亞急性血行播散型肺結(jié)核并結(jié)核性腦膜炎及多發(fā)腦結(jié)核瘤一例誤診并文獻復習

牛莉婭,葛向華,李小月,李保勝,孫殿興

·誤診研究：感染性疾病·

亞急性血行播散型肺結(jié)核并結(jié)核性腦膜炎及多發(fā)腦結(jié)核瘤一例誤診并文獻復習

牛莉婭,葛向華,李小月,李保勝,孫殿興

目的 探討亞急性血行播散型肺結(jié)核并結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis, TBM)及多發(fā)性腦結(jié)核瘤的臨床特征，提高診治水平。方法 回顧性分析亞急性血行播散型肺結(jié)核并TBM及多發(fā)性腦結(jié)核瘤1例的臨床資料。 結(jié)果 本例因顏面及雙下肢水腫2年，間斷咳嗽、發(fā)熱3個月，高熱1 d入院。既往有慢性腎病綜合征，長期口服糖皮質(zhì)激素。入院后行血常規(guī)、腰椎穿刺腦脊液檢查、胸部CT及頭顱MRI等檢查，確診為亞急性血行播散型肺結(jié)核并TBM及多發(fā)性腦結(jié)核瘤，予糖皮質(zhì)激素、抗結(jié)核等治療，后病情平穩(wěn)出院。出院后繼續(xù)口服異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等藥物，病情穩(wěn)定，未見復發(fā)，目前仍在繼續(xù)隨訪中。 結(jié)論 亞急性血行播散型肺結(jié)核并TBM及多發(fā)性腦結(jié)核瘤臨床較少見，早期診斷及治療可明顯改善預后。

腦膜炎，結(jié)核性；結(jié)核瘤，顱內(nèi)；誤診；肺結(jié)核

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis, TBM)是結(jié)核內(nèi)科常見的一種較為嚴重的疾病，具有較高的病死率和致殘率[1-2]，部分患者可在腦實質(zhì)內(nèi)形成結(jié)核瘤，給臨床診斷和治療帶來了很大困難。我院近期收治亞急性血行播散型肺結(jié)核并TBM及多發(fā)性腦結(jié)核瘤1例，現(xiàn)分析報告如下。

1 病例資料

男，27歲。因顏面及雙下肢水腫2年，間斷咳嗽、發(fā)熱3個月，高熱1 d入院。2年前無明顯誘因出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫，在我院行腎穿刺活組織病理檢查(活檢)示膜性腎病Ⅱ期，診斷為腎病綜合征，予糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等治療，后癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后仍繼續(xù)口服甲潑尼龍16 mg/d以防復發(fā)。3個月前間斷出現(xiàn)咳嗽、咳痰、低熱，行干擾素γ釋放試驗陽性，因痰液中未找到抗酸桿菌，故排除肺結(jié)核，多次予抗感染、抗病毒、抗真菌等治療后癥狀稍緩解。1 d前突發(fā)高熱，體溫高達40℃，遂就診我院。入院當天患者突發(fā)呼吸淺慢，四肢抽搐，意識不清，尿失禁。查體：雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射消失，頸軟，無抵抗；雙肺呼吸音粗，左側(cè)可聞及少量濕性啰音；律齊，心率166/min，各瓣膜聽診區(qū)未聞及心臟雜音；腸鳴音減弱，四肢肌力0級，肌張力未見異常，雙側(cè)Babinski征及Kernig征均陽性，雙下肢無水腫。立即予氣管插管呼吸機輔助呼吸，并轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護病房(ICU)，予抗感染、降顱壓、免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療，后意識漸恢復，病情好轉(zhuǎn)。

查血白細胞28.41×109/L，中性粒細胞0.95；降鈣素原1.06 ng/ml；嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、Q熱立克次體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒及副流感病毒均陰性；甲狀腺素、游離甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、游離三碘甲狀腺原氨酸及促甲狀腺激素均未見異常；紅細胞沉降率72 mm/h；結(jié)核感染T淋巴細胞陽性。行肺CT檢查示：雙肺感染伴雙側(cè)中等胸腔積液及腹腔積液。頭顱CT示：顱內(nèi)多發(fā)斑片狀低密度影，邊界不清。行腰椎穿刺腦脊液檢查示：顱壓220 mmH2O，蛋白質(zhì)1.08 g/L，氯化物114.1 mmol/L，糖3.79 mmol/L；乳酸脫氫酶21 U/L，有核細胞12/ul；潘氏反應(yīng)(+)。考慮不除外TBM，予診斷性抗結(jié)核治療。多次行痰液檢查均未見腫瘤細胞及抗酸桿菌，復查胸部CT示病變較前加重，考慮亞急性血行播散型肺結(jié)核并TBM可能性大，后脫離呼吸機，拔除氣管插管，轉(zhuǎn)入結(jié)核科。

轉(zhuǎn)科后先后2次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、抽搐，伴意識不清、四肢濕冷，予藥物搶救、氣管插管呼吸機輔助呼吸，予異煙肼0.6 g/d、利福平0.6 g/d、乙胺丁醇0.75 g/d、左氧氟沙星0.5 g/d治療，同時予甲潑尼龍16 mg/d、降溫、降顱壓、對癥支持等綜合治療。患者意識恢復，拔除氣管插管，但仍有高熱、間斷頭痛與嘔吐，遂加大糖皮質(zhì)激素劑量，繼續(xù)抗結(jié)核、免疫調(diào)節(jié)及對癥治療，行頭顱MRI平掃+增強掃描示：顱內(nèi)見多發(fā)大小不等的類圓形稍高信號影，增強后病變呈環(huán)形或結(jié)節(jié)樣強化，邊界清楚，周圍可見小片狀水腫信號(圖1)。確診為亞急性血行播散型肺結(jié)核并TBM及多發(fā)性腦結(jié)核瘤，病情好轉(zhuǎn)后糖皮質(zhì)激素逐漸減量，顱壓漸恢復正常。

繼續(xù)予抗結(jié)核、糖皮質(zhì)激素、甘草酸二銨、尿毒清等治療。1個月后患者出現(xiàn)明顯頭痛，行腰椎穿刺腦脊液檢查示：顱壓>330 mmH2O，蛋白質(zhì)1.1 g/L；尿蛋白定量2100 mg/24 h。遂調(diào)整用藥，靜脈滴注甘露醇125 ml/4 h，甘油果糖250 ml/12 h，前列地爾5 μg、2/d入壺，每周2次鞘內(nèi)注射異煙肼0.1 g和地塞米松2.5 mg。癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，定期復查頭顱MRI示顱內(nèi)病灶迅速吸收，顱壓漸恢復正常，故逐漸停用降顱壓藥物，后病情平穩(wěn)出院。出院后繼續(xù)抗結(jié)核治療，復查頭顱MRI+增強掃描示：顱內(nèi)結(jié)核瘤基本消失(圖2)，目前仍繼續(xù)隨訪中。

2 討論

2.1 疾病概述 我國是結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，患病人數(shù)居世界第二位[3]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)結(jié)核病是較為嚴重的類型。CNS結(jié)核病主要包括TBM、腦結(jié)核瘤及結(jié)核性脊髓蛛網(wǎng)膜炎，其中TBM最為常見，占CNS結(jié)核病的70%[4]，腦結(jié)核瘤約占2%[5]。腦結(jié)核瘤又分為伴或不伴腦膜炎2種亞型，前者多見[6]，平均發(fā)病年齡較一致，均為24～45歲[7]。本例發(fā)病年齡27歲，在該病年齡范圍內(nèi)。

腦結(jié)核瘤顱內(nèi)病變經(jīng)歷了腦膜炎期、腦炎期和肉芽腫形成期，不同時期影像學表現(xiàn)不同[8]，易感因素包括人類免疫缺陷病毒感染、營養(yǎng)不良、糖尿病、惡性腫瘤、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和其他慢性疾病。本例有腎病綜合征，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，免疫力低下，為易感人群。TBM并非由結(jié)核桿菌直接通過血液播散至腦膜所致，而是由腦實質(zhì)、腦膜及附近顱骨內(nèi)干酪樣病灶破裂后進入蛛網(wǎng)膜下腔，從而引起腦膜炎。TBM常伴血行播散型肺結(jié)核，因嚴重的結(jié)核桿菌菌血癥可形成腦膜或皮質(zhì)下Rich病灶，尤其是兒童、免疫力相對低下的患者，在原發(fā)感染期間Rich病灶破裂，從而導致腦膜及肺同時感染[9]。本例肺部病灶考慮為結(jié)核亞急性血行播散所致。

2.2 臨床表現(xiàn) 腦結(jié)核瘤臨床表現(xiàn)復雜多變，與感染部位、大小和數(shù)目有關(guān)，多為慢性或亞急性起病，癥狀不典型，易誤診，累及重要區(qū)域時，可出現(xiàn)意識障礙、肢體癱瘓等嚴重神經(jīng)功能缺損；部分患者可急性起病，病情進展迅速。合并TBM時，多有發(fā)熱、乏力、盜汗、煩躁、顱高壓癥狀(頭痛、嘔吐等)，伴腦膜刺激征、腦神經(jīng)麻痹。本例表現(xiàn)為低熱、頭痛等癥狀。

2.3 診斷 腰椎穿刺腦脊液檢查是診斷TBM的重要方法，表現(xiàn)為蛋白升高，糖降低伴單核細胞增多，約80%的患者腦脊液糖含量<45 mg/dL[10-11]。有研究報道腦脊液氯化物含量降低與TBM有關(guān)[12]。該病早期細胞反應(yīng)不典型，反復腰椎穿刺腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)典型表現(xiàn)，故動態(tài)監(jiān)測腦脊液各項指標變化可提高TBM確診率，以指導治療，改善預后。本例動態(tài)觀察腦脊液變化，發(fā)現(xiàn)蛋白升高及糖降低的程度與患者臨床癥狀相關(guān)，病情惡化時，腦脊液指標異常程度加重。

腦結(jié)核瘤可發(fā)生在顱內(nèi)任何部位,易與其他顱內(nèi)占位性病變相混淆[13]。影像學檢查是診斷腦結(jié)核瘤的重要手段。TBM患者CT可無明顯異常，而MRI檢查較CT敏感，能發(fā)現(xiàn)基底膜強化[14]，是腦結(jié)核瘤的首選檢查方法[15]。由于病變程度不同，占位結(jié)節(jié)內(nèi)組織成分不同，其MRI表現(xiàn)各異。根據(jù)結(jié)節(jié)特點，腦結(jié)核瘤分為肉芽腫型、干酪樣型、腦膜炎型和彌漫性粟粒型[16]。本例頭顱CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)斑片狀低密度影，邊界不清；MRI平掃+增強掃描示：顱內(nèi)可見多發(fā)大小不等的類圓形信號影，有輕中度占位效應(yīng)，增強后病變呈環(huán)形或結(jié)節(jié)樣強化，邊界清楚，周圍可見片狀水腫信號，影像學表現(xiàn)符合成熟型腦結(jié)核瘤特點。腦組織活檢風險大，臨床應(yīng)用少。有文獻報道不推薦結(jié)核菌素皮膚試驗、腦脊液腺苷脫氨酶活性測定和干擾素γ釋放試驗[17]診斷活動性CNS結(jié)核病[13]。有研究顯示干擾素γ釋放試驗對肺外結(jié)核檢測的特異性高于肺結(jié)核，在排除結(jié)核的診斷上具有較高的臨床應(yīng)用價值[18]。本例起病時干擾素γ釋放試驗陽性，說明該項檢查有一定的臨床意義。

2.4 治療 臨床一旦懷疑TBM或腦結(jié)核瘤，需快速做出診斷，盡快決定是否予診斷性治療。早期診斷和治療是影響預后的重要因素[19]。藥物治療以能透過血腦屏障的藥物為主，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素等，療程不少于2年，以免復發(fā)。少數(shù)患者若出現(xiàn)梗阻性腦積水、頑固性癲癇、無法排除腫瘤或腦疝危及生命時，需手術(shù)治療。

抗結(jié)核治療開始后，部分患者出現(xiàn)腦脊液指標惡化，甚至在治療過程中出現(xiàn)新結(jié)核瘤，因難以判斷上述矛盾性反應(yīng)是足量使用糖皮質(zhì)激素緣故還是停止使用糖皮質(zhì)激素所致，故大多繼續(xù)予保守治療，包括再次予糖皮質(zhì)激素治療或增加糖皮質(zhì)激素劑量，病情多獲得改善[12-16]。本例病程初期考慮TBM并腦結(jié)核瘤，予抗結(jié)核治療，在治療過程中出現(xiàn)其他癥狀及腦脊液指標惡化，尿蛋白加重，予糖皮質(zhì)激素沖擊及對癥治療，病情漸好轉(zhuǎn)，后再次出現(xiàn)頭痛、顱內(nèi)壓顯著升高，予甘露醇、甘油果糖脫水降顱壓，前列地爾改善微循環(huán)，聯(lián)合鞘內(nèi)注射異煙肼及糖皮質(zhì)激素，病情漸控制，腦部病灶迅速縮小。

2.5 誤診原因分析及防范措施 腦結(jié)核瘤臨床癥狀表現(xiàn)多樣，可無明顯神經(jīng)定位體征，易誤診誤治。本例長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，免疫力低下，因TBM并肺部感染，予抗感染治療有效，漏診了肺結(jié)核，延誤治療，造成結(jié)核的亞急性血行播散，后又突發(fā)高熱、抽搐、意識障礙，誤診為病毒性腦炎。值得注意的是，患者雖病情危重，但始終未出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)定位體征，致使醫(yī)生未進一步行頭顱MRI檢查以及時發(fā)現(xiàn)腦部多發(fā)結(jié)核瘤，更好的指導抗結(jié)核治療。提示臨床遇及免疫力低下的患者時，要高度警惕結(jié)核桿菌感染的可能，特別是血行播散型結(jié)核患者，可常規(guī)行頭顱影像學檢查，減少誤診誤治。此外，若顱內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強化、周圍水腫明顯的病灶，在通過全面檢查不能做出正確診斷時，應(yīng)考慮到顱內(nèi)結(jié)核瘤的可能，早期診斷，及時足量、足療程的抗結(jié)核治療對預后極其重要。

[1] 蘇英.結(jié)核性腦膜炎107例療效分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(13):75-76.

[2] 康繼玲.60例結(jié)核性腦膜炎的臨床特點和實驗室檢查結(jié)果分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(15):68-69.

[3] 中國防癆協(xié)會結(jié)核病臨床專業(yè)委員會.結(jié)核病臨床診治進展年度報告(2014年)(第一部分 結(jié)核病臨床診斷)[J].中國防癆雜志,2015,37(6):549-582.

[4] Miftode E G, Domeanu O S, Leca D A,etal. Tuberculous meningitis in children and adults: a 10-year retrospective comparative analysis[J].PLoS One, 2015,10(7):133477.

[5] 史兆博,蘇剛,趙莘瑜.多發(fā)性腦結(jié)核瘤的診斷及治療(附4例報告)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2016,42(2):113-117.

[6] Payam S, Amir M A, Sasan S,etal. Treatment of patients with suspected brain tuberculoma before or without bacteriologic confirmation in endemic places: report of two cases[J].Acta Neurol Belg, 2015,115(2):181-185.

[7] 李圣賢,鄭翔鵬.結(jié)核性腦膜炎合并腦結(jié)核瘤的臨床特點[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2012,20(5):345-348.

[8] 陳潔,王省,華平,等.結(jié)核性腦膜炎合并腦結(jié)核瘤的臨床特點[J].臨床神經(jīng)病學雜志,2016,29(4):278-281.

[9] Donald P R, Schaaf H S, Schoeman J F. Tuberculous meningitis and military tuberculosis: the Rich focus revisited[J].J Infect, 2005,50(3):193-195.

[10]Mahale R R, Mehta A, Uchil S. Estimation of cerebrospinal fluid cortisol level in tuberculous meningitis[J].J Neurosci Rural Pract, 2016,6(4):541-544.

[11]Luma H N, Tchaleu B C, Ngahane B H,etal. Tuberculous meningitis: presentation, diagnosis and outcome in hiv-infected patients at the douala general hospital, cameroon: a cross sectional study[J].AIDS Res Ther, 2013,10(1):16.

[12]Zou Y, He J, Guo L,etal. Prediction of cerebrospinal fluid parameters for tuberculous meningitis[J].Diagn Cytopathol, 2015,43(9):701-704.

[13]何蘭英,王健,董為偉.結(jié)核性腦膜炎的診治進展[J].華西醫(yī)學,2016,31(2):248-252.

[14]朱艷艷,侯代倫,柳澄.CT與MRI對顱內(nèi)結(jié)核分型診斷研究進展[J].中國防癆雜志,2016,38(3):215-217.

[15]高強,徐評議,關(guān)春紅,等.顱內(nèi)結(jié)核結(jié)節(jié)的MRI分型與臨床研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2007,10(1):46-48.

[16]孫琳,申阿東.干擾素γ釋放試驗在結(jié)核感染和活動性結(jié)核病診斷中的應(yīng)用[J].中國循證兒科雜志,2010,5(6):469-476.

[17]劉宗才,付雋,鄧奇平.21例腦結(jié)核瘤高場強MRI分析[J].貴州醫(yī)藥,2014,40(6):557-559.

[18]陳金蘭,全毅,趙艷蘭,等.γ-干擾素釋放試驗對肺結(jié)核與肺外結(jié)核診斷的敏感性和特異性觀察[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2016,13(21):3021-3022.

[19]Thwaites G E. Advances in the diagnosis and treatment of tuberculous meningitis[J].Curr Opin Neurol, 2013,26(3):295-300.

Misdiagnosis Analysis and a Literature Review of One Patient with Subacute Hematogenous Pulmonary Tuberculosis Combined with TBM and Multiple Brain Tuberculomas

NIU li-ya, GE Xiang-hua, LI Xiao-yue, LI Bao-sheng, SUN Dian-xing
(Department of Infectious and Liver Diseases, Bethune International Peace Hospital of PLA, Shijiazhuang 050082, China)

Objective To investigate clinical features of subacute hematogenous pulmonary tuberculosis combined with tuberculous meningitis (TBM) and multiple brain tuberculomas in order to improve levels of diagnosis and treatment. Methods Clinical data of 1 patient with subacute hematogenous pulmonary tuberculosis combined with TBM and multiple brain tuberculomas was retrospectively analyzed. Results The patient was admitted for edema in facial surface and both lower extremities for 2 years, intermittent cough and fever for 3 months and hyperpyrexia for 1d. The patient had a history of chronic nephritic syndrome and long-term oral glucocorticoids. After admission, examinations such as routine blood test, lumbar puncture cerebrospinal fluid examination, chest CT and head MIR were performed, and subacute hematogenous pulmonary tuberculosis combined with TBM and multiple brain tuberculomas was confirmed. The patient was given glucocorticoids and anti-tuberculosis treatments, and then was discharged when the condition was stable. After discharge, the patient kept oral administration such as Isoniazid , Rifampicin, Pyrazinamide and Methylprednisolone. The patient's condition was stable without recurrence. and the patient was still followed up till now. Conclusion Subacute hematogenous pulmonary tuberculosis combined with TBM and multiple brain tuberculomas is rare, and early diagnosis and treatment can obviously improve the prognosis.

Meningitis, tuberculous; Tuberculoma, intracalvarium; Misdiagnosis; Pulmonary tuberculosis

050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫(yī)院傳染肝病科

孫殿興，電話:13081100156；E-mail:sundianxing@hotmail.com

R529.3

A

1002-3429(2017)06-0001-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.001

2017-02-24 修回時間：2017-03-31)