噻托溴銨聯合舒利迭霧化吸入治療對中重度慢性阻塞性肺疾病患者肺功能狀況及預后的影響

宋麗萍, 向平超

(北京大學首鋼醫院 呼吸內科, 北京, 100041)

?

噻托溴銨聯合舒利迭霧化吸入治療對中重度慢性阻塞性肺疾病患者肺功能狀況及預后的影響

宋麗萍, 向平超

(北京大學首鋼醫院 呼吸內科, 北京, 100041)

目的 探討噻托溴銨聯合舒利迭霧化吸入治療對中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺功能及預后的影響。方法 將91例中重度COPD患者分為觀察組(n=48)和對照組(n=43)。對照組患者僅給予舒利迭進行霧化治療，觀察組在上述基礎上聯合噻托溴銨進行霧化吸入治療，比較治療前后2組患者的肺功能水平及預后狀況。結果 治療后，觀察組的FEV1、FVC、FEV1/FVC/%以及FEV1% pre水平均顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組治療后的p(O2)、p(CO2)顯著優于對照組(P<0.05)。觀察組患者治療后的hs-CRP、IL-6以及PCT等炎性因子水平均顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組患者治療后的呼吸困難評分、CAT評分及各項SGRQ評分也均顯著低于對照組, 6 min步行試驗顯著大于對照組(P<0.05)。結論 噻托溴銨聯合舒利迭霧化吸入治療中重度COPD患者，能夠顯著改善患者的肺功能狀況及動脈血氣狀況，緩解炎癥反應，值得推廣。

中重度慢性阻塞性肺疾病; 噻托溴銨; 霧化吸入治療; 肺功能; 預后

慢性阻塞性肺疾病(COPD)作為一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病，嚴重影響患者的生命質量，病死率較高，發病人群以老年患者為主，對其生命安全和生活質量均造成嚴重影響[1]。COPD的病情發展與肺部異常的炎癥反應存在密切聯系，應用舒利迭能夠改善其肺功能狀況，而噻托溴銨作為臨床治療COPD的常見藥物，能夠顯著降低其炎癥反應，使其肺功能水平和運動耐力得到明顯提升[2]。本研究采用噻托溴銨聯合舒利迭對中重度COPD患者進行霧化吸入治療，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013版)》[3]，選取2015年8月—2016年1月在本院進行治療的91例穩定期中重度COPD患者，排除標準: ① 伴有急性呼吸衰竭、慢性心力衰竭、腫瘤等對患者生命造成嚴重威脅的疾病; ② 3個月內接受過全身糖皮質激素治療的患者; ③ 不能積極配合治療，伴有精神疾病以及有精神病病史的患者。研究經本院倫理委員會批準審核，所有患者均簽署知情同意書。按入院順序將上述患者分為觀察組和對照組。觀察組48例，男、女分別為25、23例，年齡63～78歲，平均年齡為68.48±5.14歲; 對照組43例，男、女分別為23、20例，年齡64～81歲，平均年齡為69.11±5.23歲。

1.2 方法

2組患者在住院期間均給予常規吸氧、抗感染、止咳平喘等對癥治療，對照組患者單用沙美特羅替卡松(舒利迭，批準文號: H20090242; 生產企業: Glaxo Wellcome Production; 規格: 50 μg/500 μg/泡)進行霧化吸入治療，劑量為50 μg/500 μg, 2次/d。觀察組患者在對照組患者的基礎上給予噻托溴銨粉霧劑(天晴速樂，批準文號: H20060454; 生產企業：正大天晴藥業集團股份有限公司，規格: 18 μg/粒)進行吸入治療，將1粒噻托溴銨干粉膠囊放入專用吸入器后放置口腔深處用力吸入, 1次/d, 2組患者的治療時間均為12周。治療期間對患者的病情變化予以密切關注，對出現的各種不良反應給予及時處理。

1.3 觀察指標

治療前、治療后12周對2組患者的肺功能狀態及動脈血氣指標進行測定。肺功能檢測指標包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC/%)以及FEV1占預計值百分比(FEV1%pre); 動脈血氣指標包括p(O2)和p(CO2)。治療前后分別抽取2組患者的清晨空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)測定2組患者的白細胞介素-6(IL-6); 采用膠乳增強免疫透射比濁法測定其超敏-C反應蛋白(hs-CRP)水平，采用免疫發光法測定2組患者的降鈣素原(PCT)水平。

治療12周后，對2組患者進行6 min步行試驗，對比其6 min步行試驗水平，采用英國醫學研究委員會[4]制定的呼吸困難分級評分(中文版)對患者的呼吸困難進行分級評價：劇烈運動時感到呼吸困難記為0分; 快步行走或走上坡時感到呼吸困難記為1分; 在平地緩慢行走時感到呼吸困難記為2分; 在平地上停止行走數分鐘后仍感到呼吸困難記為3分; 呼吸困難導致無法出門、進行輕微活動時也會感到呼吸困難記為4分。同時采用COPD病情評估測試(CAT)[5]問卷從咳嗽、咳痰、胸悶、精力、睡眠、情緒、耐力和運動8個方面對2組患者進行評估，根據患者的病情做出評分，輕微影響0～10分; 11～20分為中等影響; 21～30分為嚴重影響; 31分以上為非常嚴重影響。最后采用圣喬治醫院呼吸問題調查問卷(SGRQ)[6]對2組患者的生活質量水平進行評測，問卷內容包括癥狀維度、活動維度和影響維度，每個維度0～100分，分值越高代表其生活質量水平越低。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0進行分析處理，所有數據均為計量資料，采用平均數±標準差的形式表示，數據比較則采用t檢驗進行,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后2組患者的肺功能變化比較

治療前, 2組患者各項肺功能指標比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后，觀察組的FEV1、FVC、FEV1/FVC/%以及FEV1%pre水平均顯著高于對照組(P<0.05), 見表1。

2.2 治療前后2組患者的動脈血氣指標比較

2組患者治療前的p(O2)、p(CO2)水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 觀察組治療后的p(O2)、p(CO2)顯著優于對照組(P<0.05), 見表2。

2.3 治療前后2組患者的炎性因子水平比較

治療前, 2組患者的hs-CRP、IL-6以及PCT等炎性因子水平比較無顯著差異(P>0.05); 治療后，觀察組患者的各項炎性因子水平均顯著低于對照組(P<0.05), 見表3。

2.4 2組患者的各項預后指標情況比較

觀察組患者在治療后的呼吸困難評分、CAT評分及各項SGRQ評分均低于對照組, 6 min步行試驗大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表1 治療前后2組患者的肺功能相關指標水平比較

與對照組比較, *P<0.05。

表2 治療前后2組患者的動脈血氣水平比較 mmHg

與對照組比較, *P<0.05。

表3 2組患者治療前后的炎性因子水平比較

與對照組比較, *P<0.05。

表4 2組患者的各項臨床指標評價比較

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

COPD以氣道氣流受阻導致呼吸困難、肺功能呈進行下降為主要臨床特征。目前其發病機制尚未明確，多數研究[7-9]認為是由于患者的氣道炎癥、肺功能受損、血氧供給降低等眾多因素共同作用的結果。COPD的發病人群以老年患者作為多見，由于老年患者年齡偏大，自身免疫抵抗能力較弱，再加上長時間慢性基礎性疾病的影響，導致其機體免疫功能進一步降低，從而形成惡性循環，加快了COPD病情的發展。

由于COPD患者的呼吸功能普遍較差，容易受到外界的刺激反應而出現明顯的炎癥反應，機體免疫功能容易出現紊亂，從而進一步加重病情[10]。因此對于處于穩定期的中重度COPD患者來說，要以緩解呼吸困難、氣道氣流受阻，改善肺功能狀況為主要目的[11-13]。舒利迭是由吸入型長效β2受體激動劑沙美特羅和吸入型糖皮質激素丙酸氟替卡松構成的復方制劑。沙美特羅作用于平滑肌細胞，使支氣管平滑肌保持松弛，對支氣管產生長久的舒張作用，同時還對氣道過度反應和炎癥介質釋放起到抑制作用[14]。丙酸氟替卡松通過作用于機體炎癥的多個環節，對靶細胞基因的轉錄進行調控，抑制多種炎性細胞的活化和炎性因子的生成，從而緩解氣道炎癥[15]。沙美特羅和丙酸氟替卡松的作用機制和作用靶位并不相同，聯合應用能夠發揮良好的互補和協同作用，能夠明顯改善COPD患者氣道受阻，緩解氣道炎癥，改善肺功能。

對于COPD的治療，臨床建議選擇不同藥理機制和不同作用時間的支氣管舒張劑以緩解支氣管受阻，并減少藥物的毒副作用[16-17], 為此本院在上述治療的基礎上加入了噻托溴銨進行治療。噻托溴銨是一種新型特異選擇性的抗膽堿藥物，具備與蕈堿受體亞型M1～M5類似的親和作用，通過與支氣管平滑肌上的多種受體相結合，從而對支氣管收縮和相應腺體的分泌起到阻滯抑制作用。本研究結果發現，應用噻托溴銨聯合舒利迭進行霧化吸入治療的患者，在治療12周后的FEV1、FVC、FEV1/FVC/%以及FEV1%pre水平均顯著低于僅給予舒利迭進行霧化吸入治療的患者。聯合多種不同藥理機制的藥物進行霧化吸入治療，相對于單一藥物能夠在改善肺功能狀態上獲得更加顯著、更加持久的效果。

COPD患者由于氣道阻塞、肺部氣體交換能力緩慢導致血液內二氧化碳潴留、血液氧含量偏低，使高碳酸血癥的發生概率明顯增加[18]。通過動脈血氣分析，能夠間接反映出COPD患者的肺功能和通氣能力。本研究結果顯示，應用噻托溴銨聯合舒利迭進行霧化吸入治療的患者，在治療后的p(O2)明顯高于僅給予舒利迭進行霧化吸入治療的患者，其p(CO2)明顯低于僅給予舒利迭進行霧化吸入治療的患者。聯合用藥能夠顯著改善COPD患者的動脈血氣指標，也間接體現出聯合用藥在改善其肺功能狀態上的良好效果。

據相關研究[19]發現, COPD是具有廣泛性肺外損傷的全身性疾病，而非單純的呼吸系統疾病，發病期間通常伴隨全身性的炎癥反應，在COPD患者發病期間各項炎癥反應指標均異常升高。本研究結果顯示，治療后2組患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α以及PCT等炎性因子水平均明顯下降，且聯合用藥的患者的各項炎性因子的下降幅度明顯大于僅給予舒利迭進行治療的患者。通過噻托溴銨聯合舒利迭進行霧化吸入治療，能夠顯著緩解其機體炎性反應，延緩了COPD病情的發展。因此，在治療期間可將上述各項炎性因子水平作為觀察COPD患者病情發展的敏感指標。

綜上所述，噻托溴銨聯合舒利迭對中重度COPD患者進行霧化吸入治療，能夠顯著改善患者的肺功能狀況及動脈血氣狀況，其機體炎性反應得到明顯下降，臨床療效優于單一給予舒利迭霧化吸入治療，預后恢復效果更佳，值得積極推廣。

[1] 顏小艷, 周賢剛, 周弋特, 等. 國產噻托溴銨粉霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效和成本分析[J]. 四川醫學, 2016, 37(04): 426-429.

[2] 陳家華, 郭述良. 不同劑量噻托溴銨吸入治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效觀察[J]. 中國生化藥物雜志, 2014, 34(02): 86-89.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 2013年慢性阻塞性肺疾病診治指南(修訂版)[J]中華結核和呼吸雜志, 36(04): 255-264.

[4] 劉茵, 孫林, 艾偉, 等. BiPAP聯合噻托溴銨對老年COPD穩定期患者的療效及對肺功能、前清蛋白和炎性因子水平的影響[J]. 實用藥物與臨床, 2015, 18(09): 1073-1077.

[5] 宋麗芹, 索丹, 石雪穎, 等. 噻托溴銨結合無創通氣對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者肺功能的影響[J]. 中國慢性病預防與控制, 2015, 23(02): 141-143.

[6] Mosley J F 2nd, Smith L L, Dutton B N. Tiotropium Bromide/Olodaterol (Stiolto Respimat): Once-Daily Combination Therapy for the Maintenance of COPD[J]. P&T, 2016, 41(02): 97-102.

[7] 邱貞琴, 邱貞榮, 許加剛, 等. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺部感染應用噻托溴銨治療的效果研究[J]. 中華醫院感染學雜志, 2015, 25(23): 5401-5403.

[8] Algorta J, Andrade L, Medina M, et al. Pharmacokinetic Bioequivalence of Two Inhaled Tiotropium Bromide Formulations in Healthy Volunteers[J]. Clin Drug Investig, 2016, 36(09): 753-62.

[9] 謝騫, 楊春, 張銀莉, 等. 噻托溴銨治療COPD穩定期患者的療效及其對血清MMP-9和IL-8的影響[J]. 海南醫學, 2016, 27(01): 34-36.

[10] 趙洪. 噻托溴銨聯合大劑量舒利迭治療重度支氣管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病的療效及安全性[J]. 安徽醫藥, 2015, 19(08): 1593-1594.

[11] Radovanovic D, Mantero M, Sferrazza Papa GF, et al. Formoterol fumarate + glycopyrrolate for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Expert Rev Respir Med, 2016, 10(10): 1045-55.

[12] 楊華, 孫強. 漸進式霧化吸入治療慢性阻塞性肺病患者的效果觀察[J]. 國際護理學雜志, 2015, 34(05): 707-708.

[13] 王臣, 譚明旗. 噻托溴銨聯合沙美特羅/氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效[J]. 實用藥物與臨床, 2016, 19(05): 573-576.

[14] 郝繼暉, 邴蘭香, 王穎, 等. 噻托溴銨對中重度穩定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及炎癥因子水平的影響[J]. 實用臨床醫藥雜志, 2015, 19(15): 26-28.

[15] 張金梅, 孫麗華, 谷偉, 等. 噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病大鼠血清、肺泡灌洗液及肺組織中IL-8、TNF-α、PLA2的影響[J]. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(05): 469-473.

[16] Panahi Y, Ghanei M, Behzadi M, et al. Investigation of the efficacy of generic and brand-name tiotropium bromide in the management of chronic obstructive pulmonary disease: A randomized comparative trial[J]. Saudi Pharm J, 2016, 24(02): 147-152.

[17] Maselli D J, Peters J I. ACP Journal Club. Review: In COPD, tiotropium improves lung function and reduces adverse events compared with ipratropium bromide[J]. Ann Intern Med, 2016, 164(02): 1-6.

[18] 陳飛飛, 劉俊剛, 單俊好, 等. 噻托溴銨對老年慢性阻塞性肺病患者肺功能及生活質量的影響[J]. 中國老年學雜志, 2015, 35(01): 26-27.

[19] Alvarado-Gonzalez A, Arce I. Tiotropium Bromide in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Bronchial Asthma[J]. Clin Med Res, 2015, 07(11): 831-839.

Effect of tiotropium bromide combined with inhalation therapy of seretide on pulmonary function and prognosis of patients with moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease

SONG Liping，XIANG Pingchao

(DepartmentofRespiratoryMedicine,ShougangHospitalofPekingUniversity,Beijing, 100041)

Objective To explore the effects of tiotropium combined with seretide inhalation therapy on pulmonary function and prognosis of patients with moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods A total of 91 patients with moderate and severe COPD were divided into observation group (n=48) and control group (n=43). The control group was only given seretide inhalation, while the observation group was given additional tiotropium bromide inhalation therapy on the basis of the control group. The pulmonary function and prognosis before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment, the levels of FEV1, FVC, FEV1/FVC/% and FEV1% pre in the observation group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). In the observation group, thep(O2),p(CO2) after treatment were significantly better than the control group (P<0.05). The levels of hs-CRP, IL-6 and PCT were significantly lower in the observation group than the control group (P<0.05). The dyspnea score, CAT score and SGRQ score of the observation group after treatment were significantly lower than those of the control group, and the 6 min walking test was significantly higher than the control group (P<0.05). Conclusion For patients with moderate and severe COPD, tiotropium combined with seretide inhalation therapy can significantly improve their pulmonary functions and arterial blood gas status, alleviate inflammatory response, so it is worthy of popularization.

moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease; tiotropium bromide; inhalation therapy; pulmonary function; prognosis

2017-01-18

北京市石景山區衛計委課題(1-19-2)

R 441.8

A

1672-2353(2017)13-022-04

10.7619/jcmp.201713006