狼瘡抗凝物質與非小細胞肺癌患者血液高凝狀態及病情的關系

王倩 鐘益芳 周穎

狼瘡抗凝物質與非小細胞肺癌患者血液高凝狀態及病情的關系

王倩 鐘益芳 周穎

目的 觀察非小細胞肺癌（NSCLC）患者血漿狼瘡抗凝物質（LAC）水平，探討LAC與患者血液高凝狀態及病情進度的關系。方法 測定165例NSCLC患者、44例肺良性疾病患者和40例健康體檢者血漿標準化LAC比值（NLR）、D-二聚體（D-D）、抗凝血酶（AT）、纖維蛋白原（FIB）和凝血因子VIII（FVIII∶C）水平，分析NLR與其余4者的相關性以及各指標對深靜脈血栓（DVT）預測的價值，觀察患者DVT發生率、肺癌轉移率以及1年內病死率等指標。結果 NSCLC組NLR、D-D、FIB、FVIII∶C水平明顯高于正常對照組和良性對照組，AT水平低于該兩組（均P＜0.01）。在總體和并發DVT的NSCLC中，NLR與D-D、FIB和FVIII∶C均呈高度正相關，與AT呈高度負相關（P＜0.01）；NLR預測DVT的ROC曲線下面積為0.911（95%CI：0.846～0.976），均高于其余指標，其靈敏度為80.6%，特異度為79.5%。有轉移組、并發DVT組和1年內死亡組NLR分別高于無轉移組、無并發DVT組和1年內存活組（均P＜0.01）。NLR升高組肺癌轉移率、DVT發生率和1年內病死率均高于NLR正常組（均P＜0.05）；1年內死亡組腫瘤轉移率和DVT發生率均顯著高于1年內存活組（P＜0.05）。結論 LAC是評價小細胞肺癌患者血液高凝狀態的敏感指標，并在病情評估和預后判斷均有重要意義。

非小細胞肺癌 狼瘡抗凝物質 高凝狀態 病情

嚴重血栓性并發癥是惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一[1]；惡性腫瘤患者血液高凝狀態隨病情進展而增強，從而使患者發生血栓的風險升高[2]。肺癌是死亡率極高的惡性腫瘤，肺癌患者比其他惡性腫瘤患者更易出現凝血異常，從而發生轉移和復發[3]。因此，監測肺癌患者高凝狀態對于防止血栓，形成及腫瘤轉移或復發具有重要意義。狼瘡抗凝物質（LAC）是一種抗磷脂抗體，可導致反復形成動、靜脈血栓[4]，但LAC在肺癌中的臨床意義并不明確。由于非小細胞肺癌（NSCLC）比例占肺癌總體患者的85%以上[4]。因此，筆者通過觀察NSCLC患者LAC及其他與血液凝固相關因子的水平，初步探討LAC與肺癌患者高凝狀態和病情進度的關系，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年5月至2014年9月在本院首次住院的NSCLC患者165例，男101例，女54例，年齡43～79（58.8±12.6）歲；包括鱗癌例59例，腺癌76例，大細胞癌20例；治療前并發深靜脈血栓（DVT）者45例，有遠端或淋巴結轉移者66例，1年內死亡者50例。所有NSCLC患者均經病理學確診，DVT診斷符合2012年中華醫學會制定的《深部靜脈血栓形成的診斷和治療指南》的診斷標準。排除標準：肝功能檢查異常者、其他急慢性原發性疾病。選取肺良性疾病患者44例作為良性疾病組，男26例，女18例，年齡39～74 （56.3±13.7）歲；包括肺炎12例，肺結核5例，慢性支氣管炎10例，肺結節8例，肺氣腫5例，矽肺4例。另按照年齡、性別相匹配原則選取同期健康體檢者40例作為正常對照組，男23例，女17例，年齡33～72（55.1± 14.9）歲。所有對象試驗前均未發現服用影響凝血功能的藥物。3組間性別和年齡比較差異均有無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 儀器與試劑 采用CA7000型全自動血凝儀（日本SYSMEX公司）及配套D-二聚體（D-D）定量、纖維蛋白原（FIB）定量、抗凝血酶（AT）試劑、乏VIII因子（FVIII:C）血漿和APTT試劑（德國Siemens公司），LAC篩查和確診試劑（西班牙沃芬集團IL公司）。

1.3方法 3組患者均于治療前空腹采集靜脈血2.7ml，以枸櫞酸三鈉1:9抗凝，以離心力1 500×g離心10min，分離血漿，以CA7000型全自動血凝儀測定LAC、D-D、FIB、AT和FVIII:C水平，LAC以活化部分凝血活酶時間方式測定。同時按以下公式計算標準化LAC比值（NLR）：（患者篩查/正常對照篩查）/（患者確診/正常對照確診）。收集NSCLC患者臨床資料，計算DVT發生率、肺癌轉移率及12個月內病死率等指標。

1.4 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件，計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK檢驗；兩組間比較采用成組t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson直線相關，各指標對DVT的預測價值分析采用ROC曲線。

2 結果

2.1 3組NLR、D-D、AT、FIB和FVIII:C水平的比較 NSCLC組NLR、D-D、FIB、FVIII：C水平均明顯高于正常對照組和良性疾病組，AT水平低于該兩組（均P＜0.01）；良性疾病組D-D水平明顯高于正常對照組（P＜0.01），兩組間其余指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。NSCLC患者中有DVT者各指標水平均高于無DVT者（均P＜0.01），而無DVT者NLR高于良性疾病組（P＜0.01），其余指標間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。詳見表1。

表1 3組NLR、D-D、AT、FIB和FVIII:C水平的比較

2.2 NSCLC患者NLR與各指標的相關性分析 NLCSC患者NLR水平與D-D、FIB和FVIII：C水平均呈正相關（r=0.808、0.716、0.558，均P＜0.01），與AT呈負相關（r=-0.695，P＜0.01）。在并發DVT的NSCLC患者中，NLR與D-D、FIB和FVIII：C水平均呈正相關（r=0.882、0.736、0.758，均P＜0.01），與AT呈負相關（r=-0.815，P＜0.01）。在未并發DVT患者中，NLR與D-D呈正相關（r=0.275，P＜0.05），與其余指標均無相關性（均P＞ 0.05）。

2.3 各指標對DVT的預測價值分析 以NSCLC和良性肺疾病為基礎的ROC曲線顯示，NLR預測DVT的ROC曲線下面積為0.911（95%CI：0.846～0.976），均高于DD、AT、FIB和FVIII：C的曲線下面積。NLR預測DVT的臨界值為1.21，靈敏度為80.6%（133/165），特異度為79.5%（35/44）。詳見圖1、表2。

2.4 不同臨床情況NSCLC患者NLR水平的比較 有轉移組、并發DVT組和1年內死亡組NLR分別高于無轉移組、無DVT組和1年內存活組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。見圖2。

圖1 各指標預測DVT的ROC曲線

表2 各指標對DVT的預測價值分析

圖2 不同臨床情況NSCLC患者NLR水平的比較（與各對應組比較，*P＜0.01）

2.5 NSCLC轉移率、DVT發生率、病死率和NLR關系 NLR升高組肺癌轉移率、DVT發生率和1年內病死率均明顯高于NLR正常組（χ2=7.881，10.583、7.005，均P＜0.05），詳見表3。死亡組肺癌轉移率和DVT發生率高于存活組（χ2=23.676、26.473，P＜0.01），詳見表4。

表3 NLR正常組與升高組肺癌轉移率、DVT發生情況和病死率比較[例（%）]

表4 1年內存活組與死亡組肺癌轉移率和DVT發生情況比較[例（%）]

3 討論

LAC在惡性腫瘤患者中有不同程度表達[5]。資料表明，磷脂酰乙醇胺（PE）能促進活化蛋白C（APC）的抗凝活性，而LAC可通過與APC競爭PE而干擾APC的抗凝作用，LAC還可導致血管內皮細胞損傷，從而使患者容易發生血栓[6]。肺癌患者因血液處于高凝狀態而有利于血栓形成，而高凝狀態或血栓形成既是疾病進展所致，也對病情發展有促進作用[7]。

D-D是凝血系統和纖溶激活的敏感而特異指標，是高凝狀態的標志物之一[8]；FIB和FVIII水平或活性增高是導致血液高凝狀態的重要原因[9]；而低水平AT是血液高凝狀態和血栓形成的重要因素[10-11]。由于無法直接定量LAC水平，臨床上一般以其可干擾需要磷脂參與的凝固試驗，通過加入低滴度磷脂進行篩查、高滴度磷脂進行確診，并采用篩查和確診試驗的凝固時間比值來表示LAC的水平，即NLR。本研究中，相對于健康體檢者和良性疾病患者，D-D、FIB和FVIII:C水平均顯著增高，而AT水平顯著降低；這表明NSCLC患者凝血和纖溶活性明顯增強，抗凝功能降低，血液處于高凝狀態，具有明顯的血栓前狀態的表現，從而有發生血栓的風險，這與文獻報道有一致性[12]。然而NLR也顯著升高，并且總體上與D-D、FIB和FVIII:C水平呈高度正相關，與AT呈高度負相關；這表明NLR水平與NSCLC關系密切，而患者NLR水平增高同時伴隨凝血與纖溶活性增加，抗凝活性降低，導致患者血液高凝狀態程度明顯升高，從而使血栓發生的危險顯著增加；而血栓形成這提示NSCLC患者血液高凝狀態除與腫瘤細胞釋放促凝物質、炎性因子等有關外，LAC可能也起著重要作用。另外，結果顯示，并發DVT的患者具有更高NLR水平同時伴更明顯的凝血指標異常，而NLR與并發DVT患者各凝血指標相關性增高，在無DVT者中除與D-D外多無明顯相關性，這進一步表明NLR可能與DVT形成有密切聯系。因此，NSCLC患者LAC陽性提示血液呈高凝狀態，可能成為促進患者血栓形成的重要原因。

惡性腫瘤凝血機制異常可表現為無癥狀的高凝狀態、VTE（如DVT）、DIC、腦梗死等動脈血栓性事件以及出血等，其中DVT具有較高的發病率和復發率[1]。相對于其它惡性腫瘤，肺癌患者存在更明顯的高凝狀態，并且具有更高的復發轉移和病死率，從而給治療和預后判斷帶來很大困難[13]。惡性腫瘤凝血異常參與腫瘤轉移機制，高凝狀態或血栓形成對轉移有促進作用[1，14]；肺癌發生轉移的患者更易發生凝血異常[15]。ROC分析曲線顯示，相對于D-D、FIB、FVIII∶C和AT，NLR對DVT預測的診斷價值，并具有較高的靈敏度和特異度，這表明LAC不僅與NSCLC患者高凝狀態有關，其對DVT的輔助診斷價值也高于常規的凝血指標，因而可能在肺癌患者血栓相關事件判斷中具有更高價值。在本文中，相對于無轉移者、無并發DVT和1年內存活患者，有轉移、并發DVT和1年內死亡者NLR水平明顯升高，表明肺癌是否轉移、是否并發DVT和患者生存期長短與NLR水平有一定關系。而NLR升高患者其肺癌轉移率、DVT發生率和1年內病死率均明顯高于NLR正常的患者，更進一步表明NSCLC高水平LAC與患者較高的轉移率、DVT發生率以及較短的生存期有關。血栓形成和腫瘤轉移是肺癌患者死亡重要原因[16]。本文中NLR升高的患者生存期相對較短，這可能與較高的DVT發生率和肺癌轉移率有關，而其可能原因是患者NLR水平升高與前述致血栓因素協同作用下，使患者呈現出更顯著的高凝狀態、更有利于血栓形成及肺癌轉移，從而導致患者病情加劇而更容易死亡。因而LAC可作為反映NSCC患者病情的重要指標。

總之，LAC可作為評價NSCLC患者血液高凝狀態的敏感指標，并對病情評估和預后判斷均有重要意義。

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Association of plasma lupus anticoagulant level with hypercoagulable status and disease progression in patients with non-small celllung cancer

WANG Qian,ZHONG YiFang,ZHOU Ying.Department of Laboratory,Lishui People's Hospital,Lishui 323000,China

Objective To investigate the association ofplasma lupus anticoagulant(LAC)levelwith hypercoagulable status and disease progression in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC). Methods The plasma levels of normalized LAC ratio(NLR),D-dimer(D-D),antithrombin(AT).fibrinogen(FIB)and coagulating factor VIII were measured in 165 NSCLC patients, 44 patients with benign lung diseases,and 40 healthy volunteers.The incidence of DVT,lung cancer metastasis,and mortality within 1 year was observed.The correlation between NLR and other indicators,and the predicting value of above indicators for deep venous thrombosis (DVT)were analyzed. Results In NSCLC group,LAC,D-D,FIB and FVIII:C levels were significantly higher,AT level was significantly lower than those in healthy control group and benign lung disease group(P＜0.01).In NSCLC patients,there was a positive correlation between NLR and D-D,FIB,or FVIII∶C levels,and negative correlation between NLR and ATlevel(P＜0.01).The area ofROC curve ofNLR in predicting DVT was 0.911(95%CI:0.846-0.976),which was higher than that of other four indicators for DVT prediction.In metastatic cancer group,complicated DVT group,and fatal group,NLR was significantly higher than that in non-metastatic cancer,non-DVT,and survival patients within 1 year,respectively(P＜0.01).The incidence of cancer metastasis,complicated DVT and mortality within 1 year was increased in patients with higher NLR(P＜0.05). The incidence of metastasis and DVT in patients who died within 1 year was significantly higher than that in survival patients(P＜0.05). Conclusion LAC is a sensitive indicator for assessment of hypercoagulable status,and for prediction of disease progression in patients with non-smallcelllung cancer.

Non-small cell lung cancer Lupus anticoagulantHypercoagulable state Disease condition

2016-02-02）

（本文編輯：嚴瑋雯）

323000 麗水市人民醫院檢驗科

王倩，E-mail：123426595@qq.com