基于粉塵螨引起的過敏性哮喘信號(hào)通路的研究展望

李賀俠　王新豐

摘 要：過敏性哮喘是一種以肺部嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和對(duì)各種激發(fā)因子產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性為特征的慢性氣道炎性疾病，而粉塵螨引起的過敏性哮喘最為常見且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。文中具體介紹了粉塵螨引起的過敏性哮喘信號(hào)通路的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，借助實(shí)驗(yàn)研究疫苗的特異性免疫治療與信號(hào)通路之間的作用關(guān)系，揭示通路機(jī)制可作為粉塵螨引起的過敏性哮喘的特異性免疫治療的新方法。

關(guān)鍵詞：粉塵螨；過敏性哮喘；信號(hào)通路；研究展望

過敏性疾病作為當(dāng)前世界性公共衛(wèi)生問題之一，引起了衛(wèi)生事業(yè)人員的高度關(guān)注，在臨床上比較常見而且多發(fā)，常見的表現(xiàn)形式有過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性濕疹、過敏性紫癜等。而其中過敏性哮喘較常見且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，引起人們的高度重視，現(xiàn)已成為研究的熱點(diǎn)。過敏性哮喘是由暴露于空氣中的過敏原而引起的一種慢性氣道炎癥性疾病。塵螨是一種引起過敏性哮喘的常見原因，其中粉塵螨I類變應(yīng)原（Derf1）是最主要原因之一。過敏性哮喘是以慢性嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的氣道炎癥、可逆性氣道阻塞、粘液過度分泌、非特異氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)的最常見的I型超敏反應(yīng)。許多證據(jù)顯示，這些炎癥反應(yīng)受Th2和Th1連同肥大細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，還有許多炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的調(diào)節(jié)。

一、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

目前研究表明，在特異性抗原刺激下，免疫應(yīng)答中T細(xì)胞亞群Th1/Th2比例失衡和功能失衡是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制，表現(xiàn)為Th1型細(xì)胞因子（如IL-12、IFN-γ）的減少，Th2細(xì)胞分泌前變應(yīng)細(xì)胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）的增多和功能亢進(jìn)。另外，Th17/Treg比例失衡也哮喘患者中被發(fā)現(xiàn)，即Th17/Treg也參與過敏性哮喘的調(diào)節(jié)。人類的研究表明，變應(yīng)原特異性免疫治療（Allegan Special Immunotherapy，ASIT）是目前過敏性疾病的唯一病因預(yù)防及有效的治療方法，可以有效平衡Th1/Th2的比例失調(diào)，從而抑制Th2細(xì)胞因子的分泌、促進(jìn)Th1細(xì)胞因子的分泌，同時(shí)能夠有效抑制IgE的分泌，有效減少炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生。但因用于ASIT的疫苗是粗制提取物，常存在特征不明的變應(yīng)原，使得疫苗的成分比較復(fù)雜，而且疫苗的用量也較高，容易引起一些不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，新的用于ASIT的疫苗在于發(fā)展具有低變應(yīng)原性、高免疫原性的疫苗。另外，因哮喘的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，受遺傳和環(huán)境雙重因素的影響，特別是由于MHCII分子的多態(tài)性，限制了ASIT的廣泛應(yīng)用。

近年來，通過MHCII途徑設(shè)計(jì)疫苗備受關(guān)注，與天然變應(yīng)原相比，經(jīng)MHCII途徑設(shè)計(jì)的疫苗可明顯增強(qiáng)抗原提呈的效率，是進(jìn)行過敏性哮喘ASIT的有效策略。目前對(duì)過敏性哮喘信號(hào)通路的研究成為熱點(diǎn)，Hye-Rin Kim，Dong-Min Lee等觀察了綠原酸（CGA）對(duì)卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過敏性哮喘小鼠的抑制效應(yīng)發(fā)現(xiàn)激活多種分子包括STAT-6，NF-κB，ERK1/2和JNK。這些分子中，受IL-4/LPS激活的STAT-6和JNK被CGA抑制。

此外，Der f 2刺激IL-13的表達(dá)上調(diào)是通過激活PI3K/Akt通路，并進(jìn)一步激活NF-κB通路進(jìn)而誘導(dǎo)IL-13的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。通過實(shí)驗(yàn)應(yīng)用粉塵螨1類變應(yīng)原ProDer f 1的重組變應(yīng)原疫苗DCP-IhC-ProDer f 1，對(duì)哮喘小鼠進(jìn)行特異性免疫治療，并用通路抑制劑作用于哮喘小鼠，探討疫苗的特異性免疫治療與相關(guān)通路PI3K/AKT之間的作用關(guān)系具有一定的理論指導(dǎo)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

變態(tài)反應(yīng)性疾病被WHO 列為21 世紀(jì)重點(diǎn)防治的三大疾病之一，其在世界各國(guó)的總發(fā)病高達(dá)10%～30%。其中以過敏性哮喘較常見和多發(fā)，是受遺傳和環(huán)境雙重因素介導(dǎo)的發(fā)生于人類各個(gè)年齡階段的一種以肺部嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和對(duì)各種激發(fā)因子產(chǎn)生氣道高反應(yīng)為特征的慢性氣道炎癥性疾病，是IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，其發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)。氣傳變應(yīng)原是誘發(fā)過敏性哮喘的重要因素，塵螨普遍存在于人類居住環(huán)境的塵土中，是最常見的氣傳變應(yīng)原之一，成為人類研究的焦點(diǎn)。在已知的數(shù)十種塵螨中，與人類過敏性疾病關(guān)系最密切的主要是粉塵螨（Dermatophagoides farinae，Der f）和屋塵螨（Dermatophagoides pteronyssinus，Der p），是哮喘的主要變應(yīng)原之一，其主要抗原Der f1/Der f2和Der p1/Der p2，與塵螨過敏性患者血清IgE的結(jié)合率可高達(dá)70%。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IL-12和IFN-γ，它與TDTH細(xì)胞和TC細(xì)胞的增殖、分化成熟有關(guān)，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬病原微生物，參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，這些細(xì)胞因子作用于B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面，導(dǎo)致哮喘的特異性炎癥過程，介導(dǎo)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。

哮喘發(fā)病主要是由于Th0偏向于Th2分化導(dǎo)致Th1/Th2失衡，正常人體Th1/Th2比例處于平衡狀態(tài)，變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體以后打破了這種平衡，促進(jìn)Th2活化，進(jìn)而分泌大量炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生IgE，招募炎癥細(xì)胞集聚，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)，當(dāng)變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體后，與IgE，結(jié)合并活化嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，使其釋放多種生物活性物質(zhì)，從而產(chǎn)生過敏效應(yīng)，觸發(fā)I型超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)速發(fā)相的特征及靶器官的過敏性炎癥。

近年隨著研究的不斷深入，以往被認(rèn)為哮喘發(fā)病的主流機(jī)制Th1/Th2失衡學(xué)說，在許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果中已經(jīng)不能完全解釋哮喘的發(fā)病機(jī)制。近來研究發(fā)現(xiàn)，Th17/Treg細(xì)胞平衡也參與了哮喘的發(fā)生過程。Th17細(xì)胞分泌IL-17（包括IL-17A和IL-17F）和IL-22，促進(jìn)自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)生，并起著舉足輕重的作用。IL-17是一促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子，促進(jìn)IL-8的分泌，進(jìn)而使中性粒細(xì)胞聚集，另外，IL-17在氣道重塑過程也起重要作用[ 11 ]。Treg細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)，在維護(hù)機(jī)體免疫平衡中也發(fā)揮重要作用，抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌，抑制效應(yīng)性細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等）的炎癥反應(yīng)，抑制IgE的產(chǎn)生，從而抑制了過敏反應(yīng)的進(jìn)展。

二、展望

目前對(duì)過敏性哮喘信號(hào)通路的研究成為熱點(diǎn)，Hye-Rin Kim， Dong-Min Lee等觀察了綠原酸（CGA）對(duì)卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過敏性哮喘小鼠的抑制效應(yīng)發(fā)現(xiàn)激活多種分子包括STAT-6，NF-κB，ERK1/2和JNK。這些分子中，受IL-4/LPS激活的STAT-6和JNK被CGA抑制。

此外，Der f 2刺激IL-13的表達(dá)上調(diào)是通過激活PI3K/Akt通路，并進(jìn)一步激活NF-κB通路進(jìn)而誘導(dǎo)IL-13的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。PI3K（即磷脂酰肌醇三激酶），脂類和蘇氨酸/絲氨酸激酶家族的一員，是一潛在的研發(fā)哮喘治療藥物的作用靶點(diǎn)。PI3K在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著相當(dāng)重要的作用，通過調(diào)節(jié)下游的多重信號(hào)通路引起細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化。

AKT（即蛋白激酶B），一種蘇氨酸/絲氨酸激酶，是PI3K直接的下游效應(yīng)器。NF-κB是一個(gè)調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞分化和細(xì)胞因子分泌的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子。PI3K和AKT在NF-κB的活化過程中起著重要的作用，在很多哮喘模型研究中，PI3K/Akt通路對(duì)NF-κB的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)被證實(shí)。Akt活化IκB激酶（即IKK），IKK反過來使IκBa磷酸化，結(jié)果導(dǎo)致存在于細(xì)胞質(zhì)中IκBa白酶體降解和與IκBa結(jié)合在一起的NF-κB釋放。IκBa是一種保持NF-κB處于失活狀態(tài)的抑制性蛋白。游離狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)到細(xì)胞核，引起Th2細(xì)胞因子等促炎性基因的轉(zhuǎn)錄。另外，PI3K/Akt信號(hào)通路在嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化和免疫應(yīng)答中也起著至關(guān)重要的作用。近年來，PI3K/Akt/NF-κB通路在疾病方面的應(yīng)用引起了人們的廣泛關(guān)注。研究顯示氧四環(huán)素通過抑制NF-κB通路從而減輕OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠的過敏性氣道炎癥。

報(bào)道發(fā)現(xiàn)抗瘧藥物青蒿酯通過抑制PI3K/Akt通路從而減輕OVA誘導(dǎo)的過敏性小鼠的哮喘癥狀。還有研究表明白蘞素可以減輕內(nèi)毒素性炎癥通過抑制ROS調(diào)節(jié)的PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路的活動(dòng)。

因此，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用粉塵螨1類變應(yīng)原ProDerf1的重組變應(yīng)原疫苗DCP-IhC-ProDerf1，對(duì)哮小鼠進(jìn)行特異性免疫治療，并用通路抑制劑作用于哮喘小鼠，探討特異性免疫治療與相關(guān)通路PI3K/AKT之間的作用關(guān)系。通路機(jī)制為粉塵螨引起的過敏性哮喘的特異性免疫治療提供新思路，具有一定的理論指導(dǎo)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值，可能是一個(gè)新的有前景的治療途徑。

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作者簡(jiǎn)介：李賀俠（1991-），女，安徽阜陽人，2014年本科畢業(yè)于安徽理工大學(xué)，現(xiàn)就讀于安徽理工大學(xué)，病原生物學(xué)專業(yè)，碩士研究生。

通訊作者：王新豐（1988-），安徽亳州人，博士，講師，現(xiàn)在湘潭大學(xué)環(huán)境與資源學(xué)院從事教學(xué)和科研工作。