166份抗糖尿病藥品說明書中妊娠婦女用藥信息標注情況調查分析

馮 娜（天津市東麗區東麗醫院藥劑科，天津 300300）

166份抗糖尿病藥品說明書中妊娠婦女用藥信息標注情況調查分析

馮 娜＊（天津市東麗區東麗醫院藥劑科，天津 300300）

目的：為規范抗糖尿病藥品說明書中妊娠婦女用藥信息標注提供參考。方法：收集丁香園用藥助手中收錄的所有抗糖尿病藥品說明書，分析其中妊娠婦女用藥信息標注情況。結果：166份藥品說明書中，147份（88.55%）有單獨列出“孕婦及哺乳期婦女用藥”項，并對妊娠婦女用藥信息進行了標注；14份（8.43%）也有列出該項，但僅標注尚無臨床資料或臨床資料有限，未提示妊娠婦女可否用藥；5份（3.01%）無“孕婦及哺乳期婦女用藥”項。在無用藥指導意見中，指導意見缺失3份（1.81%），臨床資料無/有限14份（8.43%）；在有用藥指導意見中，指導意見為禁用49份（29.52%），不得/不宜/不應使用40份（24.1%），慎用/不推薦/權衡利弊/益處大于風險時使用/向醫師咨詢49份（29.52%），可用/使用不受限制11份（6.63%）。166份藥品說明書中，26份為國外藥企藥品說明書，均有單獨列出“孕婦及哺乳期婦女用藥”項，且有妊娠婦女用藥指導意見。結論：國內藥品說明書標注內容存在妊娠婦女用藥相關信息缺失、指導意見表述不統一、更新滯后等問題，應引起藥品監督管理部門、藥品生產企業的重視。

藥品說明書；抗糖尿病藥；妊娠婦女

妊娠是一個特殊時期，母體與胎兒系同一環境中兩個緊密聯系的獨立個體，其生理反應對藥物的敏感性有很大差異，所以孕期用藥對母兒的安全性歷來為醫師和孕婦所關心。2011年國家頒布了《衛生部辦公廳關于加強孕產婦及兒童臨床用藥管理的通知》[1]，使妊娠婦女這個特殊人群用藥問題備受關注。近年來，妊娠糖尿?。℅DM）發病率在全球逐年升高，其對人類健康威脅也越來越大。GDM對母兒的近期影響包括母親妊娠并發癥增加，如妊娠期高血壓、羊水過多和早產等，以及胎兒發生巨大兒、肩難產、新生兒高膽紅素血癥；其對母兒健康的遠期威脅主要是母親產后及子代2型糖尿?。═2DM）及代謝綜合征發病風險增加[2]。因此，對GDM患者需進行對癥用藥，控制血糖。藥品說明書是指導醫師開具處方和患者用藥的具有法律效力的文本，應當包含藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論和信息[3]。鑒于此，筆者對目前抗糖尿病藥品說明書中妊娠婦女用藥信息標注情況進行調查分析，以期為規范抗糖尿病藥品說明書中妊娠婦女用藥信息標注提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集丁香園用藥助手中收錄的所有抗糖尿病藥品說明書，對每一種抗糖尿病藥的藥品名稱、生產廠家及“孕婦及哺乳期婦女用藥”項下妊娠婦女用藥標注情況進行分析。對于藥理分類不明確的藥品說明書，如兩類藥的復合制劑二甲雙胍格列本脲片未進行收錄記載。

1.2 方法

對“1.1”項下資料進行統計，分析妊娠婦女用藥信息標注情況，并對國內、外藥企抗糖尿病藥品說明書進行比較。

2 結果與分析

2.1 妊娠婦女用藥標注情況

按藥品藥理分類對說明書中妊娠用藥信息標注情況進行統計后發現，藥品說明書書寫不規范，存在用藥相關信息缺失、更新滯后等問題，具體統計結果見表1。

表1 166份抗糖尿病藥品說明書中妊娠婦女用藥標注情況統計Tab 1 Labeling of drug use for pregnant women in 166 drug instructionsofanti-diabetic drugs

2.2 妊娠婦女用藥指導意見標注情況

將166份藥品說明書按照“無用藥指導意見”和“有用藥指導意見”兩大類進行統計后發現，藥品說明書存在指導意見混亂的問題，具體統計結果見表2。

表2 166份抗糖尿病藥品說明書中妊娠婦女用藥指導意見標注情況統計Tab 2 Labeling of guidance on drug use for p regnant wom en in 166 d rug instructions of anti-diabetic drugs

2.3 國外藥企藥品說明書中妊娠婦女用藥標注情況

筆者對166份說明書中的26份國外藥企藥品說明書進行統計后發現，這26份藥品說明書均有單獨列出“孕婦及哺乳期婦女用藥”項，且注明了妊娠婦女用藥指導意見，可見國外藥企藥品說明書相對比較規范，具體統計結果見表3。

表3 26份國外藥企抗糖尿病藥藥品說明書中妊娠婦女用藥標注情況統計Tab 3 Labeling of guidance on drug use for pregnant women in 26 drug instructions of anti-diabetic drugs from foreign pharmaceutical com panies

3 討論

3.1 妊娠婦女用藥事項標注情況

國家食品藥品監督管理總局（CFDA）頒布的《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》[4]，明確要求藥品說明書格式應包括“孕婦及哺乳期婦女用藥”項，著重說明該藥品對妊娠、分娩及哺乳期母嬰的影響，并寫明可否應用本品及用藥注意事項；同時指出，未進行該項實驗且無可靠參考文獻的，應當在該項下予以說明。但從表1可見，仍有該項缺失的現象，建議相關部門應進一步完善和強化新藥品評審過程中對藥品說明書的審核。對藥品說明書應制訂專業的評審流程，嚴格要求、不斷規范，確保藥品說明書科學、規范、可靠。對包括孕婦及哺乳期婦女等特殊人群用藥項目具體內容，應及時督促企業規范和完善藥品說明書，力求特殊人群用藥信息詳盡、正確。

3.2 指導意見表述有待統一

筆者認為，“禁用”是對用藥的最嚴厲的警告，即禁止使用；“不得/不宜/不應使用”應該是比較嚴重的警示，如果患者遇到這樣的警示，最好選擇其他藥，以免出現不必要的后果；“慎用/不推薦/權衡利弊/益處大于風險時使用/向醫師咨詢”是指該藥對孕婦、哺乳期婦女可能造成一定的不良后果，在一般情況下不用此藥，只有對胎兒的潛在益處大于潛在風險時，才考慮使用[5]。國家法律法規只對說明書標注項目和涵蓋內容作出要求，并未對具體表述內容統一標準，因此出現表述內容混亂，容易給人模棱兩可的感覺，給實際用藥參考帶來困難。鑒于這種情況，建議藥品監督部門制定權威、專業、統一的孕婦及哺乳期婦女用藥及用語規范或指南，其中可明確定義說明書中的常用術語的概念及其適用的情況，并在患者中對常用說明書用語進行科普教育[6]。

3.3 藥品說明書更新的必要性

GDM能增加不良妊娠結局的發生風險，直接威脅母嬰生存安全與健康，因此對妊娠婦女血糖的控制尤為重要。大多數GDM患者通過生活方式的干預即可使血糖達標；未能達標的，傳統觀點認為首選甚至唯一用藥選擇是胰島素。口服降糖藥物可能通過胎盤導致胎兒低血糖及可能存在致畸作用，故既往禁用于孕期婦女[7]?！吨袊?型糖尿病防治指南（2013年版）》明確指出，GDM患者應避免使用口服降糖藥，通過飲食治療血糖不能控制時，使用胰島素治療。但《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》[8]指出，對胰島素用量較大或拒絕應用胰島素的孕婦，應用口服降糖藥物的潛在風險遠遠小于未控制的妊娠期高血糖本身對胎兒的危害。近年來的研究結果顯示，口服降糖藥物同樣安全、有效，且不增加母親、胎兒的不良預后[9]。格列本脲是目前研究最為成熟的治療GDM的口服降糖藥。Langer O等[10]隨機將144例GDM患者分為3組，分別予格列本脲、胰島素及飲食加運動治療，結果格列本脲組77%的患者達到理想的血糖控制，且胎兒并發癥的發生率與胰島素組無顯著差異。周曉媚等[11]隨機將60例GDM患者分為2組，對照組皮下注射胰島素治療；試驗組先口服格列本脲2.5mg/d，若格列本脲達到最大劑量，則通過調節胰島素劑量來調控血糖。結果發現，2組控制血糖的療效相當，但試驗組新生兒低血糖及早產兒的發生率均顯著低于對照組（均P＜0.05）。

二甲雙胍是一種有效安全的口服降糖藥，但傳統認為妊娠期不宜使用口服降糖藥，主要考慮對胎兒的安全問題。近年來越來越多的研究顯示，二甲雙胍在妊娠期應用具有較好的安全性及有效性。王蘊慧等[12]研究認為，GDM應用二甲雙胍治療可得到與胰島素治療相同或相似的治療效果，且未見對新生兒及嬰幼兒有不良影響。TerttiK等[13]對173例GDM患者研究發現，二甲雙胍用于治療GDM與胰島素同樣有效，且二甲雙胍與母親、胎兒的并發癥無相關性。

口服降糖藥在妊娠期使用的安全性和有效性得到一定程度的證明，且降糖療效同胰島素相當、依從性好，同時可減輕患者因注射胰島素帶來的疼痛及經濟、心理上的負擔。因此，美國婦產科醫師學會和英國國家衛生與臨床優化研究所指南達成共識，認為胰島素和口服降糖藥均可作為一線用藥[14]。而在本次調查中，未有一種口服降糖藥說明書中寫明可用于孕婦，并且有18份（10.84%）藥品說明書明確提示，建議使用胰島素治療，說明藥品說明書存在更新滯后的問題。

3.4 國內、外藥企藥品說明書比較

國內、外藥企由于生產和實驗條件不同，其藥品說明書存在一定程度的差異。以美國和歐盟為例：美國現行藥品說明書相關法律主要包括《聯邦食品藥品化妝品法》《食品藥品管理法修正案》等。為保證藥品說明書實用規范，FDA還出臺了一系列不具法律強制性的行業指南，包括《人用處方藥和生物制品說明書的不良反應部分形式和內容規范化指南》《人用處方藥和生物制品說明書的臨床藥理作用部分形式和內容規范化指南》《人用處方藥和生物制品說明書的用法用量部分形式和內容規范化指南》等文件[15]。這些指南幾乎包括藥品說明書的各個項目，對藥品說明書提供原則性框架和建議，并詳細指導了藥品說明書各項的格式和內容，既能確保不致遺漏安全有效性資料，又能使資料清楚易懂。歐盟從2006年到2009年先后發布了《人用藥品包裝說明書和標簽可讀性指導原則（草案）》，以及《人用藥品包裝說明書和標簽可讀性指導原則》[16]。該指導原則提供說明書制定者有關說明書的設計布局方面的指導建議，特別是在其中有關于盲人和視弱患者這一類特殊人群說明書制定的指導，之后是針對廣泛的閱讀人群的藥品說明書可讀性測試的指導，最終達到提高說明書質量、使說明書信息被閱讀者有效理解以及確保患者安全合理使用藥品的目標。歐盟將藥品說明書可讀性研究納入到藥品注冊的法規要求之中，保證了其境內藥品說明書的客觀性、合理性，使得廣大的藥品說明書閱讀人群從中受益，這對于我國有著良好的借鑒意義。

雖然我國也相繼出臺了關于藥品說明書的相關法律法規，但相對都比較籠統，且少有相關指南對藥品說明書中各個項目內容進行具體詳細指導與規范。我國藥品說明書與美國、歐盟的藥品說明書存在較大的差別，主要是在于內容的完整性、可靠性和規范性。由于我國藥品說明書不完整、不夠規范，很多關鍵項目缺失，缺乏臨床或非臨床試驗數據支撐，造成其科學性不強，在臨床實踐中指導合理用藥的意義不大，導致形同虛設的不良現狀。我國藥品說明書對“孕婦及哺乳期婦女用藥”所標注的信息比較簡單，表達方式無統一標準，較為混亂，不利于患者科學、合理用藥。建議藥品說明書對該項的書寫參考美國FDA及歐盟國家先進的管理方式、管理理念和規范宗旨，使藥品說明書的信息更準確、規范。

3.5 加強藥學服務

作為藥師，對藥品說明書中信息的掌握是一門必修的功課，在日常工作中閱讀藥品說明書時，還應與權威參考書如《中國藥典》《新編藥物學》《臨床用藥須知》等相結合，及時發現說明書中存在問題，對醫師及患者在閱讀說明書時存在的疑惑可以進行更好的指導，同時也應將問題反映給藥品生產企業，以便進行修正。醫院還應建立專門的孕產婦用藥咨詢門診，對孕前、孕中、孕后的用藥進行詳細指導，如該不該用藥，如何選藥，用藥劑量、注意事項、療程等。

4 結語

總之，國內藥品說明書標注內容存在妊娠婦女用藥相關信息缺失、指導意見表述不統一、更新滯后等問題，應引起藥品監督管理部門、藥品生產企業的重視。

[1] 衛生部.衛生部辦公廳關于加強孕產婦及兒童臨床用藥管理的通知[S].2011-08-18.

[2] 關懷，尚麗新.妊娠期糖尿病流行現狀[J].中國實用婦科與產科雜志，2015，31（1）：91-94.

[3] 國家食品藥品監督管理局.藥品說明書和標簽管理規定[S].2006-03-15.

[4] 國家食品藥品監督管理局.關于印發化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則的通知[S].2006-05-10.

[5] 蘇洽玉，陳海坤.藥品說明書中標注孕婦及哺乳期婦女用藥警示語淺議[J].中國藥房，2008，19（14）：1110-1112.

[6] 夏東勝.我國藥品說明書孕婦及哺乳期婦女用藥標示問題分析及風險控制建議[J].中國藥物警戒，2015，12（4）：211-218.

[7] 廖敏，李春亮.妊娠期糖尿病口服藥物治療進展[J].現代診斷與治療，2016，27（8）：1427-1428.

[8] 中華醫學會婦產科學分會產科學組/圍產醫學分會妊娠合并糖尿病協作組.妊娠合并糖尿病診治指南：2014[J].

糖尿病臨床，2014，8（11）：489-498.

[9] 張惠潔，陳鳳玲.妊娠糖尿病的藥物治療進展[J].國際內分泌代謝雜志，2011，31（2）：97-99.

[10] Langer O，Yogev Y，Xenakis E，et al.Insulin and glyburide therapy：dosage，severity levelof gestationaldiabetes，and pregnancy outcome[J].Am J Obstet Gynecol，2005，192（1）：134-139.

[11] 周曉媚，何小紅，南李.格列本脲聯合胰島素對妊娠糖尿病的臨床療效與安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（2）：117-119.

[12] 王蘊慧，李玲，梁立陽，等.口服二甲雙胍對妊娠期糖尿病患者妊娠結局及新生兒的影響[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2013，7（11）：4830-4834.

[13] Tertti K，Ekblad U，Vahlberg T，etal.Comparison ofmetform in and insulin in the treatmentof gestationaldiabetes：a retrospective，case-control study[J].Rev Diabet Stud，2008，5（2）：95-101.

[14] 曹琳，劉超.妊娠糖尿病診療的爭議與共識[J].國際內分泌代謝雜志，2016，36（3）：176-179.

[15] 李名石，任瑜，楊悅.美國藥品說明書管理研究[J].中國藥物警戒，2014，11（12）：739-742.

[16] 趙智恒.歐盟藥品說明書可讀性指導原則簡介與啟示[J].中國藥物警戒，2012，9（4）：207-210.

（編輯：余慶華）

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Investigation and Analysis of M edication Information on PregnantWomen in 166 Drug Instructions of Anti-diabetic Drugs

FENG Na（Dept.of Pharmacy，DongliHospital of Tianjin Dongli District，Tianjin 300300，China）

OBJECTIVE：To provide reference for specified labeling of medication information on pregnant women in drug instructions of anti-diabetic drugs.METHODS：A ll of drug instructions of anti-diabetic drugs in DXY Drugs Information were collected，the medication information labeling on pregnant women was analyzed.RESULTS：Among 166 drug instructions，147（88.55%）had listed the item of“drug use for pregnant and lactating women”alone，and labeled w ith the drug information on pregnantwomen；14（8.43%）had listed the item too，but labeled w ith no or limited clinical data，and whether pregnantwomen could use or notwas not suggested；5（3.01%）didn’t have the item.Aboutw ithout guidance of drug use，there were 3（1.81%）drug instructionsm issed guidance，and 14（8.43%）w ith no or lim ited clinical data.Aboutw ith guidance of drug use，49（29.52%）were labeled w ith forbidden for pregnantwomen；40（24.1%）were labeled w ith can’t/not suitable/should not be used for pregnantwomen；49（29.52%）were labeled w ith cautious/not recommend/weighed the pros and cons/benefits greater than the risk/consulted a doctor for pregnantwomen；and 11（6.63%）were labeled w ith being safe/being not restricted for pregnantwomen.In the 166 drug instructions，26，which were from foreign pharmaceutical companies，had listed the item of“drug use for pregnant and lactating women”alone，as well as labeled the guidance of drug use for pregnant women.CONCLUSIONS：The labeling of domestic drug instructions shows inadequate drug information on pregnantwomen，non-uniform guidance statements，lag of update and other problems，which should be attached to great importance by drug supervision and management departments，as well as pharmaceutical production enterprises.

Drug instruction；Anti-diabetic drug；Pregnantwomen

R97；R969.3

A

1001-0408（2017）16-2301-04

2016-08-22

2016-10-26）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：022-24392823。E-mail：fengna125@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.16.39