右美托咪定在心臟缺血再灌注損傷中的研究進展

宋雪萍+王彥松

[摘要] 右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑，具有獨特的鎮靜、鎮痛、遺忘、減弱應激反應作用，且不引起呼吸抑制。目前，右美托咪定在區域神經阻滯、全身麻醉、ICU、小兒鎮靜、急診科、神經外科中均應用廣泛。本文對右美托咪定的藥理作用及臨床應用、心臟缺血再灌注損傷的機制、右美托咪定對心臟缺血再灌注損傷的作用研究進行綜述，總結了右美托咪定對心臟缺血再灌注損傷的保護作用和潛在的抗氧化應激、抗炎反應。

[關鍵詞] 右美托咪定；缺血再灌注損傷；心肌；氧化應激

[中圖分類號] R97 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（a）-0042-04

Research progress of Dexmedetomidine on cardiac ischemia reperfusion injury

SONG Xueping WANG Yansong

Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin 150000， China

[Abstract] Dexmedetomidine， as a highly selective α2-adrenergic receptor agonist， has unique effect on sedation， analgesia， forgotten and decrease the stress reaction， without respiratory depression. At present， it has been widely used in regional block， general anesthesia， ICU， pediatric calm， the emergency department and neurosurgery. The article reviews on the clinic and pharmacological effects of Dexmedetomidine， mechanism of cardiac ischemia reperfusion injury and the application research of Dexmedetomidine on cardiac ischemia reperfusion injury.

[Key words] Dexmedetomidine； Ischemia reperfusion injury； Myocardium； Oxidative stress

右美托咪定是美托咪定的右旋異構體，屬于咪唑類衍生物，為高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑。目前，在臨床應用廣泛。

缺血再灌注的機制尚未闡明，目前認為自由基的作用、細胞內鈣超載、白細胞的激活是其重要的病理學環節。再灌注階段，活性氧類（reactive oxygen species，ROS）大量產生，影響細胞功能，造成再灌注損傷[1-4]。

動物實驗表明，右美托咪定預處理能夠對大鼠心臟缺血再灌注損傷提供保護作用[5-7]。然而，這一臨床應用仍然存在爭議[8-9]。

本文總結了右美托咪定在心臟缺血再灌注損傷中的作用研究進展，為右美托咪定在基礎研究及臨床中更為廣泛的應用提供指導。

1 右美托咪定的藥理作用與臨床應用

右美托咪定是高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑。通過作用于藍斑核α2腎上腺素受體，調控去甲腎上腺素水平，達到鎮靜、催眠的作用[10]。

研究表明，術前靜脈注射右美托咪定，能夠降低氣管插管和手術操作所引起的去甲腎上腺素增加，抑制全麻誘導氣管插管引起的心血管反應，減少其他全身麻醉藥物用量[11-12]。在手術期間，右美托咪定能夠降低外周血管阻力，穩定血流速度[13]。而且，右美托咪定能夠降低腦膜瘤手術患者全麻圍拔管期的應激反應，增加患者對氣管導管的耐受性[14]。

目前，右美托咪定在全身麻醉、輔助檢查、ICU等臨床領域應用廣泛。

2 心臟缺血再灌注損傷的相關研究

缺血再灌注損傷的發生機制尚未闡明，目前認為自由基的作用、細胞內鈣超載、白細胞的激活是其重要的病理學環節[1]。

研究表明，在與缺血再灌注相關的心血管疾病中，氧化還原反應的不平衡會觸發一系列由ROS和活性氮類（reactive nitrogen species，RNS）介導的信號通路[15]。

在缺血階段，由于缺氧和能量供應不足，無氧糖酵解導致細胞內乳酸堆積，PH值降低，激活鈉-氫交換，同時ATP耗竭導致鈉-鉀泵功能損傷，細胞內鈉、鈣堆積，導致心臟收縮功能損傷[16-17]。

再灌注階段，由于內皮細胞黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）的活化、心肌細胞電子傳遞鏈的反應、炎癥細胞、還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenosine denucleotide hydro-phosphoric acid，NADPH）氧化酶的共同作用，導致ROS大量產生。一方面，ROS類攻擊蛋白質、DNA、脂質，觸發細胞死亡通路[1]；另一方面，ROS類作為第二信使，通過影響細胞間的信號級聯反應，改變蛋白的表達，最終影響細胞的功能[2]。當細胞處于高濃度的ROS水平時，能夠誘發核轉錄因子kappa B（nuclear transcription factor，NF-κB）活化，引起腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-6，IL-8）水平的升高，以及血管細胞間黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）增加[3]，觸發促炎性反應。過量的ROS類還能夠介導細胞自噬[4]，引起嚴重的再灌注損傷。

研究表明，在需要體外循環的心臟手術中，抗氧化劑的應用能夠減弱體外循環引起的缺血再灌注損傷[18]。由此可見，具有抗氧化應激作用的藥物，能通過緩解缺血再灌注損傷，進而保護心臟。

3 右美托咪定在心臟缺血再灌注損傷中的研究進展

在需要體外循環的心臟手術患者，不可避免的會造成心臟缺血再灌注損傷，其心血管并發癥的發生率越來越高。動物實驗表明，右美托咪定的應用能夠對經歷缺血再灌注損傷的心臟提供保護作用[5-7，19]。然而，這一臨床應用，仍存在一定爭議[8-9]。

3.1 基礎研究

Ibacache等[5]分別建立了在體和離體大鼠心臟缺血再灌注損傷模型。結果顯示，右美托咪定在缺血前預處理，能夠減少心肌梗死面積，提高左心室功能的恢復。而且，這一保護作用是通過作用于α2受體，活化細胞外調節蛋白激（extracellular regulated protein kinases，Erk1/2）、內皮型一氧化氮合酶（endothelium Nitric oxide synthase-nitric oxide，eNOS）介導的PI3K/Akt信號通路而實現的。

姜翠翠等[6]和Okada等[7]的研究也表明，右美托咪定預處理，能夠減輕大鼠心臟缺血再灌注損傷。Yoshitomi等[19]在豬心臟缺血再灌注模型中，也得以驗證，右美托咪定在缺血前預處理，能夠對心臟產生保護作用，且這一作用是通過直接作用于心肌，而不是中樞神經系統。

然而，在另一個大鼠心肌缺血再灌注的模型中，右美托咪定在再灌注起始時的應用，反而增加了心肌梗死的面積[8]。這或許提示，右美托咪定在心臟缺血再灌注損傷中應用的時間點的選擇，是影響其對心臟作用的一個因素。

為進一步探討，右美托咪定是否能夠直接調節心肌細胞凋亡，Wang等[20]建立了燙傷鼠模型。心臟損傷是燙傷的嚴重并發癥，其主要機制涉及缺血再灌注損傷、炎癥及不同程度的心肌凋亡。結果顯示，各組間大鼠血壓均在正常范圍內，但普通燙傷組大鼠，心率明顯快于其他組（P < 0.05）；蛋白免疫印跡顯示，右美組的caspase-12、GRP-78、CHOP的表達明顯降低（P < 0.05）。

氧化應激中的ROS類在缺血再灌注損傷機制中發揮重要作用。氧化應激發生于機體氧化與抗氧化系統失衡時。此時，一方面，機體傾向于氧化，過量的ROS類攻擊DNA，蛋白質，脂質。丙二醛（malondialdehyde，MDA）為脂質過氧化的產物，其含量直接反映體內脂質過氧化的速率和強度；另一方面，機體的防御系統，抗氧化酶類如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）升高，以對抗氧化損傷。

心肺復蘇術是缺血再灌注損傷的臨床模型，動物實驗表明，在大鼠心肺復蘇模型中，右美托咪定組大鼠在復蘇后各個時間點的SOD水平明顯高于常規復蘇組，而MDA水平明顯低于常規復蘇組[21]。即右美托咪定對SOD、MDA水平有一定調節作用，或許右美托咪定能夠通過調節氧化應激，進而緩解心臟缺血再灌注損傷。

炎性反應是缺血再灌注損傷的另一個重要組成部分。蘇潔[22]實驗證實右美托咪定能夠降低膿毒癥大鼠死亡率，并抑制炎性反應。

為闡明右美托咪定對于膿毒癥大鼠死亡率和炎性反應作用的劑量和時間相關性，Taniguchi等[23]采用96只雄性大鼠進行了兩組實驗。結果表明，右美托咪定對膿毒癥大鼠死亡率和炎性反應的作用成劑量依賴性，在5、10 μg/（kg·h）處，大鼠8 h死亡率、血漿中TNF濃度、IL-6濃度均低于其他兩組，且右美托咪定處理的時間越早，效果越好。

在膿毒癥大鼠的模型中，右美托咪定可能通過抑制炎性因子釋放和氧化應激反應的機制來提高大鼠的生存率[24]。而且，高濃度的右美托咪定能夠抑制脂多糖誘導的炎性因子釋放[25]。

綜上所述，右美托咪定可能通過降低炎性因子產生和氧化應激水平的機制來改善心臟再灌注損傷。

3.2 臨床研究

在一項已經公布的隨機對照實驗中，在麻醉誘導前15 min，右美托咪定以0.5 mg/kg的劑量泵入即將進行選擇性的非冠狀動脈移植術患者體內，相較于對照組，藥物組術中患者的心率、血壓能夠得到更好的控制[26]。Menda等[27]和Kunisawa等[28]的研究也證實，右美托咪定在心臟手術中，具有較好的穩定血流動力學效應作用。

在一項臨床研究中，Cheng等[9]比較了丙泊酚和右美托咪定在需要體外循環的先心病兒童中的應用。將15名患兒分成右美托咪定組和丙泊酚組，在麻醉誘導后，分別以0.5～0.7 mg/（kg·h）和6～8 mg/（kg·h）的劑量持續泵入。結果顯示相較于丙泊酚組，右美托咪定在術中能夠維持更低的心率和血壓，但并沒有改善氧的供需平衡。

Tosun等[29]探討了右美托咪定能否提供心臟保護作用。研究中，38名患者隨機分成兩組，右美托咪定組以0.5 mg/kg泵注10 min，隨后以0.5 mg/（kg·h）維持。結果表明右美托咪定并未能減輕心臟損傷，雖然右美托咪定組的平均肺動脈壓是更低的。本實驗由于考慮到右美托咪定可能存在的副作用，整體右美托咪定劑量是偏低的，其對實驗的影響程度還有待進一步研究。

對于進行先心病手術的患者，右美托咪定能夠較好的抑制出現的快速型心律失常[30]。另有研究表明，右美托咪定對心臟手術圍術期出現的室性、室上性快速型心律失常具有治療作用[31-32]。

在心臟手術的麻醉中，右美托咪定的應用是有益的。但是，右美托咪定是否能夠對心臟手術患者提供直接的心臟保護作用，尚無明確的結論。

4 小結

右美托咪定是美托咪定的右旋異構體，為高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑。具有獨特的鎮靜、鎮痛、遺忘、減弱應激反應作用，且不引起呼吸抑制。在區域阻滯、全身麻醉、ICU及小兒鎮靜、急診科、神經外科中均應用廣泛。

目前，右美托咪定依據其穩定血流動力學、心臟保護、抗心律失常的優點，為其在心臟手術的麻醉應用提供了良好的前景。

同時，右美托咪定對心臟缺血再灌注損傷的保護作用及潛在的抗氧化應激、抗炎反應，為右美托咪定在需要體外循環的心臟手術麻醉中的應用、臨床心肺復蘇術后、心梗患者冠狀動脈介入手術PCI治療后、以及止血帶應用后等可能涉及缺血再灌注損傷的臨床操作，提供了一個可能的器官保護性用藥。

在臨床應用中，雖然可能出現心率過緩的副作用，但這一點是可以通過個體差異進行調整，并且可以通過其他藥物、例如阿托品予以矯正。

右美托咪定能夠對心肌缺血再灌注損傷提供保護，然而其臨床應用，還有待進一步研究。

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（收稿日期：2017-01-23 本文編輯：李岳澤）