成人體外膜肺氧合支持過程中高膽紅素血癥的發生率、危險因素及結局

呂 琳, 姚婧鑫, 高國棟, 龍 村, 黑飛龍, 吉冰洋,劉晉萍, 于 坤, 胡金曉, 胡 強

(國家心血管病中心 北京協和醫學院 中國醫學科學院阜外醫院 體外循環中心, 北京, 100037)

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成人體外膜肺氧合支持過程中高膽紅素血癥的發生率、危險因素及結局

呂 琳, 姚婧鑫, 高國棟, 龍 村, 黑飛龍, 吉冰洋,劉晉萍, 于 坤, 胡金曉, 胡 強

(國家心血管病中心 北京協和醫學院 中國醫學科學院阜外醫院 體外循環中心, 北京, 100037)

目的 探討成人體外膜肺氧合(ECMO)患者高膽紅素血癥的發生率、危險因素及結局。方法 回顧分析阜外醫院89例接受ECMO輔助支持的成人心臟病患者。所有患者分成正常組、高膽紅素組、嚴重高膽紅素組。進行多元線性回歸分析時，非正態分布變量需要進行對數轉換。結果 高膽紅素血癥的發生率為73%, 其中高膽紅素組30例，嚴重高膽紅素組35例。多元線性回歸模型顯示, lg(最高TBIL+1)和lg(最高天冬氨酸轉氨酶+1)(P=0.001)、lg(最高游離血紅蛋白+1)(P=0.003)、ECMO支持前TBIL(P=0.009)有相關性。二元相關系數分析顯示，最高TBIL和ECMO支持前TBIL (P=0.011)、最高天冬氨酸轉氨酶(P=0.004)、最高游離血紅蛋白(P<0.001)具有線性相關。嚴重高膽紅素組在ECMO輔助期間血小板數量低，且院內存活率低于其他2組。結論 高膽紅素血癥在ECMO輔助期間比較常見。嚴重高膽紅素血癥與血小板數量下降和高院內死亡率有關。溶血、肝功能障礙、ECMO前高TBIL是ECMO輔助期間高膽紅素血癥的危險因素。

體外膜肺氧合; 高膽紅素血癥; 危險因素

體外膜肺氧合(ECMO)廣泛應用于難治性心/肺衰竭患者的支持。盡管近年來ECMO技術在不斷進步, ECMO管理水平不斷提高, ECMO患者的預后卻并不令人滿意。膽紅素是血紅蛋白降解的最終產物，由肝臟合成并分泌入血。ECMO引起的溶血[1]、肝臟低灌注[2], 心臟衰竭引起的肝功能障礙[3], ECMO輔助前心臟手術[4]都可能會引起ECMO支持過程中高膽紅素血癥。較高濃度的膽紅素會誘導細胞凋亡，觸發嚴重反應和氧化應激。這會導致神經損傷[5]、血小板減少癥[6]、呼吸衰竭[7]。很多研究[8-9]表明高膽紅素血癥與心臟手術患者以及ICU患者不良預后有關。本研究通過回顧性分析成人ECMO支持治療患者資料，探討ECMO過程中高膽紅素血癥的發生率、危險因素及結局，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集阜外醫院2010年12月—2015年10月共89例接受ECMO輔助的成人心臟病患者資料，其中84例在ECMO輔助前經歷了體外循環下心臟手術，另5例為內科心衰。所有ECMO均為靜脈-動脈(VA)ECMO。本研究通過了倫理委員會批準。高膽紅素血癥定義為血漿總膽紅素(TBIL)>3 mg/dL (51.3 μmol/L)[8, 10]。高膽紅素血癥又分成2個亞組：高膽紅素組(HB組, TBIL>51.3～≤102.6 μmol/L); 嚴重高膽紅素組(SHB組, TBIL >102.6 μmol/L)。所有患者分為正常組(N組, TBIL≤51.3 μmol/L)、HB組、SHB組。收集患者一般資料、手術信息、ECMO前參數(乳酸、平均動脈壓、是否應用IABP、是否CPR)。收集ECMO輔助期間的資料，包括臨床最差值(最高乳酸、最高TBIL、最高直接膽紅素、最高天冬氨酸轉氨酶、最高丙氨酸氨基轉移酶、最低白蛋白、最低血小板、最低血紅蛋白、最高游離血紅蛋白)、血管活性藥物應用、輸血情況、并發癥。血栓定義為氧合器或管路肉眼可見血凝塊。感染定義為血培養或痰細菌培養陽性。肢體缺血定義為下肢蒼白、無脈或壞疽。溶血定義為游離血紅蛋白>50 mg/dL。

1.2 ECMO建立和管理

ECMO系統由氧合器、離心泵、管路、熱交換器、空氧混合裝置組成。所有患者采用股動脈-股靜脈插管建立ECMO。ECMO建立后采用氣管插管保護性肺通氣策略減少肺損傷并防止肺不張。芬太尼和咪達唑侖用于維持ECMO患者合適的麻醉深度和鎮靜。維持ACT在140～180 s防止血栓形成。當血小板數量低于50 000/mm3, 及時輸注血小板。輸注去白紅細胞維持紅細胞壓積30%～35%。根據患者血流動力學狀態和血氣分析結果調整ECMO流量維持患者合適的灌注。

1.3 統計學分析

分類變量采用頻率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。符合正態分布的連續變量以均數±標準差表示，采用單因素方差分析(ANOVA)進行比較。兩兩比較采用LSD方法。非正態分布的連續變量以中位數(四分位數)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。進行多元線性回歸分析時，非正態分布變量需要進行對數轉換。將單因素回歸分析中P<0.1的預測因子納入多元線性回歸模型。Spearman′s rank相關系數(r)應用于兩連續變量的相關系數分析。

2 結 果

共89例成人VAECMO支持患者納入本回顧性研究。所有患者平均年齡47.9±13.9歲。70例患者為男性, 19例患者為女性。冠心病(25.8%)和心肌病(29.2%)是ECMO輔助前最常見的疾病。VAECMO適應證為: 31例(34.8%)心臟移植術后, 53例(59.6%)其他心臟手術后, 5例(5.6%)內科心衰。ECMO平均輔助時間為126.83±58.68 h。總存活率為42.7%。高膽紅素血癥(TBIL>51.3 μmol/L)的發生率為73%。N組24例患者, HB組30例患者, SHB組35例患者。3組患者一般資料無顯著差異。見表1。

SHB組的阻斷時間長于N組和HB組。ECMO輔助期間最高TBIL和最高直接膽紅素在SHB組和HB組高于N組。ECMO輔助期間最高天冬氨酸轉氨酶和最高丙氨酸轉氨酶在SHB組和HB組高于N組。SHB組血小板數目小于N組和HB組。游離血紅蛋白和溶血的發生率在SHB組高于其他2組。SHB組患者需要輸注更多的白蛋白和血小板。SHB組的存活率低于其他2組。見表2。

表1 3組患者一般資料比較[n(%)]

表2 ECMO參數和臨床結局[n(%)]

與N組比較, *P<0.05, **P<0.01; 與HB組比較, #P<0.05, ##P<0.01; 與SHB組比較, ΔP<0.05, ΔΔP<0.01。

ECMO: 體外膜肺氧合; CPR: 心肺復蘇; CPB: 體外循環; IABP: 主動脈球囊反搏; AST: 天冬氨酸轉氨酶;

ALT: 丙氨酸轉氨酶; TBIL: 總膽紅素; DBIL: 直接膽紅素。

多元線性回歸模型(R2=0.416,F=10.703,P<0.001)顯示, lg(最高TBIL+1)和lg(最高天冬氨酸轉氨酶+1)(β=0.188, 95% CI 0.083～0.293,P=0.001)、lg(最高游離血紅蛋白+1)(β=0.201, 95% CI 0.072～0.331,P=0.003)、ECMO支持前TBIL(β=0.006，95% CI 0.002～0.010,P=0.009)有相關性。二元相關系數分析顯示，最高TBIL和ECMO支持前TBIL(Spearman′sr=0.282,P=0.011), 最高天冬氨酸轉氨酶(Spearman′sr=0.300,P=0.004), 最高游離血紅蛋白(Spearman′sr=0.440,P<0.001)具有線性相關。見圖1、2、3。

3 討 論

本研究顯示, ECMO輔助過程中高膽紅素血癥的發生率為73%。這一結果高于心臟手術患者術后高膽紅素血癥的發生率(<30%)[11-12]。

其中的一個原因可能是本研究的患者在ECMO輔助前大都經歷了體外循環下心臟手術。另外, ECMO輔助時間較體外循環時間長，這可能是本研究高膽紅素血癥發生率高的另一個原因。本研究同時發現在所有高膽紅素血癥患者中嚴重高膽紅素血癥(TBIL>102.6 μmol/L)的發生率為53.8%。因此，研究ECMO輔助期間高膽紅素血癥的機制和臨床結局對于改善ECMO患者的預后很有必要。

膽紅素是血紅蛋白的最終代謝產物，由肝臟合成并分泌入血。如果這種平衡被打破，膽紅素就會升高。在ECMO輔助中很多因素可能會引起高膽紅素血癥，包括溶血[1]、肝功能障礙[2]、感染[13]等。本研究通過回顧分析確定溶血、肝功能障礙、ECMO前高TBIL是ECMO輔助期間高膽紅素血癥的危險因素。本研究結果顯示，高游離血紅蛋白是ECMO輔助期間高膽紅素血癥的危險因素。雖然ECMO設備不斷改進，但是溶血仍然是ECMO輔助期間的常見并發癥[14]。泵頭或氧合器血栓、泵速過快(>3 000 r/min)都可能造成血液破壞，引起游離血紅蛋白升高[15]。游離血紅蛋白增加，肝臟代謝活躍使膽紅素合成增加。

本研究發現高膽紅素血癥和肝功能障礙相關。由于ECMO對血流動力學的影響肝功能障礙在ECMO輔助期間發生率較高[2, 16]。由于肝的缺血缺氧損傷，膽紅素吸收和分泌會受到影響[17]。同時, ECMO支持期間膽管缺血缺氧也可能導致高膽紅素血癥[18]。ECMO輔助前TBIL是ECMO輔助過程中高膽紅素血癥的危險因素。本研究所有患者在ECMO輔助前均有心臟疾病。研究[19]表明嚴重的心臟疾病對肝功能有一定的影響。急性心功能障礙導致的動脈灌注不足會引起心源性缺血性肝炎，同時慢性心功能不全引起的肝淤血會導致心源性肝硬化。研究[20]表明膽紅素的升高和心衰患者不良預后相關。因此, ECMO前膽紅素不但和患者肝功能障礙有關而且和心臟衰竭程度相關。

TBIL:總膽紅素;ECMO:體外膜肺氧合圖1 最高TBIL和ECMO前TBIL散點圖

TBIL:總膽紅素;AST:天冬氨酸轉氨酶圖2 最高TBIL和最高AST散點圖

TBIL:總膽紅素;FHB:游離血紅蛋白圖3 最高TBIL和最高FHB散點圖

理論上，如果體外循環時間或阻斷時間過長器官缺血缺氧會更加嚴重[21]。在本研究中，雖然阻斷時間不是ECMO輔助期間高膽紅素血癥的危險因素，但是嚴重高膽紅素血癥組的阻斷時間明顯長與正常組和高膽紅素組。其他研究[12，22]發現體外循環時間是術后高膽紅素血癥的危險因素。有研究[2]發現, TBIL是ECMO患者預后不良的危險因素。術后高膽紅素血癥和院內死亡率高具有相關性[8]。作者也發現ECMO輔助中高膽紅素血癥患者院內死亡率較高。高濃度膽紅素在腦組織中會引起炎癥反應和細胞凋亡[23-25]。同時，高濃度的膽紅素會通過誘導肺泡上皮細胞凋亡引起肺水腫和肺損傷[7]。高膽紅素誘導的血小板氧化應激和凋亡會引起血小板減少癥[6]。這也是嚴重高膽紅素血癥患者需要輸注更多的血小板的原因。

綜上所述，高膽紅素誘導多種器官氧化應激和凋亡，最終導致了ECMO患者不良的預后。

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Incidence rate, risk factors and outcome of hyperbilirubinemia in adult cardiac patients supported by extracorporeal membrane oxygenation

LYU Lin, YAO Jingxin, GAO Guodong, LONG Cun, HEI Feilong,JI Bingyang, LIU Jinping, YU Kun, HU Jinxiao, HU Qiang

(DepartmentofCardiopulmonaryBypass,FuwaiHospitalofChineseAcademyofMedicalScience,PekingUnionMedicalCollege,NationalCenterforCardiovascularDisease,Beijing, 100031)

Objective To explore the incidence rate, risk factors and outcome of hyperbilirubinemia in adult cardiac patients supported by extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Methods Clinical data of 89 adult cardiac patients with ECMO in Fuwai Hospital were retrospectively analyzed. All patients were divided into normal group, high bilirubin group and severe high bilirubin group. In a multiple linear regression analysis, logarithmic transformation was performed for non-normally distributed variables. Results The incidence rate of hyperbilirubinemia was 73%, including 30 cases in high bilirubin group and 35 cases in severe high bilirubin group. A multiple linear regression analysis showed that lg (peak TBIL+1) was significantly associated with lg (peak AST+1) (P=0.001), lg (peak free hemoglobin +1) (P=0.003) and TBIL before ECMO (P=0.009). There was also a linear correlation between peak TBIL and TBIL before ECMO support (P=0.011), peak AST (P=0.004) and peak free hemoglobin during ECMO (P<0.001). The patients in severe high bilirubin group had lower platelets during ECMO, and the survival rate was the lowest. Conclusion Hyperbilirubinemia remains common in patients with ECMO, and is associated with low platelet and a high rate of in-hospital mortality. Hemolysis and liver dysfunction during ECMO support and high bilirubin level before ECMO are risk factors of hyperbilirubinemia.

extracorporeal membrane oxygenation; hyperbilirubinemia; risk factors

2017-03-08

首都臨床特色應用研究基金(Z111107058811090)

高國棟

R 563.8

A

1672-2353(2017)13-056-05

10.7619/jcmp.201713015