調肝理脾化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲治療局部晚期胰腺癌臨床研究

李娜，張青，劉聲，趙文碩

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調肝理脾化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲治療局部晚期胰腺癌臨床研究

李娜，張青，劉聲，趙文碩

首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010

目的 探討調肝理脾化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲（HIFU）對局部晚期胰腺癌患者臨床療效。方法 采用隨機、平行對照，選取局部晚期胰腺癌患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例。治療組予調肝理脾化積方，每日1劑，每日2次，口服，28 d為1個療程，共6個療程；同時予HIFU，每次30～60 min，隔日1次，每周2～3次，將腫瘤完全覆蓋2遍。對照組予吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8日，21～28 d為1個周期，共6個周期。觀察2組臨床受益反應、生活質量QOL-C30評分、生存情況、無進展生存期（PFS），檢測CA199、CEA水平。結果 治療1、3、6個月臨床受益率，治療組分別為64.29%、63.16%、50.00%，對照組分別為48.15%、40.00%、44.44%，治療1、3個月2組比較差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。治療1、3、6個月，2組同一時點QOL-C30評分比較差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。治療1～6個月，2組CA199呈下降趨勢，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。治療組同一時點CEA水平均低于對照組（除治療2、6個月），差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。治療3、6、12個月，治療組生存率分別為82.14%、46.42%、32.14%，對照組分別為96.67%、59.32%、37.04%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。1年時治療組生存時間為（253.90±18.06）d，對照組為（246.77±17.31）d，2組比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。治療組PFS為（136.73±16.22）d，對照組為（145.77±19.74）d，2組比較差異無統(tǒng)計學意義（＝0.801）。結論 調肝理脾化積方聯(lián)合聚焦超聲治療局部晚期胰腺癌具有一定臨床效果，可提高患者生活質量。

局部晚期胰腺癌；高強度聚焦超聲；無進展生存期；生存率；臨床受益反應

胰腺癌是常見的惡性腫瘤，占我國全部惡性腫瘤的2.4%[1]。近年來，胰腺癌的發(fā)病率呈增長趨勢，5年生存率僅為1%～9%[2]。胰腺癌主要表現(xiàn)為惡性程度高、發(fā)展快、預后差、手術切除率低、放化療不敏感、生存時間短、生活質量差的特點，目前尚無有效的治療手段。因此，尋求能夠提高患者生活質量、延長生存期、優(yōu)于目前標準的放化療的治療模式具有重要意義。近年來，高強度聚焦超聲（HIFU）作為一種非侵入性治療實體腫瘤新技術得到廣泛的實驗和臨床支持[3]，HIFU在減輕晚期胰腺癌患者疼痛、提高生活質量和延長生存期等方面能發(fā)揮了一定作用[4]。筆者采用調肝理脾化積方聯(lián)合HIFU對局部晚期胰腺癌患者進行治療，觀察臨床受益反應、腫瘤控制情況、生存期等情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月－2015年12月本院局部晚期胰腺癌患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例。治療組男性15例，女性15例，年齡36～70歲，中位年齡64.9歲；腫瘤部位：胰頭癌18例、胰體尾癌12例；病理類型：導管細胞癌14例、腺泡細胞癌8例、鱗腺癌8例。對照組男性20例，女性10例，年齡37～70歲，中位年齡63.8歲；腫瘤部位：胰頭癌16例、胰體尾癌14例；病理類型：導管細胞癌15例、腺泡細胞癌8例、鱗腺癌7例。2組患者年齡、性別、KPS評分、腫瘤生長部位、病理類型分級等比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。治療組、對照組分別失訪2、3例。本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照《臨床腫瘤內科手冊》[5]制定局部晚期胰腺癌診斷標準。癥見中上腹部隱痛或不適，放射至腰背部，或梗阻性黃疸，或進行性消瘦，上腹部包塊等；腹部影像學檢查見胰腺實性占位，或手術探查發(fā)現(xiàn)胰腺腫塊；伴或不伴血清CA199、CEA等腫瘤標志物升高。具有以下≥2項影像學支持：①超聲提示胰腺有低密度區(qū)，胰管擴張，膽總管和膽囊腫大；②CT提示胰腺局部腫大和占位性病變；③MRI提示病變區(qū)體積、信號異常，胰管或膽總管狹窄、擴張或有占位性病變；④磁共振胰膽管造影提示胰管或膽總管擴張或有占位性病變；⑤逆行胰膽管造影提示胰管或膽管下端截然中斷，斷端變鈍呈鼠尾征，管壁僵硬不規(guī)則或有膽管牽拉征，雙管征。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]肝郁脾虛證辨證標準。肝郁證主要癥狀：①精神抑郁、煩躁；②脅肋脹痛或乳房、少腹脹痛；③咽部有梗塞感；④脈弦。肝郁證次要癥狀：①口苦咽干；②失眠；③噯氣反酸，舌質紫，月經色黯有塊。脾虛證主要癥狀：①四肢倦怠、乏力；②納差；③腹脹；④便溏。脾虛證次要癥狀：①清瘦；②萎黃；③輕度浮腫；④胃脘痛；⑤惡心嘔吐；⑥舌質淡或胖嫩。具有肝郁主要癥狀2項及以上，脾虛主要癥狀1項及以上，及肝郁、脾虛次要癥狀2項及以上即可辨證。

1.4 納入標準

①有明確病理診斷或符合上述西醫(yī)診斷標準；②中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛者；③有可測量腫瘤病灶，且手術不能切除，腫瘤局限于胰腺及周圍淋巴結，或有區(qū)域（或遠處）淋巴結轉移，未出現(xiàn)遠處其他臟器轉移；④年齡18～75歲；⑤KPS評分≥60分；⑥近1個月未接受放化療；⑦簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①合并心、肝、腎嚴重損害或骨髓功能異常；②病危或臨終患者，或明顯惡液質；③有HIFU治療禁忌癥，如腫瘤顯示不清、在超聲通道上不能避開重要臟器等；④不能合作者。

1.6 治療方法

治療組予調肝理脾化積方（柴胡10 g，白芍15 g，法半夏10 g，茯苓15 g，枳殼10 g，厚樸10 g，藤梨根30 g，金錢草20 g，土鱉蟲6 g，炙鱉甲20 g，半枝蓮20 g，蛇莓15 g。乏力重加黃芪30 g、麩炒白術15 g，食欲不振加木香10 g、砂仁10 g、焦三仙30 g，疼痛加蒲黃10 g、五靈脂10 g、延胡索20 g，便秘加熟大黃10 g，黃疸加茵陳蒿30 g、炒梔子10 g，腹脹伴水腫加大腹皮、水紅花子、澤瀉各15 g），每日1劑，每次200 mL，早晚分服。28 d為1個療程，共6個療程。同時采用HIFUNIT 9000型超聲聚焦腫瘤消融機（上海交通大學聯(lián)合愛申科技發(fā)展股份有限公司）進行HIFU治療。每次30～60 min，隔日1次，每周2～3次。對于不能一次治療完成的腫物采取同一定位點銜接層面覆蓋分次治療。對治療腫瘤完全覆蓋2遍。完成對病灶的聚焦超聲治療，并服用中藥至出現(xiàn)疾病進展為止，各種原因未能全程服藥者，服藥時間至少1個月。

對照組予吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8日，21～28 d為1個周期，共6個周期。化療應用至腫瘤進展或患者出現(xiàn)嚴重的不良反應終止化療。

1.7 觀察指標

1.7.1 近期療效指標 ①臨床受益反應：比較治療后1、3、6個月疼痛評分、KPS評分和體質量變化計算臨床受益率。參照吉西他濱的臨床受益反應（CBR）標準[7]。主要指標：①疼痛。采用數(shù)字疼痛分級法（NRS），比基線減少≥50%持續(xù)4周以上為陽性，任何比基線的惡化持續(xù)4周以上即為陰性，除此以外的其他情況為穩(wěn)定。②KPS評分。較基線提高≥20%并持續(xù)4周以上為陽性，任何惡化≥20%持續(xù)4周以上為陰性，所有其他情況為穩(wěn)定。次要指標：體質量。增加≥7%持續(xù)4周以上為陽性，其他任何情況為非陽性。陽性：2個主要指標均為陽性；主要指標1個陽性，1個穩(wěn)定；2個主要指標穩(wěn)定，次要指標陽性。陰性：2個主要指標均惡化；2個主要指標均穩(wěn)定，次要指標非陽性。②EORTC生命質量測定量表（QOL-C30）評分：觀察治療后1、3、6個月QOL-C30[8]。③腫瘤標志物：每月采用化學發(fā)光法檢測患者CEA、CA199等。

1.7.2 遠期療效指標 ①主要終點：無進展生存期（PFS），每2個月復查腫瘤病灶影像直至疾病進展；②次要終點：3、6、12月生存情況，隨訪至死亡，隨訪滿1年仍未結束者按1年計算。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以±表示，組間比較采用檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床受益反應比較

2組治療后1、3個月，臨床受益率治療組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表1。2.2 2組EORTC生命質量測定量表評分比較

2組治療1、3、6個月，2組同一時點QOL-C30評分比較差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表2。

2.3 2組CA199、CEA水平比較

2組CA199呈下降趨勢，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。CEA數(shù)值上下浮動，在1、3、4、5、6個月時治療組相同時點均低于對照組，除治療2、6個月外差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表3。

表1 2組局部晚期胰腺癌患者不同時點臨床受益反應比較

注：與對照組比較，*＜0.05

表2 2組局部晚期胰腺癌患者不同時點QOL-C30評分比較（±s）

注：與對照組比較，*＜0.05

表3 CA199、CEA水平2組局部晚期胰腺癌患者不同時點比較（±s，ng/mL）

注：與對照組同一時點比較，*＜0.05

2.4 2組遠期療效指標比較

2.4.1 2組生存情況比較 治療3、6、12個月，治療組生存率分別為82.14%（23/28）、46.42%（13/28）、（9/28）32.14%，對照組分別為96.67%（26/27）、59.32%（16/27）、37.04%（10/27）。2組比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。1年時生存時間，治療組為（253.90±18.06）d，平均（219.00±27.91）d，對照組為（246.77±17.31）d，平均（220.00±25.96）d。2組比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。

2.4.2 2組無進展生存期比較 治療組PFS為（136.73±16.22）d，對照組為（145.77±19.74）d。2組比較差異無統(tǒng)計學意義（＝0.801），見圖1。

3 討論

胰腺癌的惡性程度極高，由于解剖位置特殊，癥狀缺乏特異性，具有發(fā)現(xiàn)晚、病程短、轉移早、預后差的特點。目前治療上首選手術，但80%的患者確診時為中晚期，能夠進行根治性手術者僅10%～15%，中位生存期為診斷后5～6個月[9]，5年生存率低于5%[10]，介入治療及單純放化療效果均不理想[11]。

傳統(tǒng)化療未能顯著延長胰腺癌患者生存期，臨床受益率較小[12]。且化療會引起消化道反應、骨髓抑制、肝腎功損害等不良反應及繼發(fā)耐藥，使胰腺癌的化學治療療效有限，遠期生存獲益較少。因此，有效緩解患者癥狀、改善生活質量是治療胰腺癌的主要目的。

HIFU是一種非侵入性腫瘤治療方法，其原理是利用超聲波的可穿透性和可聚焦性，將體外電聲換能器產生的多束超聲波聚焦于體內腫瘤病變組織，在焦點處形成高能密度區(qū)，產生瞬間高溫效應[13]，使靶區(qū)組織產生不可逆轉的凝固性壞死，從而殺滅腫瘤細胞，且對周圍組織無影響[14]。HIFU對局部腫瘤的控制具有微創(chuàng)特點。

通過對胰腺癌的中醫(yī)證候組合分析，我們發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛毒聚是局部晚期胰腺癌最常見的證型。國家級名老中醫(yī)郁仁存認為，胰腺在中醫(yī)歸屬于中焦，胰腺癌多由脾氣虧虛，土虛木乘所致，脾失運化而痰濕內生，繼而痰阻血瘀，痰瘀互結而成瘤[15]。調肝理脾化積方以大柴胡湯為基礎方，其中柴胡和解少陽，芍藥助柴胡清肝膽之熱，枳實、大黃內瀉熱結并治腹中實痛，法半夏和胃降濁以止嘔逆，茯苓健脾，炙鱉甲、土鱉蟲破瘀血、消痞塊，再結合藤梨根、半枝蓮、蛇莓清熱解毒抗癌，諸藥合用，共奏調肝理脾化積之功。

本研究將HIFU與中醫(yī)藥治療有機結合，體現(xiàn)低毒有效的腫瘤綠色治療理念。結果顯示，調肝理脾化積方聯(lián)合HIFU治療組局部晚期胰腺癌的臨床受益反應明顯高于對照組，患者的PFS和生存率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。HIFU治療安全有效，聯(lián)合中藥與化療比較，在同等療效下，可使患者近期生活質量提高。隨著治療方式的不斷改進，技術精進及中藥更加個體化，中藥調肝理脾化積方聯(lián)合HIFU治療局部晚期胰腺癌會取得更好的療效。

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Clinical Study onPrescription Combined with High Intensity Focused Ultrasound for Treatment of Locally Advanced Pancreatic Cancer

LI Na, ZHANG Qing, LIU Sheng, ZHAO Wen-shuo

Objective To investigate the effects ofPrescription combined with high intensity focused ultrasound (HIFU) for the treatment of locally advanced pancreatic cancer. Methods Randomized, parallel controlled study was designed to select 60 patients with locally advanced pancreatic cancer, which were divided into treatment group and control group by random number table method, 30 cases in each group. The treatment group was givenPrescription, one dose per day, twice a day, orally, 28 d as a treatment course, 6 courses in total; at the same time, HIFU was given to the treatment group, 30–60 min each time, once every other day, 2–3 times each week, and the tumor was completely covered for 2 times. The control group was given gemcitabine 1000 mg/m2, intravenous infusion, 1st, 8th d, 21–28 d for a cycle, a total of 6 cycles. The clinical benefit response, QOL-C30 score, survival status, progression-free survival (PFS), CA199 and CEA levels were observed. Results Clinical benefit rates of treatment group and control group were: the treatment group 1, 3, 6 months clinical benefit rate was 64.29%, 63.16%, and 50.00%, respectively; control group clinical benefit rate was 48.15%, 40.00%, and 44.44%, respectively, with statistical significance (<0.05). The difference of QOL-C30 score between the two groups at the same time was statistically significant (<0.05). During the treatment 1 to 6 months, CA199 in the two groups showed a downward trend, without statistical significance (>0.05). CEA levels in the treatment group were lower than those in the control group at the same time with statistical significance (<0.05), except for 2 and 6 months. The survival rates of treatment of 3, 6, and 12 months in the treatment group were 82.14%, 46.42% and 32.14%, respectively, and were 96.67%, 59.32% and 37.04%, respectively in the control group, without statistical significance (>0.05). The survival time of the treatment group was (253.90±18.06)d in the control group and (246.77±17.31)d in the control group, without statistical significance (>0.05). PFS was (136.73±16.22)d in the treatment group and (145.77±19.74)d in the control group, without statistical significance (>0.05).ConclusionPrescription combined with HIFU for the treatment of locally advanced pancreatic cancer has certain clinical efficacy, which can improve patients’ life quality.

locally advanced pancreatic cancer; high intensity focused ultrasound; progression-free survival; survival rate; clinical benefit response

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.07.006

R273.59

A

1005-5304(2017)07-0023-05

首都市民健康項目（Z141100002114028）;北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才培養(yǎng)計劃（2015-3-115）

趙文碩，E-mail：wenshuozhao1970@sina.com

（2016-11-02）

（2016-12-12；編輯：季巍巍）