舒張性功能不全病理機制及中醫藥干預靶點探討

劉 靜，林 謙

·理論探索·

舒張性功能不全病理機制及中醫藥干預靶點探討

劉 靜1，林 謙2

舒張性功能不全是心力衰竭的重要類型，其發病率、死亡率約占心衰病人的50%，但其病理機制仍不明確，尚缺乏有效的干預手段。臨床上，中藥治療舒張性功能不全有效。查閱文獻從心肌松弛性和順應性、運動應激與代償機制、房室藕聯、心肌纖維化與心肌重塑、心肌細胞鈣穩態、氧化應激等方面對舒張性功能不全病理機制進行梳理，并對中醫藥干預靶點進行探討。

舒張性功能不全；中醫藥；病理學機制

心力衰竭是21世紀常見的心血管流行病之一，近50%心衰病人屬于舒張性心功能不全，表現為射血分數(EF)正?；虮Ａ舻男乃?heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)[1-4]。與收縮性心力衰竭已取得的進展相比，舒張性心力衰竭的發病率與病死率仍無明顯減少[4-7]；由于舒張性心功能不全處于心臟從早期代償走向失代償的重要環節，因此成為心力衰竭研究的難點與熱點。本研究旨在梳理現有研究證據支持的HFPEF病生理機制，并就中醫藥干預HFPEF靶點進行探討。

1 舒張性心功能不全病理機制

1.1 心肌松弛性和順應性受損 左室發揮有效做功依賴于其在兩種狀態間轉換的能力：舒張期心室有足夠的松弛性和順應性，以從壓力較低的左房獲得血液充盈；收縮期需要擁有強有力的心室抵抗動脈壓力而射出足量血液。因此，心室有兩個互相交替的功能：舒張期充盈和收縮期射血。舒張期充盈開始于收縮狀態下心肌的松弛，是一個主動耗能的動態演變過程，包括兩個階段：等容舒張期(此期主動脈關閉，二尖瓣未開放，左室壓力下降但容積不改變)和張力增加性舒張期(此期是二尖瓣開放到二尖瓣關閉的階段，左室容積增加，壓力增高)。張力增加性舒張期可分為兩個部分：早期舒張充盈和晚期舒張充盈。等容舒張期，左室心肌松弛而壓力持續下降，擴大左房室間的壓力梯度，使左室產生一種“抽吸泵”效果，促使舒張早期快速充盈。心室舒張晚期，心室肌順應性和伸展性增加，依靠左房收縮完成心室的整個充盈過程。生理條件下，左室在正常容量范圍之上的額外充盈機體產生輕微抵抗，但心房收縮排出血量占左心室總充盈量的20%～30%，正常情況下舒張壓增加不超高5 mmHg，且為保證左室充盈時肺毛細血管壓力(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)低于12 mmHg，左房和肺靜脈壓力需維持在較低水平。若心室出現功能性障礙(如心肌缺血)或結構性改變(如左室肥大)，左室舒張期松弛性和順應性降低，導致左室舒張期充盈受損，左室舒張期壓力、左房和肺靜脈壓力升高，并直接增高PCWP和左室充盈時間延長。若平均PCWP≥12 mmHg，或左室舒張末期壓力(left ventricular end diastolic pressure，LVEDP)≥16 mmHg，即可判定出現左室舒張功能障礙?？梢?，左室舒張功能主要取決于舒張期左室壁的主動松弛和被動順應性的正常與否[8]。松弛受損即左室舒張早期的抽吸泵功能受損，任何可能阻礙左室舒張早期主動耗能過程的因素，如心肌缺血缺氧，冠脈或動脈阻力增加，心室收縮與舒張不同步(如室內傳導障礙)均有可能是其相關病理機制[9]。心室順應性是被動過程，內在因素包括彌漫性細胞外基質纖維化或室壁厚度增加導致心室僵硬度增加；外在因素包括縮窄性心包炎，心包填塞，右室梗死伴室間隔偏曲，或巨大肺栓塞、縱隔、胸膜壓力增大(正壓通氣)等有可能介導HFPEF的發生[9]。

1.2 運動應激與代償機制 現階段，HFPEF認為是一種與運動耐力下降相關的疾病。按照即心臟收縮釋放的能量是心肌纖維長度的函數(Frank-Starling定律，FS)定律，運動時心率增快，心臟射血增加需要以心臟舒張時間減少為代價，因此，運動時心室舒張期充盈速率升高以維持有效的心臟輸出。左室充盈速率增快表明舒張期流經二尖瓣的血流速度(E峰)升高，跨二尖瓣壓力梯度增大。正常情況下，在運動時左室通過快速降低舒張早期心室壓力增大跨二尖瓣的壓力梯度以產生更大的抽吸泵作用[10-13]。

左室抽吸泵力度加大主要依賴于兩種心肌自我調節機制：①收縮期，心肌纖維縮短幅度更大，導致心肌收縮力度增強，不僅保證更多的血液輸出使收縮末期左室殘余容量減少，也增加舒張早期心肌恢復松弛的彈性力度以增大舒張期充盈[13]；②交感神經興奮，使得β-腎上腺素受體介導的環磷酸腺苷(cAMP)激活增多，磷酸化肌漿網(sarcoplasmic reticulum，SR)膜調節蛋白-受磷蛋白(PLB)增多，使得舒張期SR對鈣離子回攝增多，以使心肌細胞的舒張松弛速率加快[14]。因此，正常狀態下，機體運動時，心率、左室收縮力度及左室舒張速率間存在協同關系，心率增加可導致左室收縮力度增大，而回心血量不變，同時左室舒張速率增快，但并不以升高LVEDP和PCWP為代價[15]。當心肌纖維排列紊亂、僵硬度增加、心臟后負荷增大引起心肌收縮乏力，或心肌細胞內鈣釋放和回攝異常致使心肌松弛速率減慢時，均可導致以運動耐力下降為主要表現的HFPEF。

1.3 房室藕聯與左室壓力-容積曲線 心臟和血管之間交互作用是心血管系統的阿克琉斯之踵[16]。心臟和血管交互作用稱為房室藕聯，理想的藕聯狀態從不同方面為心血管系統提供最佳做功：可保持血液在血管中持續流動，以維持血壓穩定和器官灌注；允許心臟血管儲備機制的機動和靈活，以滿足代謝增加的需求[17]。在經典左室壓力-容積關系(P-V曲線)中(見圖1)，左室收縮末期彈性(Ees)和心房彈性(Ea)系數，代表心臟和血管特征的兩個變量，因此廣泛應用于房室藕聯關系的描述。房室藕聯表述為Ea/Ees比值，當比值位于0.6～1.2認為達到最佳藕聯狀態。正常情況下，Ees只有在運動時是升高的(見圖1B)。HFPEF病人因左室和左房僵硬度增加，可導致脈搏壓力波增寬和收縮壓升高，心臟收縮末期，反彈回的動脈壓力波被僵硬的近端動脈成倍數得放大，使得Ees在靜息狀態下既已升高(見圖1C)。運動狀態下，升高顯著，伴有LVEDP急劇增高，整個壓力、容積曲線向右向上移動。理論上，Ees增高反映左室收縮力的增加。HFPEF病人基礎Ees升高多提示左室僵硬度增加，導致血流動力學不穩定，當心臟前負荷增加時(如運動)，HFPEF病人收縮壓相較健康人群會劇烈升高；當心臟前負荷減少時(如脫水治療)，HFPEF病人收縮壓則會過度下降[17]?？梢姡芎?或心室僵硬度增加造成的房室失藕聯是HFPEF相關表型重要的病理機制之一。

圖1 健康人和HFpEF病人左室壓力容積關系(P-V曲線)

注：A為心動周期左室壓力-容積變化，Ees代表左室收縮末期P-V關系的斜率，Ea是經過左室收縮末期至左室舒張末期直線的斜率；B為正常情況下，Ees在運動時升高；C為HFPEF病人因左室和左房僵硬度增加，Ees在靜息狀態下既已升高，伴有LVEDP升高；D為HFpEF病人因左室和動脈僵硬度增加，在運動狀態下，動脈壓力大幅度升高，Ees升高顯著，伴由LVEDP急劇增高，整個壓力、容積曲線向右向上移動。

1.4 心肌纖維化與心肌重塑 心肌細胞外基質(myocardial extracellular matrix，CECM)主要包含3種成分：①纖維性蛋白：主要為Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白及彈性蛋白；②蛋白聚糖；③基底膜蛋白，如Ⅳ型膠原纖維，纖粘連蛋白和層粘連蛋白[18]。正常生理條件下，CECM合成與降解保持平衡，其過程受到一系列調節因子的作用與調控，這些因子主要包括心室前后負荷，腎素-血管緊-張素醛固酮系統(RAAS)，交感神經系統，多種細胞因子(如轉化生長因子、結締組織生長因子、成纖維細胞生長因子、腫瘤壞死因子)[19-20]及膠原降解酶-基質金屬蛋白酶等[18，21]。當上述調節因子表達異常時，CECM合成與降解失衡，會導致CECM數量、性狀、分布、比例和橋接程度方面發生病理性改變，從而造成心肌的纖維化，室壁僵硬度增加，舒張功能受損。

HFPEF導致心肌重塑的機制與射血分數下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFREF)是不同的，HFREF主要以正常心肌細胞的凋亡為主，而大量合并疾病導致細胞和分子水平改變則是產生心血管硬化和左室舒張性功能障礙的主要機制。在心肌重塑過程中，肌絲蛋白特別是肌聯蛋白及細胞外基質起重要作用，大分子肌聯蛋白認為是心肌細胞鈣離子依賴性被動僵硬的主要決定蛋白，Linke等[22]完成臨床前研究結果提示：肌聯蛋白的生物學特性決定其主要對肌小節長度為1.9 μm～2.2 μm的心肌細胞僵硬起決定作用，細胞外膠原蛋白主要對肌小節長度為2.2 μm～2.3 μm的心肌細胞僵硬起決定因素，強調膠原蛋白在心臟擴大病理機制中的重要作用。Borbely等[23]通過對HFPEF病人體內組織學觀察發現，較高的膠原蛋白體積分數與增加的最大主動張力(Fpassive)成正相關。

在哺乳類動物心臟，肌聯蛋白有兩個亞型，更短更僵硬的N2B亞型和更長更有彈性的N2BA亞型，這兩種亞型是同時表達的。然而在病理化狀態下，其比值更偏向于N2B，使得心臟僵硬度升高。細胞外信號通路調節蛋白，蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)可通過磷酸化肌聯蛋白N2B亞型的唯一序列N2Bus降低心臟的僵硬度，而蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通過磷酸化肌聯蛋白的PEVK區域增加其僵硬度。肌聯蛋白在不同磷酸化位點的磷酸化機制從根本上改變心肌細胞分子的靈活可塑性，從而導致左室僵硬[24]。van Heerebeek等[25]研究發現，心肌細胞低蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)活性，導致細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)密度降低，可能與合并肥胖、糖尿病等代謝性疾病本身導致的心肌高氧化應激反應有關，此氧化應激反應可通過促進肌聯蛋白N2Bus區域二硫共價鍵形成，而使整個肌聯蛋白變得僵硬，從而導致舒張性左室僵硬度增加。

1.5 心肌細胞鈣穩態 心肌細胞鈣穩態是鈣離子分布及時相變化的動態過程，通過興奮-收縮耦聯機制直接影響心肌細胞的舒縮功能。心肌細胞興奮時，Ca2+通過L-型鈣通道內流進入細胞內，并觸發肌漿網膜上的蘭尼堿2型受體(ryanodine receptor 2，RyR2)開放，肌漿網釋放大量Ca2+，胞漿Ca2+濃度迅速升高，引起肌小節收縮。舒張期胞質鈣將Ca2+移出胞質和進入肌漿網是耗能的過程。Ca2+濃度下降主要依賴于以下兩種機制：①肌漿網膜上的肌漿網鈣泵(sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA2a)主動耗能將胞漿內大部分Ca2+重新泵回肌漿網；②鈉鈣交換體(Na+/Ca2+exchanger，NCX)將少部分Ca2+轉運至胞外。SERCA活性受到其抑制物受磷蛋白(phospholamban，PLB)調節，PLB磷酸化后解除對SERCA的抑制，促使SERCA將Ca2+再攝取回肌漿網[26-27]。以上Ca2+轉運蛋白主要受到PKA與CaMKⅡ的調節。這兩個蛋白激酶可介導多種信使的胞內信號轉導，通過調節Ca2+轉運相關蛋白，影響心肌細胞的鈣瞬變(鈣釋放與鈣再攝取)、鈣存儲與鈣敏感性，從而影響心肌的舒縮性能[28]。

若鈣離子調節機制出現紊亂，靜息狀態下細胞內鈣離子濃度升高，舒張期心室壓力增大，使心室舒張功能受損[29]。研究發現，羧基化和SERCA蛋白表達降低會減弱SR對鈣離子的回攝功能[30-31]；左室舒張功能障礙大鼠，其SERCA和PLB調節蛋白的表達含量均下降[30]；當細胞外鈉離子積聚(鈉鉀泵功能減弱)，從而導致NCX置換鈣離子功能減弱，也可導致細胞內鈣離子超載使左室舒張功能受損[32]；除此之外，受蘭尼堿受體RyR2介導的鈣泄露(calcium leak)增加也能促進鈣離子調節機制的紊亂[33-34]。

除上述離子通道相關調節機制外，晚鈉電流INaL是否為舒張功能障礙的影響因素一直存在爭論。早期動物實驗研究發現晚鈉電流抑制劑雷諾嗪對增加動物心室的舒張功能呈現陽性結果；臨床試驗更多的是關注患有收縮功能障礙和缺血性心臟疾病的病人，因此今后研究應避免在HFPEF和HFREF之間重疊，以清楚闡明INaL對心室舒張功能的影響[35]。

1.6 氧化應激 Paulus等[36]發現關于HFPEF的病理機制是：由于肥胖、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺病等引起前炎癥狀態，可導致冠脈微血管內皮細胞的氧化應激反應，降低一氧化氮(NO)的生物利用度、cGMP的含量和PKG的活性。低PKG活性會促進心肌細胞的增生，并通過減弱肌聯蛋白磷酸化作用增加心肌細胞的被動張力，心肌細胞被動張力的增加和組織間隙的纖維化共同促進左室舒張期心肌僵硬度的增高和HFPEF的進展。盡管周圍血管的內皮功能障礙與HFPEF病人未來的心血管事件緊密相關，但心臟本身的氧化應激反應仍可導致一氧化氮合酶(eNOS)脫藕聯增加。因此，心血管系統未明確病理改變的因素，心臟自身的氧化應激反應也可認為是導致HFPEF的重要病理機制[37]。

2 中醫藥防治舒張性心功能不全

通常認為HFPEF的危險因素包括老齡、女性，肥胖、糖尿病、冠心病、高血壓、房顫和高脂血癥[2，38]。在HFPEF相關病理機制中，與年齡、性別相關的房室藕聯，上游合并疾病和危險因素之間的相互作用導致HFPEF的病理生理表現。由于左室僵硬度增加導致的左室舒張功能障礙是HFPEF的中心病理機制，也是HFPEF病人運動耐力下降的主要原因。而在組織、細胞和分子水平，左室心肌向心性肥厚、細胞外基質的改變和纖維化、肌聯蛋白表達的改變和翻譯后修飾及細胞內鈣離子調節機制的紊亂均認為是導致左室僵硬度增加，最終導致HFPEF的關鍵分子學機制。

中醫藥研究多以既往臨床有效經驗為基礎，加以理論總結與提高。傳統中醫認識上并未區分HFPEF與HFREF，中醫學認為氣虛血瘀是心衰的基本病機，貫穿于心衰發生發展始終，氣虛血瘀證則是心衰的基本證候[27]。不論HFPEF或HFREF，均可出現心悸、氣短、乏力疲倦、胸悶、活動后加重，甚至喘息氣促等心氣虛的證候表現；同時伴有唇甲色暗、舌質暗，及心臟肥厚增大、血流動力學障礙等表現，屬于血瘀證的范疇[39-40]。

基于氣虛血瘀證是心衰基本證候的認識，益氣活血方藥得到廣泛的應用。臨床研究證實，益氣活血方藥在改善心氣虛血瘀證同時，可改善心臟功能[41]。應用益氣活血制劑治療老年舒張性心功能不全、舒張性心衰病人，可明顯改善舒張功能，使E峰值升高，A峰值回落，E/A比值回升，優于單純西藥治療[42-43]。運用益心舒膠囊[44]、丹芎通絡湯[45]、舒心湯[46]等益氣活血方藥治療舒張性心衰，結果顯示治療后病人證候積分明顯改善，同時E/A比值、等容舒張時間、心室壁厚度等超聲指標得到改善，血清B型利鈉肽(BNP)下降，心功能級別改善，以6 min步行試驗為標志的運動耐力增強，優于單純以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、利尿劑等為基礎治療的對照組。

3 小 結

基于理論與臨床實踐證實氣虛血瘀證是舒張性心衰的基本證候，益氣活血方藥在改善證候同時可明顯改善心臟舒張功能。因此，中醫藥防治HFPEF應基于中醫氣血理論，在整體、細胞、分子、基因水平上和微觀病理機制著手，采用表觀遺傳學、蛋白質組學、代謝組學、轉錄組學等相關研究手段闡明中藥在HFPEF防治中的作用。

[1] Paulus WJ，Tschope C，Sanderson JE，et al.How to diagnose diastolic heart failure：a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J，2007，28(21)：2539-2550.

[2] Owan TE，Hodge DO，Herges RM，et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction[J].N Engl J Med，2006，355(3)：251-259.

[3] Carolyn SPL，Erwan D，Elisabeth KK，et al.Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction[J].Eur Heart J，2011，13(1)：18-28.

[4] Bhatia RS，Tu JV，Lee DS，et al.Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study[J].N Engl J Med，2006，355(3)：260-269.

[5] Lenzen MJ，Scholteop RWJM，Boersma E，et al.Differences between patients with a preserved and a depressed left ventricular function：a report from the Euro Heart Failure Survey[J].Eur Heart J，2004，25(14)：1214-1220.

[6] Hernandez AF，Hammill BG，O’Connor CM，et al.Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure：findings from the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Life saving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) Registry[J].J Am Coll Cardiol，2009，53(2)：184-192.

[7] Yip GW，Wang M，Wang T，et al.The Hong Kong diastolic heart failure study：a randomized controlled trial of diuretics，irbesartan and ramipril on quality of life，exercise capacity，left ventricular global and regional function in heart failure with a normal ejection fraction[J].Heart，2008，94(5)：573-580.

[8] Zile MR，Baicu CF，Gaasch WH.Diastolic heart failure-abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle[J].N Engl J Med，2004，350(19)：1953-1959.

[9] Borlaug BA，Paulus WJ.Heart failure with preserved ejection fraction：pathophysiology，diagnosis，and treatment[J].Eur Heart J，2011，32(6)：670-679.

[10] Cheng CP，Igarashi Y，Little WC.Mechanism of augmented rate of left ventricular filling during exercise[J].Circ Res，1992，70(1)：9-19.

[11] Cheng CP，Noda T，Nozawa T，et al.Effect of heart failure on the mechanism of exercise induced augmentation of mitral valve flow[J].Circ Res，1993，72(4)：795-806.

[12] Little WC，Kitzman DW，Cheng CP.Diastolic dysfunction as a cause of exercise intolerance[J].Heart Fail Rev，2000，5(4)：301-306.

[13] Little WC.Diastolic dysfunction beyond dispensability：adverse effects of ventricular dilatation[J].Circulation，2005，112(19)：2888-2890.

[14] Katz AM，Zile MR.New molecular mechanism in diastolic heart failure[J].Circulation，2006，113(16)：1922-1925.

[15] Books WW，Apstein CS.Effect of treppe on isovolumic function in the isolated blood-perfused mouse heart[J].J Mol Cell Cardiol，1996，28(8)：1817-1822.

[16] Antonini-Canterin F，Carerj S，Di Bello V，et al.Arterial stiffness and ventricular stiffness：a couple of diseases or a coupling disease? A review from the cardiologist’s point of view[J].Eur J Echocardiogr，2009，10(1)：36-43.

[17] O’Rourke MF，Yaginuma T，Avolio AP.Physiological and pathophysiological implications of ventricular/vascular coupling[J].Ann Biomed Eng，1984，12(2)：119-134.

[18] Zile MR，Brutsaert DL.New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure：part Ⅱ：causal mechanisms and treatment[J].Circulation，2002，105(12)：1503-1508.

[19] Querejeta R，Lopez B，Gonzalez A，et al.Increased collagen type Ⅰ synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin：relation to myocardial fibrosis[J].Circulation，2004，110(10)：1263-1268.

[20] Weber KT.Cardiac interstitium in health and disease：the fibrillar collagen network[J].J Am Coll Cardiol，1989，13(7)：1637-1652.

[21] Spinale FS，Coker ML，Bond BR，et al.Myocardial matrix degradation and metalloproteinase activation in the failing heart：a potential therapeutic target[J].Cardiovasc Res，2000，46(2)：225-238.

[22] Linke WA，Kruger M.The giant protein titin as an integrator of myocyte signaling pathways[J].Physiology(Bethesda)，2010，25(3)：186-198.

[23] Borbely A，van der Velden J，Papp Z，et al.Cardiomyocyte stiffness in diastolic heart failure[J].Circulation，2005，111(6)：774-781.

[24] Hamdani N，Bishu KG，von Frieling-Salewsky M，et al.Deranged myofilament phosphorylation and function in experimental heart failure with preserved ejection fraction[J].Cardiovasc Res，2013，97(3)：464-471.

[25] Van Heerebeek L，Hamdani N，Falcao-Pires I，et al.Low myocardial protein kinase gactivity in heart failure with preserved ejection fraction[J].Circulation，2012，126(7)：830-839.

[26] Smiseth OA，Micha，Tendera MD.Diastolic heart failure[J].Springer London，2008，17(12)：786-845.

[27] 張子彬，Tsung O.Cheng[美]，張玉傳.充血性心力衰竭[M].第1版.北京：科學技術文獻出版社，2000：3-24.

[28] Eugent B.Braunwald’s Heart Disease-A Textbook of Cardiovascular Medicine(9th edition)[M].W B Saunders，2011：459-486.

[29] Periasamy M，Janssen PM.Molecular basis of diastolic dysfunction[J].Heart Fail Clin，2008，4(1)：13-21.

[30] Dupont S，Maizel J，Mentaverri R，et al.The onset of left ventricular diastolic dysfunction in SHR rats is not related to hypertrophy or hypertension[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2012，302(7)：H1524-H1532.

[31] Shao CH，Capek HL，Patel KP，et al.Carbonylation contributes to SERCA2a activity loss and diastolic dysfunction in a rat model of type 1 diabetes[J].Diabetes，2011，60(3)：947-959.

[32] Louch WE，Hougen K，Mork HK，et al.Sodium accumulation promotes diastolic dysfunction in end-stage heart failure following Serca2 knockout[J].J Physiol，2010，588(Pt3)：465-478.

[33] Periasamy M，Janssen PM.Molecular basis of diastolic dysfunction[J].Heart Fail Clin，2008，4(1)：13-21.

[34] Fischer TH，Maier LS，Sossalla S.The ryanodine receptor leak：how a tattered receptor plunges the failing heart into crisis[J].Heart Fail Rev，2013，18(4)：475-483.

[35] Papp Z，Borbely A，Paulus WJ.Cross talk opposing view：the late sodium current is not an important player in the development of diastolic heart failure(heart failure with a preserved ejection fraction)[J].J Physiol，2014，592(Pt 3)：415-417.

[36] Paulus WJ，Tschope C.A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction：comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling causes and pathophysiology of HFPEF 397 through coronary microvascular endothelial inflammation[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(4)：263-271.

[37] Silberman GA，Fan TH，Liu H，et al.Uncoupled cardiac nitric oxide synthase mediates diastolic dysfunction[J].Circulation，2010，121(4)：519-528.

[38] Lee DS，Gona P，Vasan RS，et al.Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction：insights from the Framingham Heart Study of the National Heart，Lung，and Blood Institute[J].Circulation，2009，119(24)：3070-3077.

[39] 鄧樂巧，金艷蓉，楊海燕等.心臟舒張功能不全中醫辨證分型聚類研究[J].中國中醫藥信息雜志，2005，12(10)：12-14.

[40] 王階，陳可冀，翁維良，等.血瘀證診斷標準的研究[J].中西醫結合雜志，1988，8(10)：585-587；589.

[41] 周金黃，王建華.中藥藥理與臨床研究進展(第四冊)[M].北京：軍事醫學科學出版社，1996：111-124.

[42] 趙玉霞，梁濟樂，孔令均，等.益氣活血法改善冠心病左室舒張功能的臨床研究[J].南京中醫藥大學學報，2001，17(3)：150-151.

[43] 袁天慧，李曉.益氣活血化痰方治療老年舒張性心力衰竭氣虛血瘀痰滯證臨床觀察[J].中國中醫急癥，2011，20(11)：1747-1748.

[44] 張穎莉，朱雪梅.益心舒膠囊治療舒張性心力衰竭的臨床觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2011，9(3)：287-289.

[45] 楊維華，周慎.丹芎通絡湯治療高血壓性心臟病并左室舒張功能不全的臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志，2002，22(11)：819-821.

[46] 李巖，武乾，林謙.補氣藥黨參黃芪對慢性心衰大鼠血流動力學的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志，2010，16(7)：597-598.

(本文編輯薛妮)

國家自然基金面上項目—基于心肌細胞鈣穩態研究益氣活血藥對舒張性心功能不全的干預機制(No.81373779)

1.北京中醫藥大學(北京 100029)；2.北京中醫藥大學東方醫院

林謙，E-mail：13910565673@126.com

信息：劉靜，林謙.舒張性功能不全病理機制及中醫藥干預靶點探討[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(11)：1403-1407.

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.11.036

1672-1349(2017)11-1403-05

2016-12-27)