多發性硬化的影像學研究：血流動力學和氧代謝變化

葛玉林

(紐約大學醫學院放射系，紐約 10016)

多發性硬化的影像學研究：血流動力學和氧代謝變化

葛玉林

(紐約大學醫學院放射系，紐約 10016)

多發性硬化(MS)患者早期存在神經炎性改變和廣泛神經變性，兩者間的關系還有待研究。最近的神經影像學研究顯示，由于有效氧代謝和氧供應缺陷導致的能量衰竭可能是神經變性的原因之一。本文對能量代謝障礙的病理機制和相關MRI影像學技術的應用進行綜述。

多發性硬化；磁共振成像；炎癥；線粒體

多發性硬化 (multiple sclerosis, MS)是一種中樞神經系統最常見的自身免疫脫髓鞘疾病，也是中青年人群中除腦外傷之外致殘率最高的一種腦和脊髓病患。疾病的進展模式呈復發后進行性加重或原發性，目前MS的病因不明，是一種不能治愈的慢性進展型疾病。MS的主要病理學特點包括多發炎性脫髓鞘、軸索變性、膠質瘢痕、神經變性和腦萎縮，癥狀的表現和加重主要是因為廣泛的中樞神經組織退行性改變[1]。但從多發性炎性病變進展到廣泛神經退行性改變的病理機制還不很清楚[2]，另外如何早期阻止進行性神經退行性改變也是目前面臨的一項重要課題。研究[3-5]表明線粒體能量產生障礙可能是導致MS神經退行性改變和腦萎縮的病理基礎。線粒體障礙的誘因包括與氧供應有關的血流動力學和細胞氧代謝的異常，在MS患者中采用現代影像來檢測和證明以上異常對理解MS病理生理和開發新的藥物有重要意義。

近年來，隨著MRI新技術的開發和應用，其在揭示MS病理機制方面發揮著越來越重要的作用。傳統的MRI包括T2WI和T1WI圖像對局灶白質病變敏感度高，可用來對腦萎縮進行評估，但不能很好地檢測腦灰質和看似正常腦白質(normal appearing white matter, NAWM)的病變，且對病變檢出的特異度也較低。新的MRI技術通過對腦功能、代謝和血流動力學的定量分析大大提升了對MS病理機制的了解和活體檢測。本文對MS能量代謝障礙的病理機制和相關的MRI影像學技術應用進行綜述。

圖1 MS腦組織氧代謝以及血液調節和動力學改變的示意圖

1 MS神經變性學說：一氧化氮(nitric oxide, NO)的作用

線粒體是人體細胞能量(ATP)產生的基本單位。其內呼吸鏈通過對糖和氧氣的代謝以及一系列重要生化反應產生能量，合成ATP，并負責重要的信號遞質傳遞以控制細胞離子內環境，控制細胞周期和細胞生長以及程序性細胞死亡(凋亡)。近年來，對MS生化和病理研究[6-7]提示NO過度產生在神經元/軸索損傷中起關鍵作用，NO是內源產生的有多種功能的氣體分子，在MS急性炎癥的初始階段，彌漫性激活的T細胞啟動一系列促炎癥反應，并通過上調誘導型NO復合酶(iNOS)而產生過量NO[8]。NO具有高度親脂和明顯的可擴散性，所以局部產生的NO可滲透生物膜，迅速彌散至病變以外部位。由于NO的半衰期很短，其濃度的高低主要通過其在腦脊液中的硝基衍生物來測量，MS患者腦脊液中的NO衍生物(即硝酸鹽和亞硝酸鹽)水平和疾病嚴重程度以及臨床疾病活性程度有關，疾病越活躍，病變越重，NO水平也越高[9]。

圖1簡要描述了MS患者腦組織氧代謝以及血液調節障礙的誘因和結果，過度產生的NO可有兩方面的細胞毒性作用。一方面NO的增加可競爭性抑制氧與線粒體呼吸鏈的結合進而影響ATP的產生[10]，被稱為“組織毒性缺氧”[11]，即使有氧分子(O2)存在，線粒體也不利用氧從而減少細胞對氧氣的消耗或氧的腦代謝率(cerebral metabolic rate of oxygen, CMRO2)。目前，CMRO2可采用MRI技術測量，是反映腦組織和神經元細胞活性的一個重要指標。另一方面過量的NO對腦血管產生有害影響。NO是很強的血管擴張劑，也是參與神經血管耦合的重要化學介質[12]。神經血管耦合是人腦的一個重要調節機制，其作用是神經元在瞬時興奮期間，通過周圍血管擴張增加血液供應以保證為活躍的神經元及時供氧。對于MS患者，長期而反復的炎性反應導致NO慢性升高，對血管內皮細胞擴張有適應性麻痹作用，進而損害神經血管耦合和血管調節功能[13]，即當神經元興奮時，血管擴張能力下降不能及時有效供氧。而人腦相對于其他器官來說對氧的需求非常高，不但包括神經元興奮期，也包括靜息態期間腦組織參與的復雜認知活動，神經血管耦合是對所有神經元活動供氧的基本保障。由于慢性過高的NO水平麻痹血管內皮細胞、破壞神經血管耦合導致血氧供應降低，這種情況多發生于正常興奮的神經元，也稱為神經元興奮所誘導的缺氧，對于未受損的正常神經元，其越興奮造成的供氧不足越嚴重從而影響其正常的功能。可通過測量腦血流量(cerebral blood flow, CBF)或BOLD fMRI信號變化評估這種腦血管反應性(cerebrovascular reactivity, CVR)的降低。

大腦的重量只有人體總體重的1/50，但成年人腦可消耗近1/5的總氧量。基于人腦巨大的能量需求，健康的供氧和用氧系統非常重要。由于NO的過量產生導致線粒體功能障礙(組織毒性缺氧或線粒體用氧障礙)和血管功能調節障礙(神經元興奮誘導的缺氧或血管供氧障礙)，這兩方面的缺氧可能是MS中彌漫性和進行性神經變性的根本原因，但目前這方面的研究還需進一步進行。

2 氧代謝MRI技術在MS中的應用

常規的MRI技術，如T2WI和Gd增強的T1WI對MS斑塊檢測高度敏感，也常用于病變活性和病變數量變化的定量評估。但常規MR序列不能對人腦氧代謝進行有效地定量分析。血液中的氧濃度或氧飽和度可改變MRI信號，這是BOLD[14]和SWI[15]的信號基礎。通常大腦氧代謝的定量評估可以通過計算CMRO2實現。CMRO2是大腦每單位時間消耗的O2量。由于大腦使用的O2多數用于保障神經元功能活動，包括靜息狀態的CMRO2可被視為神經元興奮或腦組織活力的指數。新的活體非侵入性方法——T2自旋標記(T2-relaxation under spin tagging, TRUST)技術使CMRO2定量更簡便、準確[16-17]。TRUST MRI可用來測量靜脈竇如上矢狀竇的氧飽和度(Yv)，是一種新的測量血液氧含量的方法。由于其在回流靜脈側對血流進行自旋標記，并通過對比和標記圖像獲得純靜脈血信號，避免了其他組織的干擾和部分容積效應，然后使用非選擇性T2制備脈沖測定純靜脈血的T2值，利用已確立的T2-Yv校準曲線[18-19]可將血液T2轉換為Yv。測量Yv選擇在上矢狀竇下部，因該部位是最大的大腦皮層血液回流靜脈竇，其血氧含量反映大部分腦組織的用氧和氧代謝情況，因此，TRUST可很好地定量測量全腦O2代謝。此外，利用相位對比MRI(PC MRI)技術測量CBF，由手指脈搏血氧法確定動脈血的氧合水平(Ya)。CMRO2便可使用Fick原理計算：CMRO2=CBF·(Ya-Yv)·Ca，其中Ca是在正常情況下一個單位的血量可攜帶的氧含量(通常為833.7 μmol O2/100 ml)，也可通過測量其紅細胞容積獲得[20]。

在MS患者中，Ge等[21]采用TRUST MRI定量分析CMRO2的變化，發現與正常對照組相比，MS患者CMRO2降低約23%(P=0.003)，但并不能用單純腦萎縮解釋，因為CMRO2是按照100 g腦組織計算，MS患者的腦萎縮程度遠低于腦氧耗量降低；同時還發現MS患者靜脈血的Yv顯著增加，間接說明線粒體功能障礙可能是導致用氧能力或氧代謝下降的主要原因，而并非腦細胞死亡。即CMRO2可用來檢測早期神經元細胞活動下降的情況，而并不是一個單純反映腦細胞死亡的指標。采用TRUST方法是測量整個腦組織的CMRO2變化，因為MS是一個全腦疾病，因此，CMRO2適用于MS患者。Fan等[22]采用7.0T MRI磁敏感相位技術也發現MS患者腦組織對氧的提取率(oxygen extraction fraction, OEF)顯著降低，與TRUST的測量結果一致。Sun等[23]采用15O放射同位素PET技術提示MS患者腦灰質和腦白質有氧代謝降低，但同位素技術在MS患者中的臨床應用價值有限。由于SWI對靜脈血氧含量變化極其敏感，也可用來評價MS患者Yv的變化，如靜脈血氧含量高，其對靜脈的顯示會下降，如靜脈血氧含量低，其對靜脈的顯示就會更明顯[24]。Ge等[25]采用SWI對靜脈血管造影的研究發現，于MS患者病變多發的腦室旁白質內的靜脈檢出率明顯少于正常人，主要因靜脈血氧含量高，與以上研究[24]對MS患者的定量分析結果相一致。以上均證實MS患者線粒體功能障礙學說[26]，也可以解釋早期使用高壓氧治療對MS患者作用有限[27]。另外有研究[28]表明使用高劑量生物素(Biotin)對阻止MS患者神經變性有一定作用，因生物素是參與脂肪酸合成和能量產生的5種羧化酶的必需輔因子，可增加能量的產生，減少軸突缺氧，提示改善線粒體氧代謝可能是一種新的MS治療手段。

由于氧代謝在人腦中的重要性，除TRUST MRI[16-17]，近年來還有其他幾種MRI技術可對靜脈血氧含量和CMRO2進行定量測量，如利用速度選擇性自旋標記[29]并結合相位敏感信號[30]，此外，QUIXOTIC[29]是另一個基于靜脈血T2的測量OEF和CMRO2的MRI方法。CMRO2還可用呼吸不同血管活性氣體檢測對BOLD MRI的信號改變來校準測量[31-32]，如最近提出的廣義校準模型(GCM)可對高氧和高碳酸血癥的任意組合測量吸入CO2和O2后BOLD信號和CBF的反應，并建立模型[33]以計算功能任務期間氧代謝的相對變化從而測量CMRO2。有研究[34-36]采用定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)測量靜脈血內去氧血紅蛋白濃度或者磁化率來計算氧代謝率。隨著新的技術的出現，CMRO2不僅可用于全腦也可用于局部測量[1]，在細胞能量代謝和神經變性(如MS)的研究中將發揮越來越重要的作用。

3 CVR MRI在MS中的應用

CVR MRI技術是近幾年開展的一種評估腦血管對某種血管活性刺激調節能力的方法。CBF在腦組織各區域中有規律的分布和動態調節是為中樞神經系統有效提供營養物質的重要機制，也是神經血管耦合機制的基礎。這種血管收縮和擴張的調節能力以及所引起的血流變化可通過血管活性物質刺激試驗測量，而血管調節能力的大小可通過MRI信號變化測量，也稱作CVR MRI。因為CO2是一種血管擴張劑，也常作為血管活性物質用于CVR MRI。常用的CVR測量方法為：呼吸5%的CO2觀察并記錄MRI信號變化，動脈血內CO2水平高低可采用CO2記錄儀測量呼吸末CO2(EtCO2)獲得；MRI信號的變化可采用CBF或BOLD信號變化測量。以CBF變化為例：CVR=%△CBF/△EtCO2。CBF通常采用動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)成像實現，目前偽連續動脈自旋標記灌注(pseudo-continuous ASL, PCASL)是被公認為的較可靠的ASL技術[37]。Marshall等[13]采用PCASL MRI結合呼吸5% CO2測量CVR的研究發現，與健康對照組相比，MS患者的平均腦灰質CVR降低，并有多個腦區CVR顯著減少。CVR的降低和病灶多少以及腦萎縮有明顯相關性。另外CVR的降低在大腦預設模式網絡(default mode network, DMN)等高級認知活動的區域較明顯[38]。MS患者腦組織和功能網絡表現出不同程度的CVR缺陷也提示神經血管耦合出現障礙繼而影響有效腦血流供應，有助于解釋MS患者腦灌注降低和認知障礙的現象[39]。CVR降低提示腦血流調節異常，也可能是MS神經變性和認知障礙的一個主要原因，雖然發生的具體機制尚不清楚，但以上所述的慢性高NO對血管內皮的麻痹作用可能是誘因。

采用CVR MRI技術直接測量血流動力學改變在臨床有重要意義，因為血管調節功能在神經耦合機制中有關鍵作用，當這種自動調節功能缺損時，興奮的神經元對氧和葡萄糖的能量需求得不到及時滿足，對腦組織造成傷害。可能是MS患者神經變性的基礎機制和臨床癥狀惡化的原因之一，也是從神經炎性改變到神經變性改變的病理基礎之一。血管調節功能的改變通常只能在活體實驗(而非病理實驗)中檢測，所以采用無創且在臨床常用的MRI測量CVR有廣泛的應用前景。Lu等[40]介紹了有關采用MRI測量CVR的具體操作程序。除常用的CO2氣體吸入，改變腦血管內皮細胞調節功能的血管活性物質還包括乙酰唑胺和咖啡因。而改變血液中CO2濃度的方法[40]除吸入固定濃度的CO2，還可采用憋氣和反復呼吸自己呼出的氣體的方法[41]，但后兩種方法受限于憋氣時間不能太長和血液中CO2濃度不恒定。

4 小結

腦功能的正常運作與腦血管供氧和腦細胞用氧的能力密切相關，本文探討了MS患者以上兩方面受損的可能機制以及臨床定量測量技術。有研究[42]也強調能量代謝在MS疾病中的重要性，但其他神經變性疾病如阿爾茨海默并、腦外傷和帕金森病等同樣存在氧代謝和供氧調節的障礙。另外，MS的病理機制非常復雜，具體的誘因和發病機制還不很清楚，氧代謝和血管調節障礙可能是眾多病理現象中兩個與神經變性有關的因素，有關這方面的研究和臨床價值還需深入探討。

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Imaging studies of multiple sclerosis: Hemodynamics and changes in oxygen metabolism

GEYulin

(DepartmentofRadiology,NewYorkUniversitySchoolofMedicine,NewYork10016,USA)

The relationship between neuronal inflammatory changes and extensive neurodegeneration in patients with multiple sclerosis (MS) remains to be studied. Recent neuroimaging studies have shown that energy depletion due to the impairment of effective oxygen metabolism and oxygen supply defects may be one of the causes of neurodegeneration. In this paper, the pathologic mechanism of MS related to energy failure and associated MRI imaging techniques were reviewed.

Multiple sclerosis; Magnetic resonance imaging; Inflammation; Mitochondria

葛玉林(1966—)，男，山東聊城人，博士，教授。研究方向：中樞神經系統影像學診斷。E-mail: Yulin.Ge@nyumc.org

2016-12-05

2017-04-05

R744.51; R445.2

A

1003-3289(2017)06-0805-05

10.13929/j.1003-3289.201612010