外源性胰島素致自身免疫性低血糖1例

龔利亞 周斐 趙紅霞

外源性胰島素致自身免疫性低血糖1例

龔利亞 周斐 趙紅霞

患者男性，82歲。因“發(fā)現(xiàn)血糖升高2年余，意識(shí)不清數(shù)小時(shí)”于2015年5月27日入院。患者曾于2013年診斷為“2型糖尿病”，一直予格列齊特緩釋片降血糖，監(jiān)測空腹血糖7～8mmol/L。2014年7月因血糖控制不佳在我科住院，予優(yōu)泌樂筆芯注射液早餐10IU、中餐5IU、晚餐4IU餐前即刻皮下注射降血糖，出院后繼續(xù)上述胰島素治療，2個(gè)月后門診復(fù)查改為優(yōu)泌樂25筆芯注射液11IU早餐前即刻皮下注射，監(jiān)測空腹血糖在8mmol/L，早餐后2h血糖在12mmol/L。2015年4月起每于凌晨4時(shí)出現(xiàn)頭暈伴饑餓感，進(jìn)食可緩解，每4～5d發(fā)作1次，仍予上述胰島素上述劑量治療。2015年5月27日凌晨再次出現(xiàn)頭暈，伴出汗，繼而出現(xiàn)意識(shí)喪失，送至我院，測血糖2.895mmol/L。既往史：高血壓病史20余年，已停藥10個(gè)月；腎功能異常病史2年余，多次監(jiān)測肌酐波動(dòng)在160～220μmol/L，入院前10個(gè)月起規(guī)律口服阿魏酸哌嗪片及百令膠囊；否認(rèn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胃切除術(shù)病史；有青霉素及頭孢菌素過敏史，均表現(xiàn)為休克；否認(rèn)飲酒史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，甲狀腺未及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，未聞及雜音，全腹無壓痛及反跳痛，肝、腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫，四肢肌力和肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能、心肌酶、甲狀腺激素、血腫瘤標(biāo)記物（CA125、CA153、CA19-9、AFP、CEA、CA50）無異常，糖化血紅蛋白7.7%，胰島素抗體測定陽性，抗核抗體陰性，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、性激素均無異常。腎功能檢查示肌酐211.8μmol/L，尿素氮11.19mmol/L。血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞百分比9.47%，Hb112g/L，WBC數(shù)10.3×109/L。上腹部CT檢查示胰腺未見占位。入院后使用優(yōu)泌樂筆芯注射液4IU三餐前皮下注射，餐后2h血糖均＞10mmol/L，凌晨3時(shí)測定血糖及胰島素、C肽。入院第5天停優(yōu)泌樂筆芯胰島素，改西格列汀片100mg 1次/d口服，凌晨1～6 時(shí)5%葡萄糖注射液靜脈滴注，凌晨3點(diǎn)測定血糖及胰島素、C肽。在院期間及出院后血糖、胰島素及C肽測定情況見表1～3。

表1 入院后第2～4天血糖、C肽、胰島素測定情況

表2 入院后第10、20天血糖、C肽、胰島素測定情況

表3 出院2、6個(gè)月后空腹血糖、C肽、胰島素測定情況

討論胰島自身免疫綜合征（IAS）是日本學(xué)者Hirata在1970年時(shí)首次報(bào)道，又稱Hirata病[1]。IAS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，攜帶DRB1*0406的HLA-Bw62/Cw4/ DR4是主要易感基因，目前認(rèn)為自身免疫性疾病和含巰基藥物是發(fā)病的重要誘因。比較經(jīng)典的IAS指血中非外源性胰島素誘導(dǎo)的胰島素自身抗體及高濃度免疫活性胰島素所致的自發(fā)性低血糖癥[2]。而本例介紹的外源性胰島素誘發(fā)的自身免疫性低血糖較少見，全國可見少數(shù)報(bào)道[3-4]，IAS的主要特征是反復(fù)出現(xiàn)的自發(fā)性嚴(yán)重低血糖、血中免疫活性胰島素水平顯著升高及胰島素自身抗體滴度升高。本例患者多次測胰島素＞1 000IU/ml，胰島素抗體陽性，是由于血中的胰島素抗體可與游離胰島素大量結(jié)合，導(dǎo)致血中總免疫活性胰島素濃度增加，因此常可檢測到極高的胰島素濃度，與血糖結(jié)果不符。患者餐后血糖偏高，考慮為胰島素自身抗體可逆性的結(jié)合大量胰島素，胰島素降解減少，使血漿總胰島素濃度升高，進(jìn)食刺激分泌的胰島素與抗體結(jié)合，不能發(fā)揮生理效應(yīng)。血糖升高的同時(shí)進(jìn)一步刺激胰島素的分泌，在餐后血糖高峰過后，與胰島素抗體結(jié)合的胰島素逐漸解離，產(chǎn)生低血糖。

本例患者曾經(jīng)首先考慮過胰島素瘤，而與IAS鑒別的最大點(diǎn)就是胰島素瘤，兩者均有反復(fù)發(fā)作的低血糖，同時(shí)血中總免疫活性胰島素濃度升高。胰島素瘤的低血糖多發(fā)生于空腹，但是IAS常在空腹和餐后晚期發(fā)生。胰島素瘤的胰島素與C肽的升幅平行，且一般不超過正常的10倍。胰島素瘤的血糖處于較低水平，同時(shí)IAA呈陰性，且患者的胰腺CT檢查未見異常，但是對(duì)于IAS，高滴度的IAA具有診斷價(jià)值，但治療的選擇與IAA無相關(guān)性，因此不考慮胰島素瘤。有研究顯示，亞裔為高發(fā)人種，發(fā)作無明顯規(guī)律，并且嚴(yán)重性輕重不一，可引起意識(shí)障礙[5]。在性別分布上，男性多于女性，病程、年齡、糖尿病分型并沒有發(fā)現(xiàn)有明顯的集中趨勢(shì)。

同時(shí)，筆者也考慮過是脆性糖尿病，患者反復(fù)低血糖與高血糖相交替，發(fā)作不規(guī)律，考慮是胰島素劑量與劑型使用不當(dāng)，單純的增減劑量，但療效不佳，在進(jìn)行了IAA、C肽、胰島素檢測后，排除了脆性糖尿病。

自身免疫性低血糖多呈自限性過程，多在1年內(nèi)緩解，糖皮質(zhì)激素治療有效，也有報(bào)道經(jīng)血漿置換后低血糖很快消失[6]。最近有報(bào)道稱水熱改性緩釋玉米淀粉可治療IAS[7]。本患者雖未使用糖皮質(zhì)激素治療，但隨訪半年余后胰島素已下降，未再發(fā)生低血糖，預(yù)后良好。

[1] Hirata Y,Ishizu H,Ouchi N,et al.Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia[J].Jpn Diab Soc,1970,13: 312-320.

[2] 沈麗津,李明珠,孫麗榮.外源性胰島素致自身免疫性低血糖二例[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2014,5:562-564.

[3] 錢紅霞,李新勝,王榮榮,等.外源性胰島素致自身免疫性低血糖一例報(bào)告[J].中國糖尿病雜志,2015,23(6):565-566.

[4] 平凡,張化冰,王林杰,等.外源性胰島素誘發(fā)的自身免疫性低血糖病例總結(jié)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華糖尿病雜志,2013,5(6):347-379.

[5] 趙向府,莊曉明,李然,等.外源性胰島素誘發(fā)自身免疫性低血糖3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(8):521-525.

[6] Koyama R,Nakanishi K,Kato M,et al. Hypogiycemia and hypergiycemia due to insulin antibodies against therapeutic human insulin:treatment with double fiitration piasmapheresis and prednisoione[J].AmJ med Sci,2005,329(5): 259-264.

[7] Lechner K,Aulinger B,Brand S,et al. Hydrothermally modified slow release corn starch:a potential new therapeutic option for treating hypoglycemia inautoimmune hypoglycemia (Hirata's disease)[J].European journal of clinical nutrition,2015,69(12):1369-1370.

2016-07-04）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

311201 浙江蕭山醫(yī)院內(nèi)分泌科

龔利亞，E-mail：gongliya@ sina.com