超早期應用阿替普酶靜脈溶栓對腦梗死患者臨床轉歸的影響

李鴻飛+徐冬娟+張為強+郭翔

[摘要] 目的 探討超早期應用阿替普酶靜脈溶栓對腦梗死患者臨床轉歸的影響。 方法 選取2015年10月～2016年12月東陽市人民醫院收治的120例腦梗死患者，采用隨機數字表分為觀察組（60例）和對照組（60例），對照組給予常規治療，觀察組在對照組的基礎上超早期應用阿替普酶靜脈溶栓，兩組均治療14 d。比較兩組治療后的神經特異性烯醇化酶（NSE）、中樞神經特異性蛋白（S100β）、炎癥因子水平、神經功能、生活能力以及不良反應。 結果 觀察組治療后的NSE、S100β低于對照組，白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組治療后的MBI評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后的不良反應差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 超早期應用阿替普酶溶栓能夠顯著降低腦梗死患者的炎癥因子、NSE、S100β的水平，改善神經功能和生活能力，且不良反應少，是一種安全有效的治療方法。

[關鍵詞] 超早期；阿替普酶；靜脈溶栓；NSE；神經功能

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Alteplase on ultra early stage for clinical outcome of patients with cerebral infarction. Methods From October 2015 to December 2016， in Dongyang People's Hospital， 120 cerebral infarction patients were selected， they were divided into the observation group （60 cases） and control group （60 cases） by random number table， the control group was given routine treatment， the observation group was given Alteplase on ultra early stage based on the control group， two groups were treated for 14 d. Neuron specific enolase （NSE）， central nerve specific protein （S100β） and inflammatory factor， neurological function， life ability and adverse reaction of two groups were compared. Results After treatment， the NSE and S100 in observation group were lower than those in control group， IL-6， TNF-a， CRP was lower than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The MBI score in observation group was higher than that in control group， the NIHSS score was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Alteplase on ultra early stage can significantly reduce inflammatory factors， NSE and S100β level of patients with cerebral infarction， improve neurological function and life ability， and less adverse reactions， it is a safe and effective treatment method.

[Key words] Ultra early stage； Alteplase； Intravenous thrombolysis； NSE； Neural function

腦梗死屬于中老年人的常見病，臨床上表現為一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征，主要由腦部供血的動脈出現粥樣硬化和血栓導致。近年來，隨著老齡化步伐的加快，腦梗死的發病率逐漸升高。臨床上治療急性腦梗死的首要任務是恢復腦部血液循環，使閉塞的腦動脈得到再通，減輕缺血再灌注損傷，挽救缺血暗帶[1-2]。靜脈溶栓是恢復腦部血液循環的重要治療措施，是目前國內外唯一公認的挽救缺血組織的有效方法。但靜脈溶栓的同時，可能會引發灌注性再損傷、血管再閉塞、腦出血等并發癥[3-4]。阿替普酶是一種血栓溶解藥物，可通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，促使其轉化為纖溶酶，且能夠有效避免非選擇性纖維蛋白溶解劑造成的全身抗凝溶栓狀態的弊端[5-6]。東陽市人民醫院（以下簡稱“我院“）2015年10月～2016年12月對腦梗死患者超早期應用阿替普酶靜脈溶栓，取得了滿意的效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院120例腦梗死患者，采用隨機數字表法分為觀察組（60例）和對照組（60例）。觀察組：男32例，女28例，年齡52～81歲，平均（63.5±11.2）歲；病程6～48 h，平均（17.4±5.3）h；梗死部位：基底節30例，腦室旁14例，腦干6例，丘腦5例，小腦5例；合并糖尿病20例，高血壓28例，高血脂27例，冠心病23例。對照組：男35例，女25例，年齡52～81歲，平均（63.5±11.2）歲；病程8～48 h，平均（17.2±6.5）h；梗死部位：基底節29例，腦室旁16例，腦干5例，丘腦4例，小腦6例；合并糖尿病23例，高血壓25例，高血脂24例，冠心病25例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及患者家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

納入標準：①均經頭顱CT及MRI確診，符合腦梗死診斷標準[7]；②患者發病48 h內入院；③近1個月內無抗凝藥物應用史，凝血功能正常；④無意識障礙；⑤無嚴重的智力障礙。

排除標準：①合并有惡性腫瘤患者；②出血性腦梗死；③合并其他重要器官嚴重疾病；④合并有老年癡呆、腦寄生蟲病、腦外傷等；⑤可逆性神經功能缺損；⑥既往有腦血管疾病且遺留神經功能缺損者；⑦急慢性感染者；⑧近4個月內行外科大手術或創傷；⑨長期應用糖皮質激素類藥物。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用神經內科常規治療，兩組患者均臥床休息，給予改善腦部循環、營養腦神經、降顱壓、脫水、調脂、抗血小板、抗自由基、預防感染等治療[8]，對于合并有糖尿病、高血脂、高血壓、冠心病的患者給予對癥治療。待患者病情穩定后，給予康復訓練，促進肢體功能恢復，降低致殘率。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎上應用阿替普酶早期溶栓，患者入院后進入溶栓綠色通道，根據患者體重的不同給予相應的治療劑量。劑量標準為0.9 mg/kg，最大劑量不得超過90 mg。總量的10%在1 min內靜脈推注完畢。將剩余的90%加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1 h內滴注完畢。溶栓后24 h內進行頭顱CT復查以及凝血四項檢查。7 d為1個療程，連續治療2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經特異性烯醇化酶（NSE）、中樞神經特異性蛋白（S100β） 于患者治療前及治療后14 d取患者的外周靜脈血5 mL，EDTA抗凝管收集，放入離心機離心后（3000 r/min），集分離血清，標記后置于-80℃下保存。一部分用于NSE、S100β的監測，一部分用于炎癥指標的檢測。采用ELISA法測定以上兩指標，嚴格按照試劑盒的操作方法進行。

1.3.2 神經功能 于患者治療前及治療后14 d采用腦卒中量表（NIHSS）[9]對患者的神經功能進行評價。評分0～35分，該量表共包括11項內容，分別為意識、凝視、面癱、視野、共濟失調、上肢運動、下肢運動、感覺、語言、構音障礙、忽視癥評分越高，表明病情越嚴重。

1.3.3 生活能力 于患者治療前及治療后14 d用改良Barthel指數（MBI）[10]對患者的生活能力進行評價，包括10項內容，分別為上下樓梯、控制大便、控制小便、進食、修飾、洗澡、更衣、如廁、行走和床椅轉移。正常總分100分，其中≥60分為良好，生活基本自理；40～60分為中度功能障礙，生活需要幫助；20～40分為重度功能障礙，<20分為生活完全依賴，完全殘疾。

1.3.4 炎癥因子指標 包括白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP），IL-6、TNF-α采用ELISA測定，CRP用酶聯免疫法測定。以上試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3.5 不良反應 所有患者于治療前后常規檢查血常規、尿常規、心電圖、肝腎功能，并記錄不良反應。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 14.0對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1 兩組患者治療前后NSE、S100β比較

兩組患者治療前的NSE、S100β比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者治療后NSE、S100β均呈現下降趨勢，觀察組治療后的NSE、S100β低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后神經功能及生活能力比較

兩組患者治療前的神經功能及生活能力比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者治療后神經功能和生活能力都有改善，觀察組治療后的MBI評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

兩組患者治療前的IL-6、TNF-α、CRP，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者治療后的IL-6、TNF-α、CRP均有下降趨勢。觀察組治療后的IL-6、TNF-α、CRP均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應比較

兩組治療過程中觀察組出現3例腦出血，對照組有2例腦出血，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2 = 0.00，P > 0.05）。

3 討論

腦梗死是一種常見的腦血管疾病，常見于中老年人群，致殘率和致死率較高。據原衛生部2008年公布的第三次全國居民死因的調查結果顯示[12]，腦血管疾病已經成為我國城鄉居民死亡的首要病因。腦梗死主要是由于受到急性發作的腦動脈粥樣硬化影響，局部腦組織血液循環障礙，加之血管內膜損傷使腦動脈管腔狹窄，繼而造成腦組織缺血、缺氧、壞死等一系列神經功能障礙。傳統對癥治療的效果并不理想，且容易導致患者錯過最佳治療時機。溶栓治療是一種通過纖溶酶原激活物溶解血栓的方法。在腦梗死患者的超早期進行溶栓治療，是目前唯一證明有效治療急性腦梗死的標準方案。超早期溶栓治療（4.5 h以內）能夠最大限度重建缺血區循環，及時疏通血管，恢復血液灌注，縮小梗死面積，改善神經功能缺損。

阿替普酶是一種較強的纖維蛋白特異性溶栓制劑，屬于第三代溶栓藥物，是目前靜脈溶栓治療腦梗死最有效的藥物，也是唯一獲得循證醫學支持并被批準用于急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的藥物[13]。阿替普酶對纖溶酶具有很強的親和力，能夠與血栓中的纖維素結合，通過激活患者體內的纖維蛋白溶解系統來溶解血栓，能夠迅速恢復使患者的腦部血液循環，有效挽救半暗帶中的腦細胞，促進患者神經功能的恢復[14]。而且阿替普酶對血液中的纖維蛋白無纖溶作用，這在一定程度上降低不良反應的發生率。NINDS臨床研究資料顯示[15]，急性腦梗死發病3 h內進行阿替普酶溶栓治療具有較好的療效。NSE在腦梗組織中含量最高，被臨床上作為神經元損傷標志物。腦梗死發病后8 h血清中的NSE顯著升高，10 h達到峰值。S100β是一種中樞神經特異蛋白，也有學者將其稱為腦的“C反應蛋白”，其濃度升高具有神經毒性，與腦卒中患者病變嚴重程度顯著相關，與NIHSSS評分正相關。本研究結果顯示，采用阿替普酶超早期溶栓治療的患者治療后NSE、S100β低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。這與程超嬋等[16]的研究結果一致，提示阿替普酶具有一定的保護作用，能夠降低神經元的壞死。

國外一項研究發現[17]，急性腦梗死后機體釋放大量的應激因子，這些因子之間相互拮抗、相互爭斗，加劇了血液循環障礙。有研究報道[18]，腦梗死發生2 h后，病變部位及其周圍腦組織會釋放大量的致炎癥因子，導致體內IL-6、TNF-α、CRP等炎癥因子升高。炎癥因子水平的增高可導致血小板活化和血管內皮損傷，加重血栓的形成，誘發腦水腫，加重病情。IL-6、TNF-α、CRP等多項血清炎癥因子及血流動力學指標的變化與其梗死面積有一定的相關性，可作為診斷腦梗死病情的指標。本研究結果顯示，采用阿替普酶超早期溶栓治療的患者治療后IL-6、TNF-α、CRP均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），這與戴德孟等[19]的研究結果一致，提示阿替普酶夠顯著改善腦梗死患者的缺血缺氧情況，降低患者的炎性反應。本研究結果還顯示，采用阿替普酶超早期溶栓治療的患者治療后，MBI評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。這提示阿替普酶能夠充分發揮藥效改善患者的腦部血供與氧供，緩解腦梗死患者的腦組織損傷，促進神經功能的恢復，提高患者的生活能力。考慮可能與阿替普酶能夠抑制腦水腫、改善腦組織缺氧，降低患者的炎性水平，進而減少神經功能缺損有關。有研究認為[20]，急性腦梗死患者3 h內采用阿替普酶靜脈溶栓，3個月后患者的神經功能甚至能完全恢復。

顱內出血是腦梗死患者靜脈溶栓治療最大的不良反應，傳統的溶栓劑能作用范圍廣，特異性差，在溶解纖維蛋白的同時能夠激活血漿中的纖維酶原，進而導致全身出血[21-22]。本研究中阿替普酶組有3例腦出血，對照組有2例，差異無統計學意義（P > 0.05）。另一方面與阿替普酶的特異性局部溶栓效果有關，其能有效避免非選擇性纖維蛋白溶解，對血液循環中的纖溶酶原親和力小，全身纖溶效果不明顯，因此用藥較為安全[23]。

綜上所述，超早期應用阿替普酶溶栓能夠顯著降低腦梗死患者的炎性因子、NSE、S100β的水平，改善神經功能和生活能力，且不良反應少，是一種安全有效的治療方法。

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（收稿日期：2017-02-11 本文編輯：蘇 暢）