辛伐他汀對維持性血液透析患者微炎性反應(yīng)及貧血的影響

劉鏵，黃佑芳，謝治卿

（貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州都勻558000）

·臨床研究·

辛伐他汀對維持性血液透析患者微炎性反應(yīng)及貧血的影響

劉鏵，黃佑芳，謝治卿

（貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州都勻558000）

目的探討辛伐他汀對改善維持性血液透析（MHD）患者微炎性反應(yīng)的作用。方法選擇醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律透析的患者124例，采用隨機(jī)、單盲、對照法分成兩組，試驗(yàn)組64例和對照組60例。對照組予以單純重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）治療，試驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀，均治療3個月。隨訪，檢測每組患者治療前后血紅蛋白(Hb)、rhEPO的用量，以及超敏C反應(yīng)蛋白(hs－CRP)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)、腫瘤壞死因子－ (TNF－ )水平，計(jì)算兩組患者每周rhEPO的用量。結(jié)果治療后，試驗(yàn)組患者h(yuǎn)s－CRP (5.6±1.8）mg/L，IL－6(16.84±12.45）pg/mL，與治療前和對照組治療后相比下降明顯（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者TNF－ 為(124.71±11.38)pg/mL，對照組為(129.64±11.95)pg/mL，均較治療前下降，差異有顯著性（P＜0.05）；平均每周rhEPO用量為（7 674.44±3 635.10）U，低于對照組的（8 566.67±4 808.66）U（P＜0.05）；對照組患者治療后的hs－CRP為（8.2±2.8)mg/L，低于治療前（P＞0.05），IL－6（50.79±58.49)pg/mL，TNF－ (129.64±11.95)pg/mL，與治療前比較明顯升高（P＜0.05）。結(jié)論辛伐他汀能明顯降低MHD患者的炎癥因子水平，改善微炎性反應(yīng)，增加紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性，減少rhEPO的用量，改善貧血狀態(tài)。

微炎性反應(yīng)狀態(tài)；貧血；辛伐他汀；紅細(xì)胞生成素；維持性血液透析

維持性血液透析（MHD）患者中普遍存在微炎性反應(yīng)狀態(tài)，其與貧血、血管硬化、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥密切相關(guān)[1]，可導(dǎo)致對促紅細(xì)胞生成素（EPO）抵抗性的增加，造成患者貧血治療效果下降，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量和預(yù)后[2－3]。辛伐他汀抗炎作用良好，聯(lián)合使用重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）治療腎性貧血療效顯著[4]，可能與改善MHD患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)，進(jìn)而提高了EPO反應(yīng)。本研究中觀察了辛伐他汀對MHD患者血紅蛋白（Hb）及紅細(xì)胞壓積（HCT）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：未服用或已停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）及他汀類藥物，并經(jīng)過1個月洗脫期；符合rhEPO治療條件，即Hb低于或等于100 g/L；鐵儲備已評估清楚，且鐵缺乏已糾正；皮下注射rhEPO達(dá)到300 U/（kg·周），靜脈注射達(dá)到500 U/（kg·周），治療4個月后Hb仍然不能達(dá)到或維持靶目標(biāo)值。

排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、風(fēng)濕免疫性疾病等；合并惡性腫瘤、胃腸道疾病、甲狀腺疾病、病毒性肝炎和急或慢性感染、出血、甲亢、血液系統(tǒng)疾病；3個月內(nèi)服用過他汀或者其他調(diào)脂藥物；不明原因貧血（慢性隱匿性失血和溶血），鋁中毒，其他引起貧血的原因（如溶血、營養(yǎng)性貧血等）；存在但已被治療，近3個月有輸血史；甲狀旁腺激素（PTH）＜30 pg/mL或＞600 pg/mL。

病例選擇與分組：選擇我院2014年12月至2016年2月血液凈化中心收治的病情穩(wěn)定的MHD患者124例，隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組64例，對照組60例。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者及家屬均知情同意。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

采用4008s型德國費(fèi)森尤斯透析機(jī)，血仿膜透析器及碳酸氫鹽透析液（透析液流量為500 mL/min，血流量為200～300 mL/min），每周透析3次，每次4 h。貧血治療采用靜脈注射rhEPO(深圳未名新鵬生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20153009，批號為20151137，規(guī)格為10 000 U），劑量為每周450 U/kg，每周3次。且根據(jù)臨床指標(biāo)逐漸加量，到達(dá)靶目標(biāo)：維持Hb在110～120 g/L，HCT在33%～35%[5]，則將rhEPO減量以維持Hb及HCT水平。常規(guī)靜脈補(bǔ)充鐵劑和口服葉酸，需要控制血藥濃度時可口服降壓藥。記錄患者每周rhEPO用量。試驗(yàn)組在治療貧血基礎(chǔ)上加用辛伐他汀(劑量為20mg/d)，根據(jù)患者情況調(diào)整劑量（10～40mg）。兩組患者療程均為3個月，治療期間觀察并記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測指標(biāo)

所有患者于血液透析前采取空腹靜脈血，每周中間1次透析前采血，血液標(biāo)本采集后于4℃，3000 r/min條件下，離心15min，取上清液分裝后加入蛋白酶抑制劑，－20℃凍存，待檢，所有標(biāo)本在全部采集后一次性檢測。

炎性因子：超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）用免疫比濁法檢測，試劑盒購自美國ADL公司；腫瘤壞死因子（TNF－α）、白細(xì)胞介素－1β(IL－1β)、白細(xì)胞介素－6（IL－6）采用雙抗體夾心ABC－ELISA法檢測，試劑盒均購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥指標(biāo)

治療3個月后，試驗(yàn)組患者治療后hs－CRP與本組治療前和對照組治療后相比下降明顯（P＜0.05）；對照組患者h(yuǎn)s－CRP治療后較治療前有降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后IL－6和TNF－α水平均較治療前明顯升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.2 貧血改善和EPO抵抗情況

試驗(yàn)組患者平均每周rhEPO用量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后的Hb，TAST均較本組治療前下降（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 不良反應(yīng)

血壓升高為rhEPO治療的主要不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)血壓升高者給予降壓方案及調(diào)整透析處方后均可好轉(zhuǎn)；未見他汀類藥物橫紋肌溶解、肝酶增高等不良反應(yīng)。

3 討論

貧血是慢性腎臟病患者死亡發(fā)生率的危險(xiǎn)因素之一[6－7]。EPO分泌嚴(yán)重不足是終末期腎臟病患者出現(xiàn)貧血或加重的主要原因之一，可引起疲乏、運(yùn)動耐量下降、心功能障礙和認(rèn)知功能損害，甚至?xí)嵘哪X血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和增加死亡率[8－9]。影響透析患者貧血的因素有EPO生成減少、紅細(xì)胞壽命縮短、鐵劑及葉酸等缺乏、骨髓造血功能抑制或破壞、胃腸道及血液透析時失血等[10]。目前普遍認(rèn)為，腎性貧血與rhEPO治療呈劑量依賴性，仍有部分患者需較大劑量才能達(dá)治療效果[3]，如果rhEPO治療不及時、劑量不足或患者存在營養(yǎng)不良、微炎性反應(yīng)狀態(tài)時，可能導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素治療的效果不理想。EPO的抵抗也是維持性血液透析患者貧血的一個重要因素，主要包括鐵缺乏、血液系統(tǒng)本身疾患(如骨髓瘤、骨髓抑制等)、慢性炎性反應(yīng)、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAS)阻斷劑的使用、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等。

表2 兩組患者炎癥指標(biāo)比較()

表2 兩組患者炎癥指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較， P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別hs－CRP（mg/L）TNF－ (pg/mL)IL－6(pg/mL)試驗(yàn)組（n＝64）對照組（n＝60）治療前10.3±1.8 9.9±2.2治療后5.6±1.8＃8.2±2.8治療前115.96±16.58 112.93±14.08治療后124.71±11.38 129.64±11.95治療前30.60±30.89 23.84±39.84治療后16.84±12.45＃50.79±58.49

表3 兩組患者貧血改善和EPO抵抗情況比較()

表3 兩組患者貧血改善和EPO抵抗情況比較()

注：與本組治療前比較， P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別Hb（g/L）TAST(%)試驗(yàn)組（n＝64）對照組（n＝60）每周rhEPO用量（U）7 674.44±3 635.10＃8 566.67±4 808.66治療前111.25±10.94 113.75±10.92治療后122.72±11.16 118.53±9.56治療前24.6±8.80 26.5±12.20治療后27.33±9.73 28.47±8.62

目前認(rèn)為，原發(fā)及各種繼發(fā)性腎臟疾病均存在機(jī)體免疫功能異常，始終伴隨著炎性因子的異常表達(dá)，而長期血液透析治療則加劇了炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激[11]，持續(xù)性炎性反應(yīng)狀態(tài)主要與腎功能下降及血液凈化本身相關(guān)[12]。血－膜接觸、中性粒細(xì)胞活化導(dǎo)致氧自由基釋放，即氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，同時，白細(xì)胞活化釋放大量炎性介質(zhì)如hs－CRP，IL－1，IL－6，TNF－α為主的促炎性細(xì)胞因子，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性蛋白、炎性因子水平升高，無全身或局部顯性的臨床感染征象，但存在低水平、持續(xù)的非顯性炎性反應(yīng)狀態(tài)[13]。

MHD患者體內(nèi)存在IL－6，TNF－α，hs－CRP水平升高，且與貧血、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥密切相關(guān)。有研究證實(shí)，采用rhEPO治療的MHD患者中存在隨著CRP水平的升高，相同劑量rhEPO療效下降，且隨EPO抵抗的改善CRP水平也同步降低的現(xiàn)象[12]。本試驗(yàn)中，試驗(yàn)組在微炎性因子hs－CRP水平下降的同時，每周rhEPO用量下降，提示微炎性反應(yīng)狀態(tài)對EPO療效的影響。本研究中患者EPO使用量呈下降趨勢，Hb呈上升趨勢，提示炎性反應(yīng)狀態(tài)的改善可能提高患者EPO反應(yīng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本試驗(yàn)觀察時間短有關(guān)。

他汀類藥物可抑制甲羥戊酸合成，而后者是影響諸多細(xì)胞功能的非類固醇類異戊二烯前體物質(zhì)。這一作用可能是在炎性反應(yīng)中通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶通路，阻止激活核因子κB(NF－κB)和轉(zhuǎn)錄因子(AP－1)等，從而減少與炎性反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)[14]。試驗(yàn)組患者h(yuǎn)s－CRP，TNF－α，IL－6水平在治療3個月后明顯下降，提示辛伐他汀具有直接抗炎作用。

綜上所述，辛伐他汀可改善MHD患者的微炎性反應(yīng)狀態(tài)，同時降低患者EPO抵抗性，適用于貧血糾正。但由于本研究樣本量較少，觀察時間較短，還不能據(jù)此推斷辛伐他汀對微炎性反應(yīng)狀態(tài)有明確的臨床治療作用，需要長期隨訪觀察一些終點(diǎn)目標(biāo)(如死亡率、貧血和營養(yǎng)不良的改善等)，按照隨機(jī)、對照、雙盲設(shè)計(jì)的多中心、大樣本臨床研究的證實(shí)。

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Influence of Simvastatin on M icro－Inflammation and Anem ia in Patients w ith Maintenance Hemodialysis

Liu Hua,Huang Youfang,Xie Zhiqing
(Department of Nephrology,The Third Affiliated Hospital of Guizhou Medical University,Duyun,Guizhou,China 558000)

Objective To investigate the effects of Simvastatin in the improvement of micro－inflammation in patients with maintenance hemodialysis(MHD).M ethods Totally 124 MHD patients in the hospital were random ly divided into the experimental group(n＝64) and the control group(n＝60).The experimental group was given Simvastatin and rhEPO,and the control group was only given rhEPO, the two groups were treated for 3 months.The hs－CRP,IL－6,TNF－αwere detected before and after the treatment,and the amount of rhEPO per week was calculated for two groups.Results After treatment,the hs－CRP and the IL－6 in the experimental group was (5.6±1.8)mg/L,(16.84±12.45)pg/mL,respectively,which were significantly decreased than those before treatment and the control group after treatment(P＜0.05).The TNF－αin the experimental group and the control group were(124.71±11.38)pg/mL, (129.64±11.95)pg/mL,respectively,which were significantly decreased than those before treatment(P＜0.05).The average weekly dosage of rhEPO of the experimental group was(7 674.44±3 635.10)U,which was significantly lower than(8 566.67±4 808.66)U of the control group(P＜0.05).The hs－CRP in the control group was(8.2±2.8)mg/L,which was significantly lower than before treatment(P＞0.05),the IL－6 was(50.79±58.49)pg/m L,TNF－αwas(129.64±11.95)pg/mL,which were significantly higher than before treatment(P＜0.05).Conclusion Simvastatin can significantly reduce the level of inflammatory factors in patients with MHD, improve micro－inflammation,anemia and EPO responsiveness,and reduce the usage of rhEPO.

micro－inflammation;anemia;Simvastatin;EPO;maintenance hemodialysis

R969.4；R459.5

A

1006－4931(2017)09－0056－03

2017－01－05；

2017－02－25)

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.09.018