曲美布汀在微創膽道術后膽汁反流性胃炎中的療效研究

鄭知強

(中航工業三六三醫院消化內科，四川 成都 610041)

曲美布汀在微創膽道術后膽汁反流性胃炎中的療效研究

鄭知強

(中航工業三六三醫院消化內科，四川 成都 610041)

目的：探討曲美布汀在微創膽道術后膽汁反流性胃炎中的療效。方法：選取我院2013年1月至2015年1月間確診的微創膽道術后并發膽汁反流性胃炎79例，隨機分為觀察組(I組)和對照組(II組)，其中I組(n=38)口服泮托拉唑鈉腸溶片40 mg qd +鋁鎂加混懸液15 ml(1.5 g)tid +馬來酸曲美布汀片200 mg tid；II組(n=41)口服泮托拉唑鈉腸溶40 mg qd +鋁鎂加混懸液15 ml(1.5 g)tid +多潘立酮片10 mg tid。治療8 w后，觀察上腹痛、腹脹、噯氣、燒心或胸骨后痛、惡心或嘔吐等癥狀以及發作頻度，并于第8周通過胃鏡和空腹胃內容物PH值及甘膽酸含量的變化評價療效。結果：治療8 w后兩組患者腹脹、噯氣、燒心、上腹痛或胸骨后痛，以及惡心或嘔吐等癥狀比較治療前均得到有效緩解(P<0.05)，曲美布汀治療組與對照組之間無顯著性差異；胃鏡檢查可見：曲美布汀治療組與對照組的膽汁酸反流均得到有效控制，對兩組空腹胃內容物檢測的結果顯示：兩組中甘膽酸含量均顯著下降(P<0.05)，且胃酸PH值均回到正常范圍內。結論：曲美布汀在微創膽道術后膽汁反流性胃炎中能有效減輕不良癥狀、保護胃黏膜，可作為為治療膽汁反流性胃炎的一種新選擇。

曲美布汀；微創膽道術；膽汁反流性胃炎；鋁鎂加混懸液；多潘立酮

隨著微創外科的發展，腹腔鏡手術技術已廣泛應用于腹部外科手術治療[1]，腹腔鏡膽囊切除術、膽總管切開取石術及經內鏡逆行性胰膽管造影術(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石術以其創傷小，術后患者出血少、恢復快等優勢逐漸替代傳統的開腹手術[2-3]。但與傳統開腹手術一樣，也具有一定的并發癥風險，在其并發癥中，膽汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)的發病比例最高，最為常見[4]。

BRG亦稱堿性反流性胃炎(Alkaline reflux gastritis，ARG)，是指由幽門括約肌功能失調或行降低幽門功能的手術等原因造成含有膽汁、胰液等十二指腸內容物流入胃，使胃黏膜產生炎癥、糜爛和出血等，減弱胃黏膜屏障功能，從而導致的胃黏膜慢性炎癥[5]。臨床上治療BRG的標準方法是抑酸、保護胃黏膜及促為動力治療，但療效欠佳，病情易反復。本研究就微創膽道術后BRG患者使用曲美布汀與多潘立酮兩種不同治療措施進行比較，分析這兩種方法在臨床療效上的差異。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2015年1月在我科診治的79例微創膽道術后BRG患者為研究對象，隨機分成曲美布汀治療組(I組)和多潘立酮治療組(II組)，其中I組38例，男22例，女16例，年齡21-65歲，平均39.5歲； II組41例，男21例，女20例，年齡20-67歲，平均40.2歲。兩組間無顯著性差異。

1.2 診斷標準

本研究中主要參照1990年世界胃腸病學大會對BRG的診斷標準：黏膜皺襞水腫、紅斑、幽門前區黏膜充血明顯，胃鏡可見膽汁反流[6]。

1.3 治療方案

I組患者口服泮托拉唑鈉腸溶片40 mg qd +鋁鎂加混懸液15 ml(1.5 g)tid +馬來酸曲美布汀片200 mg tid；II組患者口服泮托拉唑鈉腸溶40 mg qd +鋁鎂加混懸液15 ml(1.5 g)tid +多潘立酮片10 mg tid。兩組療程均為8周，治療期間需停用其他藥物。泮托拉唑腸溶片由山東羅欣藥業股份有限公司生產(國藥準字H20074147)，鋁鎂加混懸液由揚州一楊制藥有限公司生產(國藥準字H10980322)，多潘立酮片由四川微奧制藥有限公司生產(國藥準字H20093491)，馬來酸曲美布汀片由海南普利制藥有限公司生產。

1.4 療效判斷

觀察指標為腹脹、噯氣、燒心、上腹痛或胸骨后痛，以及惡心或嘔吐等癥狀。無癥狀為0分；經提示可感覺到癥狀存在為1分；可感覺癥狀存在，不影響日常生活為2分；癥狀較明顯并影響日常生活為3分。胃鏡標準：膽汁反流程度的胃鏡分級。0級：黏液清亮、透明，無黃染；1級：黏液淡黃色；2級：黏液黃色并渾濁；3級：黏液湖深黃色或墨綠色。

1.5 胃膽汁酸及PH值測定

胃液的處理及PH測定：用PHK-2型數字式酸度計(南京科達機電公司)經PH4.0和PH7.0校定后測定胃液的PH值。然后把胃液用NaOH溶液調至中性，5000 rpm轉離心15 min，取上清，冰凍保存，待測膽酸濃度。胃液甘膽酸(Cholyglycine，CG)通過乳膠免疫法測定，檢測試劑盒購自浙江愛康生物科技有限公司(浙食藥監械(準)字2014第2400236號)。測定按說明書進行。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 臨床癥狀與不良反應

治療8周后，兩組患者的臨床癥狀均得到有效控制，惡心、嘔吐及燒心疼痛癥狀完全消失，噯氣及腹脹癥狀均得到有效控制，兩組給藥間無顯著性差異，見表1。兩組患者在治療期間均出現有不良反應，其中I組患者中3例出現稀便,不良反應率為7.9%；II組患者中4例出現稀便，不良反應率為9.8%，I組不良反應低于II組，但是兩組間無統計學差異。兩組不良反應均自愈，未影響試驗進程，故納入統計。

2.2 對膽汁反流的影響

胃鏡下觀察胃容液的顏色，根據量表評價兩種治療方案對膽汁反流的影響，見表2。兩組給藥均顯著改善了膽汁反流情況，見表1。通過χ2檢驗分析兩組給藥治療后膽汁反流評分的差異，兩組在緩解病情上(0級+I級)I組由7.7%提高到76.6%，II組由12.2%提高到80.5%，無顯著性差異，但是在治愈率上，曲美布汀組優于多潘立酮組，具有顯著性差異。

表1 癥狀評分

注：與治療后相比，*P<0.05。

表2 膽汁反流評分 (例(%))

注：與治療后相比，*P<0.05，與多潘立酮對照組相比，#P<0.05。

2.3 對PH值及胃膽汁酸濃度的影響

通過測定空腹胃內容物的PH值及甘膽酸(GC)的濃度，進一步分析兩種治療方法對BRG的療效，結果如表3所示。兩種治療均顯著改善了胃內容物的PH值(P<0.05)，治療后的PH值分別為I組1.85±0.94，II組1.72±1.18，但是兩組治療方法之間無顯著性差異(P>0.05)。同時，我們還檢測了甘膽酸的濃度，I組從治療前的59.68±20.95 mg·L-1下降到28.51±16.3 mg·L-1，具有顯著性差異(P<0.05)，II組也從64.12±25.44 mg·L-1下降到30.15±18.77 mg·L-1，也具有顯著性差異(P<0.05)。但是兩種給藥方式之間無顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

腹腔鏡技術自1987年成功應用于腹腔鏡膽囊切除術(Laparoscopic cholecystectomy，LC)之后，由于其創口小、不需要開腹等優點，逐漸成為腹部外科的重要診斷治療方法[7]。目前主要用于腹腔鏡膽管手術(Laparoscopic bile duct surgery，LBDS)和LC等方面。同傳統方法一樣，也具有較多的并發癥。劉京山等人在2011年對11家醫院的10449例膽結石手術患者進行了隨訪研究，結果發現腹腔鏡微創手術并發癥的發生率較傳統方法顯著降低，但是與傳統方法一樣，膽汁反流性胃炎仍然是發生率最高的并發癥[8]。

表3 PH值及胃膽汁酸濃度

注：與治療前相比，*P<0.05。

膽汁反流性胃炎對患者的健康會造成很大的影響[9]，反流膽汁中含有大量非結合膽汁酸和膽鹽，可降低胃黏膜上皮的跨膜電位，破壞上皮細胞脂蛋白層，使胃黏膜表皮細胞大量溶解，造成永久性損傷。膽汁反流還可以刺激胃泌素釋放，增加胃酸分泌，從而進一步加劇胃黏膜損害。膽汁酸和膽鹽進入細胞內還可以使線粒體內氧化磷酸化過程脫耦聯，并抑制ATP 酶活性，這又使胃液中H+反向彌散入胃黏膜，激活胃蛋白酶原，從而使黏膜自我消化，造成胃黏膜、出血、炎癥、糜爛，甚至引發癌變。可見，控制膽汁反流具有重要的臨床意義。

本研究分別選擇曲美布汀治療膽汁反流性胃炎與多潘立酮為對照。曲美布汀對胃腸運動功能具有雙向調節作用，通過選擇性阻滯胃腸道平滑肌細胞膜表面的Ca2+離子通道、K+離子通道，以及通過調節乙酰膽堿的釋放，從而以發揮臨床作用[10]。曲美布汀一方面可通過阻滯Ca2+通道，減少Ca2+流入細胞內，使膜電位及細胞興奮性恢復正常，臨床上可見膽管蠕動過快變得相對緩慢。而另外一方面又可以通過阻滯K+通道，減少K+流出細胞外，使膜電位及細胞興奮性恢復正常，臨床上可見胃腸蠕動過慢變得相對增快。此外，曲美布汀通過選擇性的結合交感神經節后纖維上的受體，從而抑制迷走神經，這就降低了乙酰膽堿的釋放，調節胃腸道的蠕動。

此外，曲美布汀在臨床使用上較安全[11]，除兒童、孕婦及哺乳期婦女臨床安全性未確定而不適宜使用外，都可以服用。本研究一共納入研究對象79例，其中I組中出現便稀3例；II組中出現便稀4例。兩組總不良反應發生率為8.86%，不良反應癥狀輕微未影響實驗完成，可見馬來酸曲美布汀的安全性較好，與其他研究相似。治療8周后兩組中的臨床癥狀：噯氣、腹脹、燒心疼痛，惡心嘔吐等癥狀評分較治療前均有顯著改善，但是在兩組中卻無統計學意義；胃鏡、空腹胃容物PH值及空腹胃甘膽酸的濃度顯示：曲美布汀的治療效果優于對照組多潘立酮。多潘立酮雖然在我國是很常見的促進胃動力的藥物，但是由于其具有潛在的心臟毒性而一直未獲FDA批準，用曲美布汀來替代多潘立酮可以達到相同的治療效果，同時又可避免后者的潛在心臟毒性。本研究通過使用曲美布汀治療BRG 取得了較滿意療效，為臨床上治療BRG提供了一種新方法，尤其對多潘立酮療效不佳或不能耐受此類藥物副作用的患者。

1 蔡秀軍,王一帆. 腹腔鏡肝癌手術的現狀與發展[J]. 中華消化外科雜志, 2007,6(3): 161-162.

2 梁霄,蔡秀軍. 腹腔鏡技術在膽囊癌診治中的應用進展[J]. 浙江大學學報(醫學版),2014,43(6): 706-710.

3 Ferron M, Panis Y. Single-incision laparoscopic colonic surgery[J]. Colorectal Disease, 2011, 9(10): 145-146.

4 徐健,王啟華,劉忠誠,等. 膽囊切除術后膽汁返流性胃炎2l例報告[J]．山東醫藥, 2006, 36(9): 22-25．

5 黃現華．膽汁返流性胃炎胃鏡的病理特點與發病因素分析[J]．實用醫學雜志, 2006, 12(8): 535-538．

6 曾錦章,張萬岱,張洪海. 膽汁返流性胃炎診斷標準的探討[J]. 中國實用內科雜志, 2007, l7(7): 406-408．

7 Wolfe BM, Gardiner B, Frey CF. Laparoscopic cholecystectomy: are markable development[J]. JAMA, 2015, 314(13): 1406-1410．

8 劉京山,榮萬水,鄧勇,等. 膽石癥術后不良反應多中心聯合調查分析[J]. 中國內鏡雜志, 2011, 17(10): 1009-1013.

9 許國銘. 膽汁反流相關性病癥[M]. 上海: 上海科學技術出版社, 2002, 159-176.

10曾錦章,張萬岱. 膽汁返流性胃炎胃排空和胃竇平滑肌電改變的研究[J]. 中華消化雜志, 2007, 17(3): 152-154．

11袁耀宗,許斌,莫劍忠,等．馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的療效和安全性研究[J]. 胃腸病學, 2005(3): 143-147．

Curative effects of trimebutine on bile reflux gastritis caused by minimally invasive biliary surgery

Zheng Zhi-qiang

(Department of Gastroenterology, AVIC 363 Hospital, Sichuan Chengdu 610041)

Objective：To study the effects of Trimebutine on bile reflux gastritis caused by minimally invasive biliary surgery. Methods: Seventy-nine cases diagnosed as bile reflux gastritis from January 2013 to January 2015were randomly divided into two groups. The patients in observation group (Group I, n=38) were treated with pantoprazole sodium enteric coated 40 mg qd + almagate suspension15 ml (1.5 g )tid + trimebutine maleate tablets 200 mg tid, and the patients in group II (n=41) were treated with pantoprazole sodium enteric coated 40 mg qd + almagate suspension 15 ml (1.5 g) tid + domperidone tablets 10 mg tid. After 8 weeks, epigastric pain, abdominal distention, belching, nausea and vomiting of all cases were recorded. Meanwhile, PH value and cholyglycine were measured. Results: After 8 weeks of treatment, the clinical symptoms of the two groups were relieved. The bile acid reflux has been effectively alleviatedby gastroscopy. And the fasting gastric contents testing results showed that gastric acid pH value and cholylglycine were returned to normal range. Conclusion: Trimebutine were a new choice for the treatment of bile reflux gastritis due to its effectively alleviation of the adverse symptoms caused by bile reflux gastritis, and protect gastric mucosa.

Sibutramine trimebutine; Minimally invasive operation of biliary tract; Bile reflux gastritis; Almagate suspension; Domperidone

鄭知強，男，副主任醫師，主要從事消化內科疾病診治，Email：2467350937@qq.com。

2017-4-15)