主動脈瓣狹窄患者經導管主動脈瓣置換術后短期超聲心動圖和血N末端B型利鈉肽原濃度變化特點分析

趙振燕，宋光遠，張文佳，張倩，牛冠男，周政，張昊，裴漢軍，王建德，肖明虎，楊躍進，吳永健

臨床研究

主動脈瓣狹窄患者經導管主動脈瓣置換術后短期超聲心動圖和血N末端B型利鈉肽原濃度變化特點分析

趙振燕，宋光遠，張文佳，張倩，牛冠男，周政，張昊，裴漢軍，王建德，肖明虎，楊躍進，吳永健

目的：探討主動脈瓣狹窄患者經導管主動脈瓣置換（TAVR）術后6個月內心功能、主動脈瓣跨瓣壓差及血流速度特點，以明確TAVR術后心功能、主動瓣跨瓣壓差的變化規律，為臨床治療提供指導信息。

方法：2013-12至2015-12連續入選常規外科換瓣手術禁忌或美國胸外科醫師學會（STS）評分高危、在我院成功行TAVR治療的49例重度主動脈瓣狹窄患者。在TAVR治療前后、術后1個月及6個月時，所有患者接受超聲心動圖檢查和血N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）檢測，記錄左心室射血分數、主動脈瓣平均跨瓣壓差、最大跨瓣壓差、最大跨瓣血流速度和血NT-proBNP濃度。TAVR術前左心室射血分數＜50%的患者分入心功能不全組，左心室射血分數≥50%的患者分入心功能正常組，觀察兩組患者TAVR術后心功能和NT-proBNP濃度變化。

結果：49例患者中，心功能不全組15例（30.6%），心功能正常組34例（69.4%）。TAVR治療后7 d內，所有患者的左心室射血分數[（56.0±14.6）% vs （52.5±13.8）%]、主動脈瓣平均跨瓣壓差[（11±5） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） vs（58±18） mmHg]、最大跨瓣壓差[（21.7±9.5）mmHg vs （93.0±28.6） mmHg]、最大跨瓣血流速度[（2.3±0.5）m/s vs （4.8±0.7）m/s]、血NT-proBNP濃度[1 831（1 098～3 363）pg/ml vs 3 842（1 763～8 664） pg/ml]、主動脈瓣瓣口面積[（1.57±0.43）cm2vs （0.58±0.23）cm2]較術前均有明顯改善，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。術后6個月內，患者的左心室射血分數仍持續上升，尤以心功能不全組為著；主動脈瓣平均跨瓣壓差、最大跨瓣血流速度、NT-proBNP濃度較術后持續下降，紐約心臟協會心功能分級持續改善，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

結論：TAVR是外科手術禁忌或STS評分高危的重度主動脈瓣狹窄患者的一種有效治療方式，在6個月內可明顯且持續改善患者的心功能，左心功能不全患者改善尤為明顯。關鍵詞 主動脈瓣狹窄；心臟瓣膜假體植入；超聲心動描記術

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:575.)

主動脈瓣狹窄（AS）是一種隱匿性心血管疾病，一旦癥狀進展，預后極其不佳。盡管外科主動脈瓣置換術是重度AS患者的標準治療方案，但很多患者因為心功能差、合并其他系統疾病或體質虛弱，并不適宜接受常規外科主動脈瓣置換術治療[1]。對于不能行外科手術治療的嚴重AS患者，經導管主動脈瓣置換（TAVR）術較藥物治療能改善生存率[2]。在手術高危患者中，盡管接受TAVR治療的患者腦血管事件發生率增加，但1年生存率與接受外科主動脈瓣置換術治療的患者相似[3,4]。目前國際上已將TAVR作為心外科瓣膜置換術高危患者或有禁忌證患者的首選治療方式，但針對這類患者TAVR術后心功能的變化特點和規律的報道較少。為全面認識TAVR術后患者心功能、主動脈瓣跨瓣壓差、跨瓣血流速度、血N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）濃度等指標的變化特點，本研究在區分心功能不全和心功能正常患者的情況下，觀察兩類患者上述指標的動態變化規律和特點。

1 資料與方法

研究對象：2013-12至2015-12，在我院連續入選常規外科換瓣手術禁忌或美國胸外科醫師學會（STS）評分高危、成功行TAVR治療的重度AS患者（經皮主動脈瓣生物瓣膜為杭州啟明醫療器械有限公司提供的Venus-A瓣膜），共50例，因其中1例患者在術中轉為外科開胸手術，最終納入有效病例49例。

重度AS診斷標準和心功能分組標準：符合2014美國心臟協會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）關于瓣膜病診療指南規定診斷標準[5]，即主動脈瓣最大血流速度＞4.0 m/s，平均跨瓣壓差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），一般情況下主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2。根據2016年歐洲心臟病學會（ESC）急、慢性心力衰竭診斷和治療指南[6]，按TAVR術前左心室射血分數（LVEF）將49例患者分為兩組：LVEF＜50%為心功能不全組（n=15），LVEF≥50%為心功能正常組（n=34）。

術后觀察和隨訪：對行TAVR治療的患者常規于術前、術后7 d內、術后1個月及6個月時行超聲心動圖檢查，測定主動脈瓣平均跨瓣壓差、最大跨瓣血流速度、左心室射血分數等，同時檢測生化全套、血常規、NT-proBNP濃度。超聲心動圖檢查指定專人負責，靜息狀態使用Philips iE 33型彩色多普勒超聲診斷儀，配備經胸探頭S5-1，探頭頻率2.5～3.5 MHz。于心尖五腔心切面以連續多普勒測量主動脈瓣最大跨瓣血流速度、平均跨瓣壓差；二維Simpson法測量LVEF。

統計學處理：所有數據用統計學軟件包SPSS 20.0處理。計量資料以均數±標準差或中位數（四分位間距）表示，計數資料采用百分比或者率（%）表示，計量資料的比較采用兩獨立樣本的t檢驗或者秩和檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基線臨床資料（表1）

49例患者中，心功能不全組15例（30.6%），心功能正常組34例（69.4%）。女性患者占42.9%（21/49）。患者年齡范圍54～92歲，平均年齡（75.8±6.6）歲。紐約心臟協會（NHYA）心功能Ⅱ級者占10.2%（5/49），Ⅲ級者占65.3%（32/49），Ⅳ級者占24.5%（12/49）。

表1 患者的基線臨床資料[例（%）]

心功能不全組患者較心功能正常組年齡較小[（72.7±7.7）歲 vs （77.1±5.7）歲，P =0.032]、男性比例較高（86.7% vs 44.1%，P=0.006），合并慢性阻塞性肺病病史者較多（33.3% vs 8.8%，P=0.032）、住院時間較長[（29.2±17.1）d vs （19.5±11.8）d，P=0.026]、NT-proBNP濃度更高[8 580（3 425～ 9 132）pg/ml vs 3 071（1 169～6 721）pg/ml，P=0.000]。與心功能不全組患者相比，心功能正常組患者主動脈瓣跨瓣壓差更大[（47±16）mmHg vs （62±17）mmHg，P=0.006]，合并腫瘤者更多，但差異無統計學意義（0.0% vs 20.6%，P=0.084）。心功能不全組和心功能正常組患者術前的平均主動脈瓣瓣口面積無明顯差異（P＞0.05）。

2.2 兩組患者TAVR治療前后心功能的變化情況（圖1）

心功能不全組[（40.4±15.1）% vs （34.6±7.8）%]和心功能正常組[（62.9±7.3）% vs （60.4±6.5）%]術后7 d內平均LVEF較術前均明顯升高，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。術后1個月時，心功能不全組患者平均LVEF提高至 （48.6±12.6）%，與術后7 d相比差異有統計學意義（P＜0.05）；心功能正常組患者平均LVEF升高至（63.2±6.6）%，但與術后7 d相比差異無統計學意義（P＞0.05）。術后6個月時，心功能不全組患者的平均LVEF達到（54.7±10.6）%，較術后1個月時明顯升高（P＜0.05）；心功能正常組患者的LVEF較術后1個月時略有升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。與術前相比，兩組患者TAVR治療后NYHA心功能分級均明顯好轉，差異均有統計學意義（P均＜0.001）。

圖1 兩組患者TAVR治療前后左心室射血分數的變化情況

2.3 兩組患者TAVR治療前后血NT-proBNP濃度的變化情況（圖2）

心功能不全組[1 874（1 446～3 120） pg/ml vs 8 580（3 425～9 132） pg/ml]和心功能正常組[1 688（723～3 435） pg/ml vs 3 071 （1 169～6 721） pg/ml]術后7 d內平均NT-proBNP濃度均快速下降，與術前相比差異均有統計學意義（P均＜0.05）。術后1個月時，兩組患者的平均NT-proBNP濃度分別為1 530（843～2 373）pg/ml和721（418～1 828）pg/ml，較術后7 d內繼續下降，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。術后6個月時，兩組NT-proBNP濃度較術后1個月繼續大幅下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者TAVR治療前后主動脈瓣瓣口面積的變化情況

所有患者術后的平均主動脈瓣瓣口面積較術前明顯改善[（1.57±0.43）cm2vs （0.58±0.23）cm2，P＜0.05]。心功能不全組[（1.54±0.53）cm2vs（0.47±0.19）cm2]和心功能正常組[（1.54±0.53）cm2vs （0.62±0.23）cm2]TAVR治療后的主動脈瓣瓣口面積與術前相比均擴大，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

2.5 兩組患者TAVR治療前后主動脈平均瓣跨瓣壓差、最大跨瓣壓差和血流速度的變化情況（圖3）

兩組患者的主動脈瓣平均跨瓣壓差、最大跨瓣壓差、最大跨瓣血流速度在術后7 d內明顯下降，與術前比較均有統計學意義（P＜0.05）；術后1個月時，兩組患者的主動脈瓣平均跨瓣壓差、最大跨瓣壓差、最大跨瓣血流速度仍繼續下降，但僅心功能正常組較術后7 d明顯下降，分別為[（8.6±3.3） mmHg vs（11.9±4.7） mmHg]、[（18.9±5.6） mmHg vs （22.4±9.5）mmHg]、[（2.2±0.3）m/s vs （2.3±0.5）m/s]，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。術后6個月時，兩組患者的主動脈瓣最大跨瓣血流速度較術后1個月均繼續下降，差異均有統計學意義（P均＜0.05）；兩組患者的主動脈瓣跨瓣壓差也繼續下降，但與1個月對比差異均無統計學意義（P均＞0.05）。從趨勢上看，兩組患者的主動脈瓣跨瓣壓差、最大跨瓣血流速度術后7 d內均明顯快速下降，術后1個月時仍保持較快的下降速度，但術后1個月后主動脈瓣跨瓣壓差和血流速度下降緩慢，逐漸趨于穩定狀態。

圖2 兩組患者TAVR治療前后血NT-proBNP濃度的變化趨勢圖

圖3 兩組患者TAVR治療前后主動脈瓣平均跨瓣壓差和最大跨瓣血流速度的變化趨勢圖

3 討論

目前國際上已將TAVR治療作為心外科瓣膜置換術高危患者或有禁忌證患者的首選治療方式[7]，但關于患者TAVR術后心功能、主動脈瓣跨瓣壓差和血流速度的特點及變化規律報道較少，且缺乏國人自己的報道。本研究在區分心功能不全和正常的情況下，觀察患者手術前后心功能、血NT-proBNP濃度、主動脈瓣跨瓣壓差和最大跨瓣血流速度的變化特點。本研究主要結論：首先，TAVR治療可有效改善嚴重AS患者的心功能；其次，TAVR治療7 d內，患者的主動脈瓣口狹窄解除，瓣口面積擴大，跨瓣壓差和最大跨瓣血流速度、血NT-proBNP濃度均快速下降，心功能好轉，且在6個月內持續改善。

本研究中TAVR患者的平均年齡為（75.8±6.6）歲，與PARTNER研究和CoreValve研究相似，均屬于高齡患者，但另外兩項研究中患者年齡更高，可能與入選標準不同有關，而本研究中年輕患者多合并腫瘤或者胸部放射史。本研究中心功能Ⅲ級和Ⅳ級患者占89.8%（43/49），與PARTNER研究類似（92.2%）[3]，提示患者的心功能差、心力衰竭（心衰）嚴重；心功能不全組患者的住院時間較心功能正常組更長（P=0.026），提示心衰越重，恢復時間亦更長。心功能正常組患者的主動脈瓣跨瓣壓差更大（P=0.006），原因是主動脈瓣跨瓣壓差大小與心肌收縮力強弱和每搏輸出量多少有關[8]。

根據心衰診斷和治療指南規定[6]，心衰、心功能分級的客觀評價指標有NT-proBNP濃度和LVEF。在心衰患者中，NT-proBNP濃度高低與心衰嚴重程度平行，NT-proBNP濃度在病情緩解或有效治療后可好轉或回落至正常水平[9]。本研究中，心功能不全組患者的平均NT-proBNP濃度明顯高于心功能正常組（P=0.000）。TAVR術后，所有患者的動脈瓣狹窄解除，心室和心房壓力下降，心功能正常組和心功能不全組患者的NT-proBNP濃度都迅速下降，在術后7 d內下降最快，術后6個月內持續下降，術后1個月后下降速度減緩，部分患者在術后1個月時恢復至正常范圍。心功能不全組和心功能正常組患者術后7 d內LVEF均明顯改善；術后1個月時，心功能正常組患者的LVEF較術后7 d時變化不明顯甚至降低，推測與心功能正常組患者LVEF改善空間有限有關，此外也與TAVR并發癥影響心功能有關，如3度房室傳導阻滯需植入永久起搏器；術后6個月時，患者的LVEF整體持續升高，表明心功能仍有改善空間，尤其對于左心功能不全患者，雖然解除了瓣膜狹窄，但因狹窄造成的心肌病變仍存在，需長期治療和維護才能繼續改善心衰。本研究同時也提示，左心功能不全患者在術后1個月時心功能恢復明顯，術后6個月時平均水平恢復至正常。PARTNER系列研究和CoreValve研究提示，經TAVR治療后，NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級的患者明顯增多，并且可穩定持續2年[10，11]。

本研究中AS患者經TAVR治療后，主動脈瓣瓣口面積擴大，心功能不全組和心功能正常組患者換瓣后的瓣口面積相似，這與既往研究報道相同：PARTNER研究顯示，TAVR術后患者的瓣口面積從基線（0.6±0.2）cm2至術后30 d時擴大至（1.5±0.5）cm2[11，12]。因為瓣口面積與每搏輸出量相關[8]，且跨瓣壓差與流量、血流速度高度相關，因此，平均跨瓣壓差與最大血流速度變化趨勢圖類似。本研究中，因為主動脈瓣瓣口狹窄解除，兩組患者的平均跨瓣壓差、最大跨瓣壓差、最大跨瓣血流速度在術后7 d內明顯下降；術后1個月時，上述3項指標仍保持較快的下降速度，但僅心功能正常組較術后7 d明顯下降，但術后1個月后平均跨瓣壓差、最大跨瓣壓差和血流速度下降緩慢，逐漸趨于穩定狀態，推測與瓣膜支架形狀相對固定有關。PARTNER Ⅰ和PARTNERⅡ研究表明，TAVR術前至術后30 d，患者的主動脈瓣瓣口面積明顯增加，主動脈瓣平均跨瓣壓差明顯下降[（44.5±15.5）mmHg vs （11.1±6.9） mmHg，P＜0.01]，且對比外科主動脈瓣置換術組，TAVR組患者在各個時間點的主動脈瓣瓣口面積和跨瓣壓差改善更明顯，并且這些改變可以持續2年[10-12]。

本研究的局限性：首先，由于時間限制，本研究樣本量較少，且缺乏長期的隨訪，可能導致結果出現偏差。其次，我們僅測量了術前和術后7 d內的主動脈瓣瓣口面積，缺乏對瓣口面積的長期變化特點觀察。盡管PARTNER研究2年結果顯示，瓣膜框架結構無明顯變化（變形），但對于生物瓣膜的持久性、長期安全性和有效性需要進一步研究和隨訪。第三，未詳細探討TAVR術后個別患者心功能下降的原因，其中大部分與合并癥和并發癥相關，有待進一步探討。

總之，本研究證實，對于因為心功能差、合并癥或體質虛弱而不能行外科手術治療的嚴重AS患者，TAVR是一種有效改善心功能的治療方式。TAVR治療對左心功能不全患者的改善程度比心功能正常者更明顯，但心功能不全者心功能完全恢復正常需一段時間，提示術后繼續要按照心衰治療原則治療才能盡快恢復心功能。TAVR術后患者的主動脈瓣瓣口面積擴大，進而引起跨瓣血流速度及壓差下降，術后6個月左右趨于穩定。鑒于該領域國內尚無大規模開展的研究，希望本研究對臨床實踐有一定的指導意義。

[1] O'Brien SM, Shahian DM, Filardo G, et al. The Society of Thoracic Surgeons 2008 cardiac surgery risk models: part 2--isolated valve surgery. Ann Thorac Surg, 2009, 88(Suppl): S23-S42.

[2] Leon MB, Smith CR, Mack M, et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med, 2010, 363: 1597-1607.

[3] Smith CR, Leon MB, Mack MJ, et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med, 2011, 364: 2187-2198.

[4] Adams DH, Popma JJ, Reardon MJ, et al. Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding prosthesis. N Engl J Med, 2014, 370: 1790-1798.

[5] Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 2438-2488.

[6] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail, 2016, 18: 891-975.

[7] Otto CM, Kumbhani DJ, Alexander KP, et al. 2017 ACC expert consensus decision pathway for transcatheter aortic valve replacement in the management of adults with aortic stenosis: a report of the American College of Cardiology task force on clinical expert consensus documents. J Am Coll Cardiol, 2017 Jan 4. PMID: 28063810.

[8] Burwash IG, Thomas DD, Sadahiro M, et al. Dependence of Gorlin formula and continuity equation valve areas on transvalvular volume flow rate in valvular aortic stenosis. Circulation, 1994, 89: 827-835.

[9] Bergler-Klein J, Gyongyosi M, Maurer G. The role of biomarkers in valvular heart disease: focus on natriuretic peptides. Can J Cardiol, 2014, 30: 1027-1034.

[10] Leon MB, Smith CR, Mack MJ, et al. Transcatheter or surgical aorticvalve replacement in intermediate-risk patients. N Engl J Med, 2016, 374: 1609-1620.

[11] Smith CR, Leon MB, Mack MJ, et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med, 2011, 364: 2187-2198.

[12] Kodali S, Thourani VH, White J, et al. Early clinical and echocardiographic outcomes after SAPIEN 3 transcatheter aortic valve replacement in inoperable, high-risk and intermediate-risk patients with aortic stenosis. Eur Heart J, 2016, 37: 2252-2262.

Short-term Echocardiography and Blood NT-proBNP Changes in Aortic Stenosis Patients After Transcatheter Aortic Valve Replacement

ZHAO Zhen-yan, SONG Guang-yuan, ZHANG Wen-jia, ZHANG Qian, NIU Guan-nan, ZHOU Zheng, ZHANG Hao, PEI Han-jun, WANG Jian-de, XIAO Ming-hu, YANG Yue-jin, WU Yong-jian.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: WU Yong-jian, Email: fuwaiwyj@163.com

Objective: To explore the cardiac function and outcomes in patients of aortic stenosis (AS) after transcatheter aortic valve replacement (TAVR) within 6 months in order to provide the guidance for clinical treatment.

Methods: A total of 49 consecutive severe AS patients with surgical contradiction or STS high risk score and received successful TAVR in our hospital from 2013-12 to 2015-12 were studied. Echocardiography and blood levels of NT-proBNP were examined at pre- and 1 month, 6 months after TAVR. Left ventricular ejection fraction (LVEF), aortic valve mean gradient (MG), peak gradient (PG) and peak velocity (PV) were recorded. Based on pre-operative LVEF, the patients were divided into 2 groups: Cardiac dysfunction group, LVEF＜50%, n=15 (30.6%) and Normal cardiac function group,LVEF≥50%, n=34 (69.4%). Post-operative cardiac function and blood levels of NT-proBNP were compared between 2 groups.

Results: In all 49 patients, the following parameters were significantly improved within 7 days after TAVR: LVEF (56.0±14.6) % vs (52.5±13.8)%, MG (11±5) mmHg vs (58±18) mmHg, PG (21.7±9.5) mmHg vs (93.0±28.6) mmHg, PV (2.3±0.5) m/s vs (4.8±0.7) m/s, blood NT-proBNP level [1831 (1098-3363)] pg/ml vs [3842 (1763-8664)] pg/ml and aortic valve area (1.57±0.43) cm2vs (0.58±0.23) cm2all P＜0.05. Within 6 months after TAVR, LVEF was continuously increasing especially in Cardiac dysfunction group; MG, PV and NT-proBNP level were continuously decreasing, NYHA grade was continuously improving, all P＜0.05.

Conclusion: TAVR was an effective treatment in AS patients with surgical contradiction or STS high risk score; it may continuously improve cardiac function, especially in patients with left heart dysfunction.

Aortic valve stenosis; Heart valve prosthesis implantation; Echocardiography

2017-02-16）

（編輯：朱柳媛）

十二五國家科技支撐計劃（2015BAI12B02）

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 冠心病診治中心（趙振燕、宋光遠、張文佳、張倩、牛冠男、周政、張昊、裴漢軍、楊躍進、吳永健），心臟超聲診治中心（王建德、肖明虎）

趙振燕 主治醫師 博士研究生 主要從事冠心病和經導管主動脈瓣置換術相關臨床研究 Email: zhaozhenyan-82@163.com通訊作者：吳永健 Email: fuwaiwyj@163.com

R54

A

1000-3614（2017）06-0575-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.06.011