動脈栓塞治療良性前列腺增生的研究進展

葉淦 周學魯

·綜述·

動脈栓塞治療良性前列腺增生的研究進展

葉淦 周學魯

老年人前列腺增生可以引起膀胱出口梗阻，導致下尿路癥狀。外科手術切除前列腺或經尿道前列腺電切術仍然是目前的主要治療方法，然而手術創傷大，而且有較多的術后并發癥。本文就前列腺動脈栓塞新技術的進展和現狀進行綜述。

前列腺增生； 前列腺動脈； 栓塞； 介入放射學

良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia, BPH）開放前列腺摘除術后并發癥的發生率主要有尿失禁（1%）、膀胱頸攣縮（1.8%）、逆行射精（80%）和尿道狹窄（2.6%）等，嚴重影響手術效果和生活質量[1]。盡管經尿道前列腺切除術（transurethral resection of prostate, TURP）的并發癥有一定的下降，除了術中經尿道電切綜合征發生率約2%，長期隨訪發現術后并發癥的發生率主要有尿失禁（1%～2.2%）、膀胱頸攣縮（4%）、尿道狹窄（3.8%）、逆行射精（65%～70%）和性功能障礙（6.5%）等[1-2]。前列腺動脈栓塞（prostatic arterial embolization, PAE）治療BPH作為不能接受外科手術的高危患者或不愿接受手術患者的一種替代療法，不僅能明顯緩解下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms, LUTS），而且術后并發癥發生率較低，且程度較輕。本文就PAE的發展過程、適應征、手術效果和并發癥綜述如下。

一、PAE治療BPH的背景

BPH是引起中老年男性排尿障礙原因中最常見的一種良性疾病。BPH通常發生在40歲以后，60歲大于50%，80歲時高達83%[1]。組織學上表現為前列腺間質和腺體成分增生，因此有的文獻認為從病理學角度看BPH實質上就是一種良性腫瘤[2-3]。其引起的LUTS表現為排尿期癥狀、儲尿期癥狀、排尿后癥狀及相關并發癥。BPH的治療主要取決于患者LUTS和全身情況，分為觀察等待、藥物治療和外科治療。

BPH患者藥物治療的短期目標是緩解患者的LUTS，長期目標是延緩疾病的臨床進展，預防并發癥的發生。常用藥物主要有：（1）α1受體阻滯劑：代表藥物有坦索羅新（哈樂），其主要藥理作用是抑制膀胱頸和尿道交感神經興奮所致的尿道張力，從而改善尿頻、尿急、尿無力等癥狀。（2）5α-還原酶抑制劑：代表藥物有非那雄安（保列治），其主要藥理作用是抑制睪丸酮向雙氫睪丸酮轉變的過程，從而縮小前列腺，解除梗阻癥狀。（3）泌尿道平滑肌解痙劑：代表藥物有黃酮派酯（泌尿靈）。這些藥物的確能改善患者的癥狀，但常常需要聯合用藥。BPH藥物治療起效慢、用藥時間長（療程不短于一年）、有一定的毒副作用（如低血壓、性欲低下、男性乳房女性化等）、停藥后有復發等缺點。而且藥物價格較貴，不易推廣。

外科治療的目的是解除BPH進展期LUTS及其對生活質量的影響和并發癥。傳統前列腺摘除術主要適用于前列腺體積大于80 ml的患者，特別是合并有其他疾病者。但術后并發癥發生率高，常見較嚴重的有尿失禁、膀胱頸攣縮和尿道狹窄，甚至發生陽萎等。因此，開放手術逐漸被TURP所取代，成為臨床進展期BPH治療的“金標準”。然而，TURP主要適用于治療前列腺體積在80 ml以下的BPH，TURP術中輸血率為2%～4.8%、電切術后綜合癥發生率為0～1.1%，并發癥有尿道感染、尿失禁、性功能障礙和尿道狹窄等。術后有較高的復發率，有統計資料表明TURP后約有14.7%的患者需要再次手術解決各種并發癥[3]。此外，無論傳統的開放手術和腔鏡手術，對高齡合并有心血管、肺肝腎等疾病的患者來說，均存在著巨大的手術風險。因此，這類患者常常被列為手術的禁忌證。

因此，為了避免手術治療BPH產生的危險及其術后并發癥，避免藥物的不良反應，一種更適合高齡、合并心血管、肝、腎、肺部疾病患者的治療方法越來越受到人們的重視，這種新的治療方法稱為PAE術，目前已經成為介入和泌尿外科的研究熱點。

二、PAE治療BPH的發展歷程

2000年DeMeritt等[4]對一位76歲患有心肌梗死BPH反復大出血的患者采用聚乙烯醇（polyvinyl alcohol, PVA）進行栓塞，栓塞后患者前列腺出血立即停止，且未出現并發癥。1年后復查，患者排尿困難癥狀明顯改善，國際前列腺癥狀評分（international prostate symptom score, IPSS）從24分降至11分，前列腺體積從305 ml減小至190 ml。DeMeritt開創了PAE治療BPH的先河，手術的成功極大地鼓舞了后繼者對PAE治療BPH的動物和臨床研究。2008年和2009年，Sun等[2,5]和Jeon等[6]學者分別進行了豬和犬BHP動物實驗。他們用直徑500～700 μm的微球栓塞前列腺動脈，然后觀察術后并發癥，測量前列腺體積并進行組織學檢查。Sun等[5]還用評分法評價動物性功能，結果發現治療組的前列腺體積明顯小于對照組，組織學表現有正常腺體消失、萎縮，小動脈內有栓塞劑。治療組動物的性功能與對照組無差異。結論是PAE能促使前列腺萎縮變小、無并發癥，而且不影響動物的性行為，認為前列腺動脈栓塞治療BPH在理論上是可行、安全的。2010年，Carnevale等[3]用300～500 μm微粒動脈栓塞2例BPH獲得成功。2011年，Pisco等[7]用200 μm PVA栓塞了15例PAE，14例獲得成功（93.3%）。隨訪時間平均8個月，IPSS平均下降6.5分，生活質量評分（quality of life, QOL）平均改善了1.14分，國際勃起功能評分（international index of erectile function，IIEF）提高1.7分，最大尿流率（Qmax）增加了3.85ml/s，前列腺體積平均減小了28.9 ml。除1例出現了恥骨區輕微疼痛外，無其他并發癥。本研究不僅證實PAE治療BPH安全有效外，還提供了患者的性功能并沒有受到影響的證據。Pisco等[8]進一步對250例患者研究，結果示成功率達97.9%，對238例患者進行了隨訪，1、3、6、12、18、24、30和36個月的累積有效率分別為81.9%、80.7%、77.9%、75.2%、72.0%、72.0%、72.0%和72.0%。2015年de Assis等[9]對35例前列腺體積大于90 ml的BPH患者進行PAE，近期效果非常明顯，不僅IPSS和QOL下降明顯，而且平均前列腺體積由術前的135.1 ml降至術后的91.1 ml。

國內PAE治療BPH的研究與國外基本同步進行。2002年郝樹銘等[10]報道了PAE治療BPH的患者15例，術后隨訪3～5個月，IPSS平均下降了18.6分，QOL改善了3.8分，Qmax從5.8 ml/s增加到13.5 ml/s。無術后嚴重并發癥發生，但有6例（40%）出現短暫陰莖勃起障礙，無需治療后恢復正常。2004年陳志強等[11]用莪術油和鴉膽子油分別栓塞Beagle犬前列腺動脈，72 h后處死動物，前列腺的病理結果顯示壞死、腺體減少或消失。2006年林舉擇等[12]將動物試驗的研究用于治療BPH臨床研究。132例患者用莪術油、鴉膽子油聯合鋼圈和碘油動脈栓塞后，78例患者進行了1個月、1～2年、3～4年、5～6年問卷隨訪，結果示栓塞的近中期有效率為75.5%，而遠期效果不理想。有18例癥狀復發需要再次開放手術或TURP治療，發生率為13.6%；栓塞后并發癥發生率為13.6%，多數輕微，未見嚴重并發癥。但研究報告中沒有對患者性功能進行研究，也沒有對莪術油和鴉膽子油的毒性進行闡述。2010年，高元安等[13]總結了47例前列腺動脈栓塞的BPH患者。平均隨訪2年，IPSS、QOL、Qmax、殘余尿量（postvoid residual volume，PRV）等客觀指標均有明顯改善，前列腺體積縮小。23例（46.7%）出現并發癥，表現為會陰下墜感、會陰皮膚顏色改變、尿道口少量出血等，但無嚴重并發癥，結論認為PAE治療BPH是可行、安全、有效的。2013年莫琰等[14]對10例BPH患者采用白芨作為栓塞劑進行PAE，初步結果表明效果明顯，并發癥少，作者認為中藥白芨作為栓塞劑是安全有效的。2016年Wang等[15]對109例BPH患者采用50～100 μm的PVA進行栓塞，結果示患者的主觀癥狀和客觀指標均有明顯的改善，臨床效果滿意。

三、PAE治療BPH的手術方法

采用Seldinger技術經股動脈穿刺插入5F cobra導管（或從橈動脈穿刺插管[16]）行左右髂內動脈造影，管球向對側傾斜15°～18°，以避開血管重疊（壓力500 Pa、速度5 ml/s注入優維顯20 ml）。然后進一步行前列腺供血動脈常規導管或同軸微導管超選擇性插管造影。確定前列腺供血動脈后，先經導管注入地塞米松及抗生素。在透視監視下，緩慢注入PVA。造影證實前列腺細小動脈閉塞，實質無染色后撤回導管，再用明膠海綿顆粒堵塞供血動脈。

PAE的關鍵技術是如何辨別前列腺動脈（prostatic artery，PA），避免誤栓PA 周圍正常血管而產生并發癥。然而，有關PA描述的文章并不多，特別是關于BPH時PA解剖部位的文獻鮮有報道。李光忠等[17]對15具(30側)尸體PA進行研究，結果表明PA以起自膀胱下動脈者占多數（73.6%），而起自直腸下動脈者次之（11.2%），其余依次為輸精管動脈（5.6%）、陰部內動脈（4.0%）、膀胱上動脈（3.2%）和直腸上動脈（2.4%）。高元安等[18]在行PAE治療BPH時通過造影對72例（237支）PA來源進行研究，結果示膀胱下動脈69支、髂內動脈63支、陰部內動脈52支、直腸下動脈29支、膀胱上動脈14支、閉孔動脈8支和臀下動脈2支。Bilhim等[19]對21例BPH用多排螺旋CT和血管造影研究PA供血來源，作者發現56%來源于陰部內動脈，28%來源于臀陰干動脈，12%來源于閉孔動脈，4%來源于臀下動脈。Wang等[15]用錐束形CT和DSA研究了109例218支PA，結果39.5%來自臀陰干動脈，31.7%來自膀胱上動脈，27.5%來自陰部內動脈，1.4%來自直腸中動脈（表1）。

以上資料表明PA的來源和數量變化極大存在著明顯的差異，提示不同人種的PA來源可能有所不同？盡管如此，最終供應前列腺的動脈分為前外側支和后外側支，前者是供應前列腺中央部分和BPH結節的血管，多為優勢供血血管，是理想的栓塞動脈。而后外側支主要供應前列腺周邊部分，向后與直腸-精囊腺動脈交通。因此在栓塞時要特別注意辨認PA，避免誤栓其他周圍血管引起并發癥。當然，插管技術的改進可以提高手術的成功率，Amouyal等[20]采用所謂的“完美”插管技術成功率達100%，且臨床效果非常明顯，其認為“先近端，后遠端”栓塞技術較傳統的技術有優勢，值得學習和推廣。

選擇什么樣的栓塞劑和多大的栓塞劑是另一個要考慮的問題。目前臨床上使用的栓塞劑主要分為兩類：一類是PVA顆粒、明膠海綿微球、聚丙烯微球等[3,7,9,13,18-19]；另一類是中藥制劑包括有莪術油、鴉膽子油和白芨粉等[11-12,14]。目前尚無證據表明哪一種栓塞劑是最佳的。張嘉誠等[21]報道栓塞劑顆粒大小各有不同，從直徑100～200 μm至300～500 μm不等。通過對比100 μm和200 μmPVA栓塞研究發現，不同大小的PVA栓塞效果無明顯差異，但100 μm組臨床緩解率略高于200 μm組，而200 μm組術中和術后的疼痛發生率略低于100 μm組。此現象的發生可能與100 μm小顆粒栓塞部位位于PA末端，不僅阻斷了前列腺的供血，而且還阻斷了陰部下動脈和直腸下動脈發出供血前列腺的小分支有關。由此可見，直徑較小的顆粒會增加誤栓周圍組織的風險，究竟使用多大的栓塞顆粒仍然需要進一步的臨床研究。

四、PAE治療BPH的效果和術后并發癥

目前，對PAE治療BHP所致LUTS臨床療效評價尚無統一標準，參考指標主要為主觀癥狀（如IPSS、QOL、IIEF）和客觀指標（如Qmax、PRV、PV）。從國內外發表的文獻看，通常會選擇1～3項參數（如IPSS、QOL、Qmax）作為療效的判定指標，一般將患者治療后的主觀感受（IPSS、QOL、IIEF）作為主要的評價指標；而客觀指標，如Qmax、PRV、PV、PSA作為參考指標、而不是必要指標。表2統計了不同作者報道的PAE治療BPH后的主觀癥狀和客觀指標，IPSS降低30.9%～80.2%，QOL下降30.8%～72.9%，Qmax上升了52.9%～132.8%，PRV減少了61.0%～98.4%，而PV減小27.6%～95.1%。術后IIEF基本正常，臨床療效肯定。

表2 文獻報道PAE治療BPH臨床效果

Wang等[22-23]報道109例BPH患者采用PAE治療的效果，隨訪24個月，結果示75歲以上BPH患者的治療效果與其他年齡組PAE治療患者相比無明顯差異，提示PAE非常適合基礎病多、體質差的老年人，且作者還認為對于前列腺體積大于80 ml者，栓塞效果更好。然而不同文獻報道LUTS改善程度和PV縮小率有一定的差別，這可能與不同術者的技術水平、經驗及不同的栓塞劑有關。與開放手術相比，PAE的臨床效果基本與TURP相當，說明介入治療BPH從理論上是可行的、有效的。高元安等[13]隨訪47例采用PAE治療的患者2年，無一例復發。林舉擇等[12]報道18例癥狀復發需要再次開放手術或TURP治療，發生率為13.6%（18/132），原因可能與栓塞劑或栓塞的動脈再復通有關。但Russo等[24]進行了80例BPH開放手術與PAE的對比研究，1年后隨訪認為PAE效果并不優于開放手術。Gao等[25]也將PAE組與TURP組治療BPH進行比較研究，結果表明兩種方法治療BPH均可使臨床癥狀顯著改善，但PAE組的總不良事件與并發癥更多，包括急性尿潴留（25.9%）、栓塞后綜合征（11.1%）與治療失?。夹g性5.3%；臨床性9.4%）為最常見的相關事件。因此必須權衡PAE方法的優點與少數患者中可能出現的技術與臨床失敗。

另一評價PAE治療BHP的可行性和安全性的可靠指標就是術后并發癥的發生率。文獻報道并發癥的發生率為7.1%～100.0%，大多數屬于輕微的并發癥。在各種并發癥中，以術后恥骨、會陰區疼痛最為常見，發生率為6.8～100.0%，其次是會陰、大腿皮膚瘀斑為1.5%～17.0%，再次是尿道口少量流血（8.5%），最后是發熱、頭痛等全身癥狀（0.7%～3.8%）。文獻中無有關尿道狹窄、膀胱頸攣縮、尿失禁、性功能障礙、術后大出血、下肢動脈血栓等嚴重并發癥的報道。因此，與開放手術和TURP相比，PAE術后并發癥有明顯的下降，特別是無嚴重并發癥發生（表3）。表明PAE治療BHP在減少、減輕并發癥方面具有明顯優勢。

表3 文獻報道PAE治療BPH并發癥發生情況

綜上所述， PAE治療BHP與開放手術相比，具有微創、恢復快，并發癥少、程度輕等優點，非常適合年老體弱有合并心、肺、腎等疾病的BPH患者。然而，介入治療BPH是一個新興的技術，將面臨不少困難和挑戰。到目前為止，全世界文獻報道不足1 000例（其中有部分患者存在重疊報道）[26]，而且多為單中心研究，病例少，多數文章為回顧性分析，隨訪時間較短。因此，介入治療BHP將會是另一個研究熱點，而開展大樣本前瞻性隨機對照、多中心、多病例的研究將成為今后的研究方向。

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Clinical advances of the pr ostatic artery embolization in tr eatment of benign pr ostatic hyperplasia

Ye Gan, Zhou Xuelu.
The First Department of Surgery, Affiliated Dongguan Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Dongguan 523127, China.

Zhou Xuelu, Email:zhouxuelu@tom.com

Benign prostatic hyperplasia (BPH) may lead to bladder outf l ow obstruction and cause lower urinary tract symptoms (LUTS) in older men. Surgical intervention such as prostatectomy or transurethral resection of prostate (TURP) remain mainstay in alleviating these symptoms, however, these are operator dependent and often come with signif i cant complications. In this review, we will discuss prostatic artery embolization (PAE), a new technique, in management of BPH.

Benign prostate hyperplasia; Prostatic artery; Embolization; Interventional radiology

2016-11-25）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.01.010

523127 廣東東莞，廣州中醫藥大學附屬東莞中醫院外一科

周學魯，Email:zhouxuelu@tom.com

葉淦，周學魯.動脈栓塞治療良性前列腺增生的研究進展[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2017,5（1）：34-38.