緊急避孕藥與異位妊娠發生的M eta分析

許晶，莫念，白慧明，郭榮

（1.湖北中醫藥大學第一臨床學院，湖北武漢430060；2.湖北省中醫院）

緊急避孕藥與異位妊娠發生的M eta分析

許晶1，莫念1，白慧明1，郭榮2*

（1.湖北中醫藥大學第一臨床學院，湖北武漢430060；2.湖北省中醫院）

目的：系統評價口服緊急避孕藥與異位妊娠發生的關系，為更好地預防異位妊娠的發生提供依據。方法：計算機檢索PubMed、Embase、ScienceDirect、中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）和維普（VIP）數據庫。由2名研究者單獨篩選文獻、提取資料。采用NOS評價標準對納入文獻進行評價，用軟件RevMan5.3作Meta分析。結果：最終納入14篇病例對照文獻，其中病例組2 743例，對照組4 320例。Meta分析結果顯示，口服緊急避孕藥異位妊娠發生率合并效應量RR= 2.45（95%CI：1.07～3.63），即口服緊急避孕藥發生異位妊娠是正常妊娠的2.45倍，病例組和對照組差異有統計學意義（Z=4.45，P＜0.01）。結論：口服緊急避孕藥是導致異位妊娠發生的危險因素之一。

緊急避孕藥；異位妊娠；左炔諾孕酮；米非司酮；Meta分析

異位妊娠是指受精卵在子宮體腔以外著床，據受精卵在子宮體腔外種植部位不同分為：輸卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、闊韌帶妊娠和宮頸妊娠。其中以輸卵管妊娠最為常見，占異位妊娠的95%左右［1］。異位妊娠是婦產科常見急腹癥之一［2］，發病率約為2%［3-5］，且呈逐年增加趨勢［6-7］，發病年齡也越來越年輕化［8］。因此，研究異位妊娠的高危因素對減少其發生有重要意義，以期有效地降低孕產婦死亡率。本文采用綜合Meta分析方法對口服緊急避孕藥和異位妊娠的發生風險作出客觀的評價，為更好地防治異位妊娠提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索PubMed、Embase、 ScienceDirect、中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）和維普（VIP）數據庫。按照PICOS策略制定檢索式，中文文獻以中國知網為例，具體檢索策略為“SU=（（異位妊娠+輸卵管妊娠+卵巢妊娠+腹腔妊娠+闊韌帶妊娠+宮頸妊娠）*（緊急避孕藥+左炔諾孕酮片+米非司酮片+復方左炔諾孕酮片））”，英文檢索詞以“ectopic pregnancy”、“tubal pregnancy”、“ovarian pregnancy”、“abdominal pregnancy”、“broad ligament pregnancy”、“cervical pregnancy”、“emergency contraception”、“left acetylene progesterone tablets”、“Mifepristone tablets”、“compound left acetylene progesterone tablets”分別或合并檢索。

1.2 納入標準（1）研究對象：異位妊娠患者，符合第8版《婦產科學》的診斷標準；（2）研究類型：獨立的病例-對照研究試驗；（3）干預措施：口服緊急避孕藥；（4）對照方式：病例對照；（5）結局指標：異位妊娠發生例數；（6）文獻報道數據完整，病例組和對照組觀察數據明確；（7）語言：中文和英文；（8）檢索時限：檢索截止至2016年5月1日；（9）排除：用緊急避孕藥治療異位妊娠，而不是研究異位妊娠和緊急避孕藥的關系。

1.3 數據提取由2名研究者單獨篩選文獻、提取資料，若意見產生分歧，則第3人介入進行商討。根據設計的“資料提取表”納入文獻中的基本信息，包括文章名、作者、發表年份、出處、總例數、病例組和對照組人數、年齡、病程、干預措施、對照方式、診療標準、療效判定標準、結局指標、不良反應、數據等，并對所用的文獻進行編號整理。

1.4 文獻質量評價根據NOS評價標準對病例-對照研究制定8條評價標準，納入文獻質量評價包括病例確定是否恰當，病例的代表性，對照的選擇，對照的確定，組間可比性，暴露因素。

1.5 數據分析用軟件RevMan5.3作Meta分析。計數資料用相對危險度（RR）表示，計算95%CI。用I2值判斷納入研究的異質性，以P＜0.05為差異有統計學意義。I2值在0～24.9%，25%～49.9%，50%～74.9%，75%～100%分別表示異質性為零、低、中、高［9-10］。當P≥0.10，I2＜50%時，采用固定效應模型分析，反之存在異質性，則用Meta回歸分析或敏感性分析異質性的來源。若不能排除臨床異質性，則選隨機效應模型［11］。

表1 納入研究的基本特征

2 結果

首次檢索出文獻498篇，經評價者剔重、仔細閱讀文題、摘要、全文后，最終納入14篇病例對照研究［12-25］。文獻篩選流程圖及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.1 納入文獻特征納入的14篇病例對照研究均為中文文獻，文獻發表時間從2008年［23-24］至2015年［12］，病例采集時間最早在2002年［15］，最晚在2013年［25］。14個研究的病例組與對照組樣本量均大于50，均以正常妊娠為對照組，共4 320例，異位妊娠為病例組，共2 743例，通過回顧性調查，明確病例組和對照組均暴露于口服緊急避孕藥。英文文獻中沒有口服緊急避孕藥與異位妊娠發生的病例-對照研究，有關口服緊急避孕藥與異位妊娠發生的均是個案論述，所收集到的4篇英文文獻中描述的是口服避孕藥，與題目不一致，故給予排除。見表1。

2.2 Meta分析結果納入的14個報道口服緊急避孕藥與異位妊娠關系的病例-對照研究［12-25］，按照NOS評分分為2個亞組，NOS≥7分為高質量（n= 7），NOS＜7分為低質量，兩亞組間異質性I2= 76.4%，說明亞組間存在異質性，高質量組不存在異質性，低質量組存在高度異質性，總體合并后異質為I2=81.00%，P＜0.01，表明總體間存在異質性，低質量文獻為異質性來源之一，故選用隨機效應模型。合并后RR=2.45（95%CI：1.07～3.63），檢驗效應量Z=4.45，P＜0.01，表明口服緊急避孕藥后發生異位妊娠是正常妊娠的2.45倍，說明口服緊急避孕藥是導致異位妊娠的危險因素之一。結果見圖2。

圖2 口服緊急避孕藥與異位妊娠發生的Meta分析森林圖

2.3 發表偏倚本研究以漏斗圖來檢測發表偏倚，漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚，或納入的低質量研究導致漏斗圖的不對稱性。見圖3。

圖3 口服緊急避孕藥與異位妊娠發生的Meta分析漏斗圖

3 討論

口服緊急避孕藥是導致異位妊娠的危險因素之一。緊急避孕藥主要有雌孕激素復方制劑、單孕激素制劑及抗孕激素制劑3種。孕激素類有效成分多為左炔諾孕酮，抗孕激素類有效成分為米非司酮。此類藥物通過抑制排卵；改變子宮頸黏液性狀，使精子不易穿透；改變子宮內膜形態與功能，不利于受精卵著床；改變子宮和輸卵管的活動方式，阻礙受精卵的運送等過程發揮避孕的作用。口服緊急避孕藥導致異位妊娠的可能機制：（1）抗孕激素制劑米非司酮通過與孕激素競爭受體，使體內孕激素下降，從而使雌激素的水平相對增高，雌孕激素的改變即可導致輸卵管的功能障礙，改變胚胎的運輸，導致胚胎的異常植入［26-27］。（2）高效孕激素從子宮內膜水平可以阻止胚胎的著床和植入，及通過修改整合素分子和甾體受體干擾子宮內膜，減少囊胚的著床能力，這就使避孕失敗后可能發生異位妊娠［28-29］。（3）抑制輸卵管纖毛擺動頻率，抑制上皮纖毛生長，所以卵子排出后，運送過程受到限制，從而發生異位妊娠。本研究的Meta分析結果顯示口服緊急避孕藥后發生異位妊娠是正常妊娠的2.45倍（RR=2.45，95%CI：1.07～3.63），說明口服緊急避孕藥是導致異位妊娠的危險因素之一。

國內有報道口服緊急避孕藥后導致的最重要不良反應可能是增加了異位妊娠的發生率［30-31］。國外也有研究顯示10%左右口服緊急避孕藥失敗者有發生異位妊娠的可能［32］。另外，國內外相關文獻表明，流產史、盆腔感染史、輸卵管手術史、異位妊娠史以及緊急避孕是異位妊娠發生的主要危險因素，剖宮產術、不孕與輔助生殖等也可能與異位妊娠的發生有關［33-36］。所以口服緊急避孕藥避孕失敗后，尤其具備高危因素的患者，應警惕異位妊娠發生的風險。緊急避孕藥在我國作為非處方藥供應，存在諸多弊端，特別是不能正確掌握使用時限、次數、劑量及代替常規避孕方法等情況下容易引起此疾病的發生。因此，提高青春期及育齡婦女的意識以及引導其正確的使用顯得尤為重要。

［1］謝幸，茍文麗.婦產科學［M］.8版，北京：人民衛生出版社，2013：64-65.

［2］潘金秀，華代鳳，章桂云.影響異位妊娠發病的相關因素分析［J］.中國衛生產業，2013（12）：14-16.

［3］許華，朱瑾.異位妊娠的診治進展［J］.現代婦產科進展，2006，15（8）：627-629.

［4］Pridjian G，Puschett JB.Preeclampsia.Part1：clinical and pathophysiologic considerations［J］.Obstet Gynecol Surv，2002，57（9）：598-618.

［5］麥曉帆.異位妊娠發生的相關因素及預防［J］.實用醫技雜志，2007，14（10）：1308-1309.

［6］王志敏.異位妊娠危險因素的病例對照［J］.中國醫藥指南，2013，11（3）：533-534.

［7］張碧云，羅喜平，彭秀紅，等.1996～2005年異位妊娠發病趨勢分析［J］.中國婦幼保健，2008，23（2）：161-163.

［8］謝莉玲，唐良萏.不同時期異位妊娠發病相關因素的對比研究［J］.重慶醫科大學學報，2006，31（3）：427-429.

［9］Higgins JPT，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in ametaanalysis［J］.StatMed，2002，21（11）：1539-1558.

［10］Higgins JPT，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses［J］.BMJ，2003，327（741 4）：557-560.

［11］Der Simonian R，Laird N.Meta-analysis in clinical trials［J］.ControlClin Trials，1986，7（3）：177-188.

［12］陳靜，邱俊，滕銀成，等.異位妊娠與避孕方法使用的相關性分析［J］.中國計劃生育和婦產科，2015，7（5）：45-47.

［13］尹耀東.112例宮外孕危險因素的回顧性分析［J］.中國婦幼健康研究，2012，23（1）：78-80.

［14］謝秀媚.異位妊娠發生的相關因素及預防［J］.現代預防醫學，2012，39（13）：3254-3256.

［15］張晶，王艷華，宋桂英，等.異位妊娠發病因素分析［J］.河北醫藥，2012，34（14）：2170-2171.

［16］鄧慶珊，宋綠茵，李慧，等.異位妊娠危險因素的臨床分析及預防對策［J］.華夏醫學，2012，25（5）：698-700.

［17］謝芳.異位妊娠危險因素的臨床分析及預防對策［J］.菏澤醫學專科學校學報，2011，23（3）：63-64.

［18］陳麗霞.異位妊娠的危險因素研究［J］.中國現代醫生，2011，49（28）：134-135.

［19］王梅梅，董白樺，郝翠芳，等.異位妊娠發病相關危險因素分析［J］.生殖醫學雜志，2011，20（1）：50-51.

［20］李英.影響異位妊娠因素臨床分析［J］.現代醫藥衛生，2011，27（5）：672-674.

［21］左俊姣，郭海雁，王子琴.影響異位妊娠發生的相關因素分析［J］.河北醫學，2010，16（4）：459-461.

［22］周小蘭.異位妊娠的相關因素調查分析及預防對策［J］.基層醫學論壇，2010，14（22）：718-719.

［23］劉美成，劉冬成.引起異位妊娠發生的相關因素探討［J］.醫學創新研究，2008，5（14）：73-74.

［24］龐茵.異位妊娠相關因素病例對照分析［J］.中國醫藥導報，2008，5（33）：33-34.

［25］周慧英.異位妊娠113例相關因素分析［J］.中國現代藥物應用，2014，8（13）：49-50.

［26］Chi I.The safety and efficacy issues of progestin-oral contraceptives an epidemiologic perspective［J］.Contraception，1993，47（1）：1-21.

［27］付娟，石紅，逄健.口服緊急避孕藥后異位妊娠29例分析［J］.臨床和實驗醫學雜志，2008，7（3）：138-139

［28］楊蕾，趙純全.異位妊娠危險因素的研究進展［J］.重慶醫學，2007，36（13）：1325-1327.

［29］謝海霞，常淑芳，孫江川.緊急避孕藥與異位妊娠關系的Meta分析［J］.實用婦產科雜志，2014，30（5）：373-376.

［30］張宏英.異位妊娠發生率上升的病因分析研究［J］.內蒙古中醫藥，2011（21）：31-32.

［31］趙虹，韓麗暉.緊急避孕后輸卵管妊娠9例臨床分析［J］.北京醫學，2007，29（2）：118-119.

［32］Bamhart KT，Sammel MD，Gracia CR，et al.Risk factors for ectopic pregnancy in women with symptomatic first-trimester pregnancies［J］.FertilSteril，2006，86（1）：36-43.

［33］蘇松，李力.異位妊娠危險因素及診斷研究進展［J］.中國實用婦科與產科雜志，2012（10）：787-789.

［34］譚爽.427例異位妊娠發生的危險因素分析［D］.大連：大連醫科大學，2014.

［35］李琪.218例異位妊娠發病的相關危險因素分析［D］.成都：成都中醫藥大學，2008.

［36］Karaer A，Avsar FA，Batioglu S.Risk factors for ectopic pregnancy：a case-controlstudy［J］.Aus N Z JObstetGynaecol，2006，46（6）：521-527.

Emergency Contracep tive and Risk of Ectopic Pregnancy：A M eta-analysis

XU Jing1，MONian1，BAIHuiming1，GUORong2
（1.The FirstClinicalCollegeofHubeiUniversity ofChineseMedicine，Wuhan 430000，China；2.HubeiProvince Hospitalof TCM）

Objective：To prevent the incidence of ectopic pregnancy，this paper systematically evaluates the relationship between oralemergency contraceptivesand ectopic pregnancy.Methods：We searched PubMed，Embase，ScienceDirect，CNKI，WanFang and VIP databases for relevant papers.Two researchers separately searched the articles and extracted data from eligible studies independently.Thequality ofeligible literatureswasassessed by Newcastle-Ottawascale（NOS）.Allstatisticalanalyseswere conducted using theReview Manager5.3 software.Results：A totalof14 case-controlstudieswith 2 743 casesand 4 320 controlswere included in thismata-analysis.The resultsshowed that therewassignificantassociation between oralemergency contraceptivesand the incidenceofectopic pregnancy（RR=2.45，95%CI：1.07-3.63）（Z=4.45，P＜0.01）.Conclusion：Oralemergency contraceptive is oneof the risk factorsofectopic pregnancy.

emergency contraceptive；ectopic pregnancy；levonorgestrel；mifepristone；meta-analysis

R714.22

A

1008-2344（2017）03-0258-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.023

2016-10-04

（毛亞萍編輯）

郭榮（1962—），女（漢），主任醫師，研究方向：婦科月經病.E-mail：guorong6211@suhu.com