈萃分析顯示，無論低?；颊叩囊患夘A防研究還是高?；颊叩亩夘A防研究，低劑量阿司匹林治療均存在年齡相關的獲益。阿司匹林一級預防中，降低非致命性心肌梗死發生率是不良心血管事件減少的主要因素。日本一項大規模研究入選了14 464例60～85歲具有心血管危險因素的老年患者，一級預防中應用阿司匹林可使心肌梗死或短暫性腦缺血發作（TIA）發生率下降50%，但同時也使顱內出血發生率明顯增加[4]。2016年，美國預防服務工作組（USPSTF）發表聲明指出：在年齡≥70歲的人群中進行冠心病一級預防時，尚無足夠證據評估阿司匹林的利弊。因此，從安全方面考慮，在75歲以上人群中，不推薦阿司匹林用于冠心病的一級預防[5]。

阿司匹林是動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療和長期二級預防的基石，目前尚無新藥可以撼動。年齡是冠狀動脈病變和缺血性腦卒中的獨立預測因素，在冠心病二級預防中，阿司匹林的獲益與一級預防相似。年齡同時也是出血性腦卒中以及嚴重出血的重要預測因素。高齡患者中，阿司匹林引起的出血風險是非高齡患者的2～3倍。75歲以上患者上消化道出血風險顯著增加，既往有胃腸道不適、長期服用非甾體抗炎藥物是重要影響因素[6]。

專家共識推薦：

Ⅰ：在75歲以上人群中，從安全性考慮，不推薦阿司匹林作為冠心病的一級預防用藥

Ⅱ：在具有明顯動脈粥樣硬化性血栓性疾病的患者中，除存在過敏、活動性出血、既往顱內出血外，推薦使用小劑量阿司匹林，推薦劑量為75～100 mg每日1次，繼續增加劑量會增加消化道出血的風險

噻吩吡啶類（Thienopyridines）：是P2Y12受體競爭性抑制劑。包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等多種藥物。

氯吡格雷（Clopidogrel）：是目前臨床最常用的噻吩吡啶類藥物。在穩定冠心病患者中，氯吡格雷可以作為阿司匹林抵抗或不耐受的替代治療。急性冠狀動脈綜合征（ACS）或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后阿司匹林聯合氯吡格雷治療12個月是抗血小板治療的標準方案。CURE研究中65歲以上亞組分析顯示，阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板治療（DAPT）至少12個月能明顯減少心肌梗死、心原性死亡、腦卒中等終點事件[7]。入選ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的COMMIT研究中，接受溶栓及口服阿司匹林的患者，聯合應用氯吡格雷75 mg/d，4周后凈獲益明顯增加，70歲以上亞組人群獲益類似[8]。目前尚缺少年齡相關嚴重出血事件的研究。近期的DAPT相關研究中，接受12個月或30個月DAPT結果顯示，75歲以上亞組患者中，長期應用DAPT者較短期應用者缺血事件減少，小出血事件增加[9]。

普拉格雷（Prasugrel）：是較新的噻吩吡啶類藥物。與氯吡格雷相比，普拉格雷轉化成活性代謝產物只需一次反應，具有更強的抗血小板作用和更短的起效時間。TRITON-TIMI 38研究發現，75歲以上患者難以從普拉格雷中獲益。因此在2012年ESC-STEMI指南中，60 mg負荷繼以10 mg/d維持劑量的普拉格雷不推薦用于75歲以上患者。歐洲和美國基于TRITON-TIMI 38研究制訂的指南中建議75歲以上高齡患者可應用5 mg/d普拉格雷作為維持劑量[10]。

專家共識推薦：

Ⅰ：75歲以上穩定冠心病置入藥物洗脫支架（DES）患者聯合應用阿司匹林和氯吡格雷6個月，置入裸金屬支架（BMS）患者聯合應用阿司匹林和氯吡格雷1個月

Ⅱ：75歲以上ACS患者接受PCI，DAPT至少12個月，如出血風險較高推薦應用氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛

Ⅲ：75歲以上高齡患者中，接受溶栓治療者不推薦負荷氯吡格雷

Ⅳ：亞洲人群中應用氯吡格雷需注意基因多態性的影響，對高血栓風險或反復發作血栓事件的高齡患者，可考慮行基因多態性檢測

替格瑞洛（Ticagrelor）：是新型環戊基三唑嘧啶類口服P2Y12受體拮抗劑，無需代謝活化、起效迅速，停藥后血小板功能恢復較快，在接受急診PCI治療的非ST段抬高ACS（NSTE-ACS）患者中推薦級別高于氯吡格雷；抗血小板作用不受具有多態性的藥物轉運體（ABCB1）和代謝酶（CYP2C19）基因型的影響；主要經CYP3A4代謝，原藥及代謝產物通過肝代謝，經膽汁清除[10]。

PLATO研究顯示，接受阿司匹林治療的ACS患者中，替格瑞洛組（180 mg負荷、90 mg 每日2次口服維持）缺血事件及全因死亡率較氯吡格雷組低。高齡患者合并危險因素較多，因此替格瑞洛組獲益更明顯。隨年齡增加，相關嚴重出血事件的發生率無明顯增加。老年腎功能不全患者使用替格瑞洛較氯吡格雷獲益增加[11]。

替格瑞洛通過抑制紅細胞膜上平衡型核苷轉運體-1對腺苷的攝取，提高血漿腺苷濃度，增加呼吸困難和緩慢性心律失常發生的風險。因此，在竇房結功能不良且無起搏器保護患者中，替格瑞洛的應用需慎重。在有哮喘、慢性阻塞性肺病的患者中，亦應當謹慎使用[12]。

我國進行的大禹研究證實，中國人群中替格瑞洛治療的嚴重出血發生率較低。隨訪2年出血事件發生率僅為2.3%，甚至低于PLATO研究中替格瑞洛組患者隨訪1年時大出血的發生率（7.9%），也低于其他的亞洲人群（10.0%）和東亞人群（8.0%）[13]。

專家共識推薦：

Ⅰ：75歲以上ACS患者，沒有禁忌證（如活動性出血、既往顱內出血）情況下，可使用替格瑞洛

Ⅱ：在心動過緩事件風險較高的75歲以上患者中，如患有病態竇房結綜合征、二度Ⅱ型或三度房室阻滯或心動過緩相關暈厥但未植入起搏器，以及有哮喘、慢性阻塞性肺病的患者使用替格瑞洛時需謹慎

其他口服抗血小板藥物：西洛他唑（Cilostazol）選擇性地抑制磷酸二酯酶Ⅲ活性，使血小板及平滑肌細胞內環磷酸腺苷濃度增加，發揮抗血小板和舒張血管作用。美國胸科醫師學會缺血性腦卒中治療指南推薦西洛他唑用于既往有非心原性缺血性腦卒中或TIA患者的二級預防。2016年美國下肢動脈病指南推薦下肢間歇性跛行患者使用西洛他唑可減輕癥狀、增加步行距離。有研究顯示，PCI術后應用三聯抗血小板治療（阿司匹林+ 氯吡格雷+ 西洛他唑），能增加冠狀動脈最小腔內直徑，降低術后6個月再狹窄率。目前在高齡患者中的應用較少，仍需進一步積累證據。沃拉帕沙（Vorapaxar）是一種有效的選擇性血小板蛋白酶活性受體-1拮抗劑。歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）批準沃拉帕沙可用于既往有心肌梗死、外周動脈疾病且無腦卒中/TIA及顱內出血病史的患者[14]。該藥尚未在中國大陸上市。

專家共識推薦：

Ⅰ：西洛他唑多作為阿司匹林或氯吡格雷的替代藥物應用，75歲以上高齡患者中推薦應用劑量為50～100 mg 每日2次

Ⅱ：下肢動脈病引發間歇性跛行的75歲以上高齡患者，推薦使用西洛他唑50 ～100 mg 每日2次，可減輕癥狀、增加步行距離

Ⅲ：75歲以上高齡患者中，由于大出血發生幾率明顯升高，沃拉帕沙僅作謹慎推薦；既往有腦卒中、TIA及顱內出血史的患者中，沃拉帕沙為應用禁忌

2.2 靜脈應用的抗血小板制劑

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：依替巴肽（Integrilin）、替羅非班（Tirofiban）

PURSUIT研究入選 9 461 例NSTE-ACS患者，PURSUIT危險評分越高，死亡或聯合終點事件的發生率越高。該危險評分尤其強調年齡的重要性。高齡患者亞組分析顯示，年齡大于70歲，出血風險增加；年齡大于80歲，中、大量出血風險明顯增加，且30天死亡率及心肌梗死發生率均增加。

3 口服抗凝藥物

3.1 老年心房顫動的流行病學

隨年齡增長心房顫動的發病率逐年增加。80歲以上人群中約35% 發作過心房顫動[15]。年齡是缺血性腦卒中和嚴重出血事件的重要影響因素。RELY研究顯示，年齡在75歲以下，應用何種劑量的達比加群酯出血風險無差異，75歲以上老人應用達比加群酯150 mg每日2次會導致出血風險增加。

若近期無顱內出血史，臨床醫師應常規給予75歲以上老年非瓣膜性心房顫動患者口服抗凝藥物治療。應用CHA2DS2-VASC 評分明確為腦卒中高危風險的患者（CHA2DS2-VASC積分≥2分）應進行無限期抗凝治療，在年齡≥75歲或既往有腦卒中或TIA的患者中尤為重要[16]。

3.2 亞洲人群缺血性腦卒中的發病率

亞洲人群缺血性腦卒中的發病率高于非亞洲人群（P＜0.05）。RELY 研究中，達比加群酯組亞洲人群與非亞洲人群的年發病率分別為2.05%/年和1.14%/年。ROCKET-AF（利伐沙班與華法林比較）研究中，利伐沙班組中，雖然來自亞洲的人群年齡較小（69.6歲 vs 71.3歲）且CHA2DS2-VASC評分較低（4.4分 vs 4.9分），但年發病率仍高于非亞洲人群（2.12%/年vs 1.59%/年）。ARISTOTLE研究（阿哌沙班控制心房顫動患者缺血性腦卒中及其他血栓事件的風險）亞洲人群與非亞洲人群的CHA2DS2-VASC評分分別為3.3分和3.4分，而缺血性腦卒中的年發病率分別為2.02%/年和0.98%/年。

3.3 老年抗凝治療的評估體系：CHA2DS2-VASC評分系統

2010年歐洲心房顫動指南提出了針對心房顫動患者新的血栓風險評估體系：CHA2DS2-VASC評分系統。該評分系統有別于以往CHADS2評分，將年齡65～75歲、腦卒中之外的血管疾病以及女性作為評分標準。當評分≥2分，推薦口服抗凝藥物治療，如華法林；1分可選擇口服華法林或阿司匹林，推薦口服抗凝藥治療。0分可口服阿司匹林或不用抗凝藥物，推薦不使用抗凝治療。華法林抗凝治療必須要達到有效劑量，即國際標準化比值（INR）目標值為1.6～2.5，INR＜1.5為無效抗凝。

亞洲人群中，在預測缺血性腦卒中方面，CHA2DS2-VASC評分優于CHADS2。中國臺灣地區研究發現CHADS2評分為0分，腦卒中的發生率仍達1.7%/年，而CHA2DS2-VASC評分為0分則缺血性腦卒中的發生率明顯降低，僅為1.15%/年。因此，相較白種人，亞洲人群應當采用CHA2DS2-VASC作為腦卒中的風險評分。2015年，同樣來自中國臺灣地區的研究，發現亞洲人群腦卒中發病率升高的年齡區間更低，當年齡超過50歲（50～64歲）腦卒中的風險為1.78%/年，50歲以下僅為0.53%/年( P ＜ 0.001)，因此，亞洲心房顫動患者需更早預防[17,18]。

3.4 心房顫動抗凝治療的出血風險評分

HASBLED出血評分：抗凝治療可能增加患者出血風險，因此在患者治療前和治療過程中必須對出血風險進行評估，對于高齡患者更應謹慎處理。目前有多種方法評估出血風險，其中HASBLED評分系統被認為是最簡單可靠的方案。評分包括以下因素：（1）高血壓：收縮壓＞160 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa，1分）；（2）腎功能異常：長期透析或腎移植或血清肌酐≥200 μmol/L （1分）；（3）肝功能異常：慢性肝?。ㄈ绺斡不┗蝻@著肝功能異常 （1分）；（4）出血：指既往出血史和（或）出血易感性 （1分）；（5）INRs易變：指INRs不穩定[INR值易變/偏高或達不到治療范圍（如＜60%）] （1分）；（6）藥物/酒精應用：指同時應用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥或酗酒等（藥物/酒精各1分）。HASBLED評分是目前指南普遍推薦的評分方法，評分0～2分為低出血風險患者，≥3分提示出血高風險。

關于亞洲人群應用指南推薦的口服抗凝藥物治療的差異性：近期發表的關于亞洲心房顫動人群缺血性腦卒中現狀的研究中，中國臺灣地區和中國香港地區學者均發現，CHA2DS2-VASC評分為0分的患者，缺血性腦卒中的每年發病率在中國臺灣地區和中國香港地區分別為1.15%和2.41%。這一發病率遠大于歐美高加索人群中報導的0.04%～0.66%的范圍。

3.5 口服抗凝藥物

維生素K（Vit K）拮抗劑——華法林（Warfarin）：隨年齡增長，口服Vit K拮抗劑抗凝導致嚴重出血的風險大大增加。心房顫動隨機研究中，華法林引起的大出血事件在75歲以下患者中發生率為1.7%～3.0%，在75歲以上患者中，則上升至4.2% ～5.2%。較高的出血風險來自多種影響因素，如年齡、藥物、食物的相互作用等。因此，高齡患者抗凝治療中應減少華法林的用量。此外，在服用華法林的高齡患者中，過高的INR恢復到目標治療值所需時間較長，這使得高齡患者更長時間暴露在危險梯度之上[19]。老年心房顫動患者服用華法林獲益，且不建議阿司匹林替代華法林[20]。在幾乎所有CHA2DS2-VASC評分≥1分的中國心房顫動患者中，華法林的凈獲益均優于阿司匹林和未抗栓治療者。

專家共識推薦：

Ⅰ： 75歲以上瓣膜性或非瓣膜性心房顫動患者，應用阿司匹林帶來的風險超過獲益，不建議阿司匹林替代華法林

Ⅱ： 75歲以上心房顫動患者華法林抗凝的INR目標值定為1.6～2.5

直接凝血酶抑制劑：達比加群酯（Dabigatran）是直接凝血酶抑制劑，以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶活性而發揮強效抗凝作用。達比加群酯是前體藥物，口服經胃腸道吸收后，轉變為活性成份達比加群發揮作用。隨達比加群藥物濃度增加，活化部分凝血活酶時間（APTT）逐漸延長。

在非瓣膜性心房顫動患者中，達比加群酯150 mg每日2次治療組較華法林組顯著降低腦卒中的發生。但出血的發生率較華法林組顯著增加。達比加群酯約80%經腎代謝，當肌酐清除率（CrCl）小于30 ml/min時，是應用的絕對禁忌證[21]。

年齡是達比加群酯血藥濃度的重要影響因素。FDA批準在合用決奈達隆、酮康唑時，推薦使用達比加群酯的劑量為75 mg每日2次。80歲以上患者中，歐洲指南推薦使用達比加群酯110 mg每日2次，75～79歲患者中適當考慮應用。與非亞洲人群相比，亞洲普通人群采用達比加群酯150 mg每日2次治療，較華法林組具有更優異的腦卒中和血栓疾病的預防效果（55% vs 28%），且大出血風險的發生率也明顯較低[22]。

專家共識推薦：

Ⅰ： 達比加群酯預防非瓣膜性心房顫動所致血栓栓塞，具有與華法林同等的臨床證據水平，用于75歲以上高齡患者安全有效，但應針對栓塞和出血事件進行評估，明確風險獲益比；75歲以上高齡患者，推薦使用達比加群酯110 mg每日2次

Ⅱ： CrCl小于30 ml/min，是應用達比加群酯的禁忌證

Ⅲ： 75歲以上高齡患者在需要聯合應用抗血小板及抗凝治療時，必須嚴格評估出血風險，達比加群酯拮抗劑已被證實在治療達比加群酯引起的出血事件中安全有效

直接FXa（Xa因子）抑制劑： 利伐沙班（Rivaroxaban）是高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa可以中斷內源性和外源性凝血途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。在非瓣膜性心房顫動患者中，ROCKETAF研究入選了14 264例具有高腦卒中風險的患者（平均CHADS2分數3.5分，55%的患者有腦卒中史，年齡在75歲以上的患者占44%）。在預防腦卒中方面，利伐沙班20 mg 每日1次（CrCl在15 ～49 ml/min者劑量調整為15 mg）與華法林相比差異無統計學意義，且在大出血方面差異無統計學意義。但致命性出血發生較少，消化道出血較多[23]。

ARISTOTLE研究中，31%的入組人群中年齡在75歲以上，阿哌沙班（Apixaban）5 mg 每日2次[具有以下任意2項危險因素者（年齡≥80歲、體重≤60 kg、血清肌酐≥133 μmol/L），采用2.5 mg每日2次方案]，與華法林組比較，腦卒中的發生率更低；出血事件包括顱內出血、致命性出血、大出血的發生率降低，且總死亡率降低。在80歲以上患者中，研究結果一致。合并腎功能不全的患者中，阿哌沙班的優勢更明顯[24]。

ENGAGE AF-TIMI 48研究（平均CHADS22.8分）中， 40%入選患者年齡在75歲以上，依度沙班（Edoxaban）60 mg或30 mg組，與華法林組相比，腦卒中的發生率更低；出血事件包括顱內出血、致命性出血、嚴重出血的發生率降低，且總死亡率降低。60 mg依度沙班組較華法林組消化道出血的發生率增加。30 mg組中，缺血性腦卒中的發生率高，但消化道出血和總死亡率較華法林組低。該研究是同類研究中入選亞洲人群人數最多(1 943例)、追蹤時間最長（2.8年）的。FDA建議：CrCl在50 ～95 ml/min時，依度沙班可采用60 mg/d；CrCl在15 ～50 ml/min時采用30 mg/d[25]。

專家共識推薦：

Ⅰ： 直接FXa抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）可用于75歲以上患者心房顫動、深靜脈血栓的抗凝治療，應用前需進行血栓事件和出血事件量化評分，評估風險獲益比

Ⅱ：在CrCl＞15 ml/min的75歲以上非瓣膜性心房顫動患者中，推薦應用直接FXa抑制劑

Ⅲ： 75歲以上非瓣膜性心房顫動患者中推薦劑量：利伐沙班 15 mg每日1次；阿哌沙班 2.5 mg每日2次；依度沙班30 mg每日1次

Ⅳ： 75歲以上下肢深靜脈血栓栓塞和肺栓塞治療推薦劑量：利伐沙班15 mg每日2次共使用21天，繼以20 mg每日1次，若CrCl 15 ～50 ml/min則減至15 mg每日1次；阿哌沙班5 mg 每日2次，如符合以下2項或以上條件則減至2.5 mg每日2次：≥80歲，體重≤60 kg，血清肌酐≥133 μmol/L；依度沙班60 mg每日1次，若CrCl 15 ～50 ml/min則減至30 mg每日1次。預防推薦劑量：利伐沙班10 mg每日1次

4 非口服抗凝藥物

4.1 肝素（UFH）、低分子肝素（LMWHs）

SYNERGY研究顯示，75歲以上患者出血事件發生率在LMWHs組隨增齡而增加。一項針對STEMI患者的研究發現，LMWHs組顱內出血發生率較UFH組更高（5.5% vs 0.5%）。如果根據年齡和腎功能情況調整LMWHs劑量，則LMWHs較UFH的獲益增加，且出血風險無差異[26]。

專家共識推薦

Ⅰ： 75歲以上或嚴重腎功能不全的患者，UFH仍可作為口服抗凝藥物的替代或橋接選擇

Ⅱ： LMWHs方面，依諾肝素75歲以上患者不需采用負荷劑量，維持治療劑量由1 mg/kg減為0.75 mg/kg，接受溶栓治療者必須遵守該原則；如果僅是在PCI術中接受靜脈注射，則不需要調整劑量

4.2 磺達肝癸鈉（Fondaparinux）

磺達肝癸鈉是一種人工合成的直接FXa因子抑制劑，主要經腎代謝，CrCl＜20 ml/min為禁忌證。一項研究入選了20 078例NSTE-ACS患者，磺達肝癸鈉2.5 mg/d與依諾肝素1 mg/kg比較，兩組出血事件發生率在65歲以上患者分別為4.1%和8.0%，65歲以下患者分別為1.5%和2.5%[27]。在2011 ESC NSTE-ACS指南中，磺達肝癸鈉已經作為Ⅰ類推薦。在接受冠狀動脈造影的患者中，則需要聯用UFH或比伐蘆定以預防血栓事件。

專家共識推薦：

Ⅰ：75歲以上深靜脈血栓患者中，磺達肝癸鈉1.5 mg每日1次用于CrCl 20 ～50 ml/min的患者

Ⅱ：在NSTE-ACS和未接受直接PCI的STEMI 75歲以上患者中，推薦使用磺達肝癸鈉

Ⅲ：在接受非急診PCI治療的75歲以上患者中已用磺達肝癸鈉者，推薦聯用普通肝素或比伐蘆定

Ⅳ：嚴重的腎功能不全（CrCl ＜20 ml/min）禁用；CrCl 20 ～50 ml/min的75歲以上患者中，磺達肝癸鈉調整劑量為1.5 mg每日1次

4.3 比伐蘆定（Bivalirudin）

比伐蘆定可逆性抑制游離以及與纖維蛋白結合的凝血酶，半衰期短，不與血漿蛋白結合，通過蛋白水解和腎清除。HORIZONS-AMI、EUROMAX等系列研究[28,29]表明，與UFH聯合糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受體拮抗劑相比，比伐蘆定缺血事件發生率相似，但顯著降低接受PCI的STEMI患者的大出血風險，且帶來長期獲益。但HEAT-PPCI研究[30]入選STEMI接受直接PCI的患者，隨機分為UFH和比伐蘆定組，結果表明比伐蘆定組支架內血栓、MACE發生率均顯著高于UFH組。2015年我國BRIGHT研究[31]顯示：與UFH或UFH聯合替羅非班相比，在急性心肌梗死急診PCI圍術期應用比伐蘆定可降低出血風險。

專家共識推薦：

Ⅰ： 75歲以上NSTE-ACS患者接受PCI術中推薦使用比伐蘆定抗凝治療，CrCl＞30 ml/min者，給予0.75 mg/kg負荷劑量，之后以1.75 mg/（kg·h）的維持劑量滴注，術后繼續給予1.75 mg/（kg·h）維持滴注3～4 h；CrCl＜30 ml/min者，首先給予0.75 mg/kg的負荷劑量，而后以1 mg/（kg·h）的維持劑量滴注

Ⅱ：合并存在肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的患者，推薦應用比伐蘆定替代UFH作為術中抗凝治療藥物

5 高齡患者出血的預防和管理

隨年齡增加，抗栓治療的出血風險逐步增加，死亡率升高，因此，應重視高齡患者出血風險的管理。

5.1 治療的強度和持續時間

指南推薦ACS患者接受DAPT治療時間為12個月。75歲以上人群中，替格瑞洛相關的總死亡風險低于氯吡格雷，但小出血發生率高于氯吡格雷。

穩定心絞痛患者DAPT的治療時間取決于支架類型和個體出血風險的大小。

接受PCI治療的高齡ACS患者中，植入裸金屬支架的DAPT治療時間短于藥物涂層支架。

應當盡量避免延長三聯抗栓治療的時間。

雖然目前尚缺少大規模臨床研究證據支持，但已有研究提示DAPT治療中，停用阿司匹林較停用氯吡格雷能夠更有效減少出血的發生。

5.2 手術相關的抗凝治療

接受手術的高齡患者應盡量避免聯合應用抗血小板和抗凝治療；如此類患者必須接受手術，應當盡量推遲手術，直至抗栓療程終止或可減量時，并于術前充分評估出血風險（表1）。

服用華法林的患者，可根據INR值來評估抗凝效果以及是否可行手術治療。

對于凝血酶直接拮抗劑或Xa因子抑制劑，則需根據腎功能與手術出血風險決定術前停藥時機。凝血酶抑制劑：腎功能尚可（CrCl＞ 50 ml/min），出血風險低者術前停1天，高風險者停2天；腎功能差（CrCl 30 ～50 ml/min），出血風險低者術前停2天，風險高者停3天。Xa因子抑制劑在出血風險低者停1天，高風險者停2天。

5.3 PCI術中穿刺處出血

盡量選擇橈動脈而非股動脈作為穿刺入路。

表1 手術風險對照表

5.4 質子泵抑制劑的應用

在DAPT治療中，推薦使用質子泵抑制劑作為預防消化道出血的藥物。由于缺少以消化道大出血作為觀察終點的大規模隨機臨床試驗，接受單一藥物治療的高齡患者中應用質子泵抑制劑是否獲益尚不清楚。由于質子泵抑制劑也主要通過肝P450酶系代謝，參與代謝的同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4。因此，在應用氯吡格雷的患者中，聯合應用質子泵抑制劑時，應注意兩者之間的藥物相互作用。奧美拉唑對氯吡格雷的抗血小板作用抑制最明顯，推薦使用具有與CYP2C19親和作用較低的質子泵抑制劑，如泮托拉唑、雷貝拉唑等。在口服達比加群酯治療者中，由于該藥在酸性環境中能夠更好的吸收，因此與質子泵抑制劑等抑酸劑合用時會影響該藥物的吸收[32]。

5.5 其他

血壓管理、增加出血風險藥物的管理（非甾體抗炎藥、糖皮質激素等）、應用華法林患者的INR監測以及酒精攝入。中國臺灣地區心臟學會特別建議：服用抗凝藥物預防腦卒中的高血壓患者，血壓目標值應在130/80 mmHg以下。

6 出血的治療

按照出血的嚴重程度或缺血再發幾率選擇輸血、止血（按壓止血、鏡下止血、手術止血）、部分或完全停用抗栓藥物、替代治療或應用拮抗劑治療。在血流動力學不穩定或紅細胞壓積＜25%及血紅蛋白低于7 g/dl的患者中，推薦輸血治療。熟練掌握抗凝、抗血小板藥物的作用機制、半衰期以及腎功能的影響，對于提高治療的有效性具有重要意義。

6.1 何時停藥以及何時繼續治療

一些小的出血事件、小范圍的操作（如皮膚、經皮穿刺、牙齒、內鏡等檢查），不需停用抗栓藥物。大出血時應考慮中斷重要部位的手術（眼睛球后、脊髓、顱內）和出血風險高的手術（手術范圍大、重建手術、前列腺手術）。在缺血性腦卒中患者中，根據腦卒中范圍的大小，非VKA的口服抗凝藥物停用時間為3～12天。顱內出血發生后，重啟抗凝治療應更為慎重。華法林所致小出血如皮膚出血、瘀斑、牙齦出血等嚴密觀察，必要時或大出血情況下給VitK15～10 mg靜脈注射。UFH相關出血可給魚精蛋白（1 mg 中和80～100U UFH）。低分子肝素所致出血也可給魚精蛋白，但不能完全中和其抗凝活性，用量需增大。

6.2 藥物的相互作用

年齡在65歲以上的患者，往往因合并疾病，存在藥物間的相互作用。華法林的藥物相互作用涉及范圍極廣；而新一代的口服抗凝藥物，雖然更安全，但與某些特定的藥物合用時仍需小心。其中抗真菌藥物、免疫抑制劑、決奈達隆等的相互作用已較為明確。具體藥物的相關性可參照下表（表2）。

表2 可能與新型口服抗凝藥物之間存在藥物間相互作用

從長遠看，我國高齡患者不斷增加，“不斷優化高齡慢病患者的綜合干預，強化高齡患者全面健康管理”是未來高齡患者的主要關注方向和研究熱點。今后，我國高齡患者的分層管理需要不斷深化，《75歲以上老年抗栓治療專家共識》即是一次有益嘗試，共識的發布將進一步提高對我國高齡患者抗栓治療的認識，或將對我國血栓栓塞疾病的高齡患者這一特殊人群抗栓治療有所裨益。

利益沖突：無

專家委員會名單

顧問：高潤霖（中國醫學科學院阜外醫院），沈潞華（首都醫科大學附屬北京友誼醫院），郭靜萱（北京大學第三醫院）

主持：盧長林（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），俞夢越（中國醫學科學院阜外醫院），劉德平（北京醫院）

執筆：錢海燕（中國醫學科學院阜外醫院），王征（北京大學第三醫院），何冀芳（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），陳冠群（臺灣振興醫療財團法人振興醫院） ，盧長林（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），俞夢越（中國醫學科學院阜外醫院），劉德平（北京醫院）

專家組成員（按姓氏筆畫順序）

馬長生（首都醫科大學附屬北京安貞醫院），王紅石（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），王樂豐（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），王吉云（首都醫科大學附屬北京同仁醫院），王天杰（中國醫學科學院阜外醫院），王連生（南京大學附屬第一醫院），王征（北京大學第三醫院），王焱（廈門大學附屬心血管病醫院），盧長林（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），葉宏一（臺灣馬偕醫院），葉濤（廈門大學附屬心血管病醫院），劉悅（天津醫科大學第二醫院），劉宇（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），劉德平（北京醫院），任景怡（中日友好醫院），孫英賢（中國醫科大學附屬盛京醫院），吳永?。ㄖ袊t學科學院阜外醫院），吳岳平（廈門大學附屬醫院），陳紅（北京大學人民醫院），陳紀言（廣東省人民醫院），陳佳緯（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院燕達院區），陳紹良（南京市第一醫院），陳冠群（臺灣振興醫療財團法人振興醫院），何青（北京醫院），何奔（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院），何冀芳（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），李廣平（天津醫科大學第二醫院），李忠佑（北京大學人民醫院），李擁軍（河北醫科大學附屬第二醫院），李惟銘（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），宋俊賢（北京大學人民醫院），沈潞華（首都醫科大學附屬北京友誼醫院），楊士偉（首都醫科大學附屬北京安貞醫院），楊進剛（中國醫學科學院阜外醫院），楊躍進（中國醫學科學院阜外醫院），楊新春（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），張巖（北京大學第一醫院），張建軍 （首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），張海澄（北京大學人民醫院），張福春（北京大學第三醫院），蘇晞（武漢亞洲心血管病醫院），侯東明（美國印第安納大學醫學中心），武振林（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院燕達院區），胡中權（香港圣瑪麗醫院），洪濤（北京大學第一醫院），俞夢越（中國醫學科學院阜外醫院），柯永勝（皖南醫學院附屬弋磯山醫院），錢海燕（中國醫學科學院阜外醫院），徐亞偉（上海第十人民醫院），徐波（中國醫學科學院阜外醫院），殷偉賢（臺灣振興醫療財團法人振興醫院），夏昆（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），聶紹平（首都醫科大學附屬北京安貞醫院），郭煒華（首都醫科大學附屬北京同仁醫院），郭靜萱（北京大學第三醫院），高潤霖（中國醫學科學院阜外醫院），唐熠達（中國醫學科學院阜外醫院），崔鳴（北京大學第三醫院），崔煒（河北醫科大學附屬第二醫院），傅向華（河北醫科大學附屬第二醫院），蔣忠想（香港伊麗莎白醫院），雷警輸（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院燕達院區），譚寧（廣東省人民醫院），霍勇（北京大學第一醫院）

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2017-04-06)

(編輯：汪碧蓉)

盧長林 Email: changlinlu@126.com 俞夢越 Email: yumy73@aliyun.com

R54

C

1000-3614(2017）06-0531-08

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.06.002