介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞的注冊登記研究方案

常凱濤李天曉賀迎坤王子亮朱良付薛絳宇白衛星馮光馮周琴韓冰莎王梅云白巖徐志偉趙婧革田詠梅趙曉娟李楨楨

·課題設計方案·

介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞的注冊登記研究方案

常凱濤1李天曉1賀迎坤1王子亮1朱良付1薛絳宇1白衛星1馮光1馮周琴1韓冰莎1王梅云2白巖2徐志偉3趙婧革3田詠梅4趙曉娟5李楨楨1

目的： 評估介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞的可行性和初步療效。方法：本研究為單中心注冊登記研究，計劃入組60例非急性期顱內椎基底動脈閉塞行介入再通治療患者。主要觀察指標：（1）入組12個月內的責任病變相關性卒中事件;（2）入組12個月內的責任病變相關性短暫性腦缺血發作（TIA）事件。次要觀察指標：（1）成功再通率；（2）術后6個月支架再狹窄發生率；（3）所有與研究相關嚴重不良事件發生率；（4）入組時、出院時、入組后3個月、6個月、12個月的改良的Rankin量表（mRS）評分改變情況。安全性指標：（1）入組后30 d內所有卒中事件；（2）入組后30 d內所有死亡事件；（3）入組后30 d內所有TIA事件；（4）入組后30 d內所有腦實質出血事件。結果： 入組開始于2013年4月，到2015年12月60例介入再通患者入組完畢并隨訪12個月。同時收集了55例藥物保守治療患者隨訪12個月內的資料。目前正在進行數據分析。主要數據包括：入組30 d內的所有卒中或死亡，12個月內的責任病變區域卒中或死亡、mRS評分變化情況。結論： 該研究將為介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞可行性和有效性提供更多依據，為后期進行多中心注冊登記研究提供參考。

注冊：美國臨床試驗注冊中心ClinicalTrials.gov，注冊號：NCT01632865

介入再通； 椎基底動脈閉塞； 注冊登記研究

后循環缺血性卒中約占所有缺血性卒中的20%[1]，其中急性椎基底動脈閉塞患者如未得到及時再通治療，病死率高達90%[2]，少部分患者因側枝循環代償良好可成功度過急性期進入非急性期[3]，但部分患者盡管給予強化藥物治療仍易反復發作波動性后循環缺血事件，極易再發致死性、災難性卒中，長期預后差[4]。近年來研究發現，腦動脈閉塞再發卒中的病理生理機制主要是腦組織局部血流動力學障礙，從理論上來說，改善血流動力學可降低再發卒中的風險，提高患者生存質量，改善預后[5]。目前主要有顱內顱外搭橋術和介入再通術2種方式，后循環顱內顱外搭橋術操作難度大，并發癥發生率較高[6]。盡管國內小樣本研究顯示臨床效果較好[7]，但迄今為止尚沒有大樣本研究證實其有效性；隨著介入器材的發展，介入再通在治療缺血性腦血管中展現優勢，早期小樣本研究發現介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞再通率較高，并發癥發生率較低[8-11]，但仍需大樣本試驗驗證其可行性和有效性。本研究旨在通過前瞻性單中心注冊登記研究評估介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞的可行性和初步療效。

一、研究設計

該研究為前瞻性單中心注冊登記研究（美國臨床試驗注冊中心：NCT01632865），計劃入組60例行介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞患者，研究流程見圖1。

二、研究假設

介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞是可行的，術后3個月、6個月、12個月改良的Rankin量表（mRS）評分較術前不變或降低。

三、研究對象

介入再通納入標準：（1）患者年齡大于30周歲；（2）經抗血小板聚集藥或抗凝藥治療后仍有顱內椎基底動脈閉塞導致的短暫性腦缺血發作（TIA）或卒中；（3）閉塞篩選診斷方法包括經顱多普勒（TCD）、CT血管成像（CTA）、磁共振血管造影（MRA），但納入前最終的診斷標準為數字減影血管造影（DSA）；（4）預計閉塞時間≥24 h，影像學證實或根據患者病情變化（NIHSS評分增加4分或mRS評分增加1分以上）；（5）病因學支持動脈硬化，適合支架置入，至少一名神經內科醫生、神經外科醫生和神經介入醫師評估；（6）患者能夠理解試驗內容，簽署知情同意書。

圖1 研究流程圖

介入再通排除標準：（1）病因不明；（2）納入前30 d內接受過任何顱內外血管內球囊擴張、支架置入術或內膜剝脫術；（3）病變近端或以遠伴發動脈瘤；（4）顱內腫瘤（腦膜瘤除外）或任何顱內血管畸形；（5）CT或DSA提示病變嚴重鈣化預計難以擴張；（6）納入前30 d內有腦梗死癥狀，支架置入時或之后有發生出血性轉化的風險；（7）納入前14 d內有出血性卒中病史；（8）入組前15～30 d內有與主要觀察指標相關的出血性卒中；（9）原發性腦實質出血病史；（10）納入前30 d內有顱內出血病史(腦實質內、蛛網膜下腔出血、硬膜下或硬膜外)；（11）未治療的慢性硬膜下血腫，層厚超過5 mm；（12）慢性心房顫動或陣發性房顫病史，心內膜炎、二尖瓣狹窄、心內充盈缺損，3月內有心肌梗死，左室射血分數＜0.3；（13）患者有抗血小板聚集藥物治療的禁忌證或過敏史（阿司匹林、噻氯匹定、肝素、局部麻醉或全身麻醉藥過敏）；（14）有對比劑嚴重過敏史；（15）近期有消化道出血病史，難以進行抗血小板聚集藥物治療；（16）活動性出血體質或凝血病；活動性消化道潰瘍疾病、既往30 d內有全身性出血、血小板計數＜ 125 ×109/L、血細胞比容＜0.3、血紅蛋白＜10 g/L、國際標準化比值(INR)＞1.5、出血時間超過正常值上限1 min或肝素相關血小板減少癥增加出血風險、未控制的嚴重高血壓(收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞115 mmHg)、嚴重肝損傷：谷草轉氨酶（AST）或谷丙轉氨酶（ALT）超過正常值的3倍、肝硬化和嚴重的腎功能損傷（肌酐＞265.2 μmol/L）；（17）納入前30 d內有大手術史（包括股動脈或主動脈開放手術史）或納入后擬于90 d 內行大手術；（18）妊娠或備孕期，納入研究后不愿口服避孕藥；（19）合并其他病變，患者預期生存時間＜1年；（20）患者已被納入其他研究，與本研究相沖突；（21）神經內科醫生、神經外科醫生或神經介入醫生考慮其他特殊情況不適合再通手術。

藥物治療納入分析患者主要包括：（1）未接受抗血小板聚集藥或抗凝藥治療的非急性期顱內椎基底動脈閉塞患者；（2）接受抗血小板聚集藥或抗凝藥治療的仍有TIA或卒中發作的拒絕或不適合介入再通的非急性期顱內椎基底動脈閉塞患者；其余納入分析的入組標準和排除標準同介入再通患者。

四、治療方案

1.手術治療方案

（1）術前準備：要求操作者既往5年內每年至少行介入手術治療缺血性腦血管病40例以上，術前至少3 d開始抗血小板聚集準備，氯吡格雷75 mg聯合拜阿司匹林100 mg，若術前抗血小板聚集準備不完全，則術中靜脈泵注鹽酸替羅非班（欣維寧）；術前2 h靜脈泵注尼莫地平(5 ml/h)；肝腎功能正常者術前常規服用阿托伐他汀（20～40 mg/d）。

（2）手術過程：術前禁食8 h，但不停用抗血小板聚集藥物，全身麻醉，經股動脈穿刺置入6F鞘。6F導引導管超選至椎動脈，造影并建立路徑圖，必要時可經頸內動脈插管前后循環同時造影，部分患者可顯示遠端血管。微導管和微導絲相互配合探查通過閉塞段，經微導管造影確認導管遠端位于血管腔內，并明確遠端分支情況，再交換導絲留置在大腦后動脈P2段，撤出微導管。根據病變部位、閉塞長度、血管走形及管徑選擇合適的球囊或支架。緩慢擴張或釋放支架，如為長節段病變可采用多支架成形，由遠及近銜接釋放，造影確認支架全程覆蓋病變段，殘余狹窄＜50%，血流通暢后撤出操作系統。術后即刻行頭顱CT平掃排除顱內出血。根據心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)分級標準對閉塞遠端術前術后血流進行分級，TIMI≥2認為成功再通。

（3）術后管理：術后在排除顱內出血的前提下可進行低分子肝素抗凝2～3 d；嚴密監控血壓3～5 d以防止高灌注綜合征；常規服用3～6個月的氯吡格雷75 mg+拜阿司匹林100 mg，后改為拜阿司匹林100 mg長期服用，同時控制腦血管病的危險因素。

2.藥物治療方案

入組后給予氯吡格雷75 mg聯合拜阿司匹林100 mg常規服用3個月，后改為拜阿司匹林100 mg長期服用，同時控制腦血管病的危險因素。

五、臨床評估及隨訪

臨床評估：分別于入組時、術后2 d、出院時、入組后第30 d、入組后3個月、入組后6個月、入組后12個月進行臨床評估，使用NIHSS評分評估患者神經功能缺失情況，mRS評分評估患者殘疾功能狀況。影像學評估：入組6個月。若一旦有嚴重不良事件發生立即進行臨床和影像學評估。臨床評估和影像學評估均由非術者進行（表1）。

六、觀察指標

主要觀察指標：（1）入組12個月內的責任病變相關性卒中事件；（2）入組12個月內的責任病變相關性TIA事件。次要觀察指標：（1）成功再通率；（2）術后6個月支架再狹窄發生率；（3）所有與研究相關嚴重不良事件發生率；（4）入組時、出院時、入組后3個月、6個月、12個月的mRS改變情況。安全性指標：（1）入組后30 d內所有卒中事件；（2）入組后30 d內所有死亡事件；（3）入組后30 d內所有TIA事件；（4）入組后30 d內所有腦實質出血事件。

TIA：由于腦、脊髓或視網膜局灶性缺血引起的、未伴發急性梗死的短暫性神經功能障礙，持續時間不超過24 h。

卒中：由于腦、脊髓或視網膜局灶性缺血引起的神經功能障礙，持續時間超過24 h或磁共振顯示有新發腦梗塞。

支架內再狹窄：支架內狹窄較支架植入術后即刻殘余狹窄增加20%，或支架內包括狹窄兩端5 mm內狹窄度大于70%，即認為發生支架內再狹窄。

表1 術后隨訪及評估內容

嚴重不良事件：（1）導致死亡；（2）危及生命；（3）需要住院或延長住院時間；（4）導致持續或顯著的殘疾/喪失勞動能力；（5）導致先天異常/出生缺陷；（6）其他醫學重要事件：雖然不會即刻危及生命、致死或住院，但可能危害患者健康或可能需要醫療干預以防止上述后果發生的任何重要不良事件或藥物不良反應。

七、數據管理和監督

患者所有的臨床及其他相關資料均如實記錄于臨床試驗病例報告表，該表由專人秘密保管。醫院倫理委員會負責對試驗過程及數據進行監督，一旦有不良事件發生，應立即上報委員會，委員會評估后決定試驗是否繼續進行。

八、數據分析

統計分析采用SAS 9.1軟件進行，分析受試者人口統計學和其他基線特征:主要觀察指標、次要觀察指標及不良事件的發生率。定量指標的描述用均值、標準差、中位數、最小值、最大值，下四分位數（Q1），上四分位數（Q3），分類指標描述各類的例數及百分比；定量資料的組間比較采用配對t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，分類數據采用卡方檢驗或確切概率法及生存分析，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05被認為所檢驗的差別有統計學意義。

九、試驗的組織實施和基金支持

試驗的設計、組織和實施均由本文作者所在中心完成。試驗經費由河南省重點科技攻關項目（162102310268）及河南省衛生科技攻關項目（201403191）提供。

結果分析和討論

研究入組開始于2013年4月，預計到2015年12月60例介入再通患者入組完畢并隨訪12個月，同時收集55例藥物保守治療患者隨訪12個月內的資料，主要分析入組30 d內的所有卒中或死亡、12個月內的責任病變區域卒中或死亡及mRS評分變化情況。近年來越來越多的研究發現介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞的技術可行性，Yu等[12]于2007年首次報道后循環動脈慢性閉塞介入開通的病例。Dashti等[8]在2010年報道了系列基底動脈亞急性及慢性閉塞介入再通的經驗，其共納入9例患者，成功開通8例，術后4例癥狀穩定，3例改善，2例加重。其中4例出現并發癥且2例死亡，隨訪期間2例出現再狹窄。本中心于2013年報道了21例非急性期顱內椎基底動脈閉塞介入再通的情況，是目前報道病例數目最大的研究，其中椎動脈閉塞12例，累計基底動脈9例，再通成功率為95.2%（20/21），術后10例患者癥狀穩定，9例改善，2例加重。3例出現手術相關并發癥[13]。

基于前期的經驗和對非急性期閉塞的認識加深，本研究共納入60例介入再通患者和55例藥物保守治療患者，通過分析兩組的一般資料和預后差異，提出對非急性期顱內椎基底動脈閉塞的術前評估體系，實現精準化個體治療。本試驗是國際上第一個非急性期顱內椎基底動脈閉塞單中心注冊登記研究，為介入再通治療的可行性和有效性提供更多的依據，對指導下一步制定最佳治療方案提供重要支持。

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13 He Y, Wang Z, Li T, et al. Preliminary fi ndings of recanalization and stenting for symptomatic vertebrobasilar artery occlusion lasting more than 24h: a retrospective analysis of 21 cases [J]. Eur J Radiol, 2013, 82(9): 1481-1486.doi:10.1016/j.ejrad.2013.04.021.常凱濤，李天曉，賀迎坤，等. 介入再通治療非急性期顱內椎基底動脈閉塞的注冊登記研究方案[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2017,5（1）：27-31.

Registry study of the recanalization and stenting for non-acute intracranial vertebrobasilar artery occlusion

Chang Kaitao1, Li Tianxiao1, He Yingkun1, Wang Ziliang1, Zhu Liangfu1, Xue Jiangyu1, Bai Weixing1, Feng Guang1, Feng Zhouqin1, Han Bingsha1, Wang Meiyun2, Bai Yan2, Xu Zhiwei3, Zhao Jingge3, Tian Yongmei4, Zhao Xiaojuan5, Li Zhenzhen1.1Interventional Department of Zhengzhou University People’s Hospital, Cerebrovascular Center of Henan Provincial People’s Hospital;2Radiology Department of Zhengzhou University People’s Hospital;3The Center for Scientif i c Research of Zhengzhou University People’s Hospital;4College of Public Health of Zhengzhou University;5Ultrasound Department of Zhengzhou University People's Hospital, Zhengzhou 450003,China

He Yingkun, Email:heyingkun@126.com; Li Tianxiao, Email:litianxiao@vip.163.com

Objective:To evaluate the safety and efficiency of the recanalization and stenting for intracranial non-acute vertebrobasilar artery occlusion.Methods:60 cases of non-acute vertebrobasilar artery occlusion were collected for this study with a focus on: (1) stroke occurrence in the same territory within 12 months of enrollment, (2) TIA (transient ischemic attack) occurrence in the same territory within 12 months of enrollment. This study is also concerned about: (1) the rate of successful recanalization; (2) the percentage of patients with any in-stent stenosis within 6 months of recanalization; (3) the occurrence rate of all severe adverse events associated with the procedure; (4) the changes from baseline in mRS (modif i ed Rankin scale) on admission and discharge, and as well as 3 months, 6 months and 12 months of this enrollment. Safety indexes: (1) stroke in any territory within 30 days of enrollment; (2) death from any cause within 30 days of enrollment; (3) TIA in any territory within 30 days of enrollment; (4) intracranial hemorrhage within 30 days of enrollment.Results:The enrollment began in April 2013,sixty patients with recanalization and fi fty-f i ve patients with conservative treatment were recruited by December 2015. These patients were followed up for at least 12 months. Relative data are being analyzed, which include, stroke or death within 30 days of enrollment, stroke in the same territory or death within 12 months of enrollment, the changes from baseline in mRS within 12 months of enrollment.Conclusions:This study provides solid and feasible evidence for application of interventional recanalization in the treatment of non-acute vertebrobasilar occlusion, and may serve as a reference for later multi-center registration.

Recanalization; Vertebrobasilar artery occlusion; Registry study

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.01.008

國家自然科學基金（81601583）、河南省重點科技攻關項目（162102310268）、河南省衛生科技攻關項目（201403191）

450003 鄭州大學人民醫院介入科，河南省人民醫院高級卒中中心1；450003 鄭州大學人民醫院放射科2；450003 鄭州大學人民醫院科研服務中心3；450003 鄭州大學公共衛生學院4；450003 鄭州大學人民醫院超聲科5

賀迎坤，Email:heyingkun@126.com;李天曉，Email:dr.litianxiao@vip.163.com