高血壓伴心房顫動患者的血漿血管緊張素Ⅱ水平及其對應用腎素-血管緊張素系統阻滯劑的指導意義研究

梁 晶，李旭光，王志敏，董莉亞，趙利群*

·論著·

高血壓伴心房顫動患者的血漿血管緊張素Ⅱ水平及其對應用腎素-血管緊張素系統阻滯劑的指導意義研究

梁 晶1，李旭光2，王志敏3，董莉亞4，趙利群1*

目的 探討高血壓伴心房顫動(房顫)患者的血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平及其對應用腎素-血管緊張素系統(RAS)阻滯劑的指導意義。方法 選取2010年1月—2011年12月在上海交通大學附屬第一人民醫院住院治療的單純高血壓患者114例，為高血壓組；另選取同期在本院住院治療的高血壓伴房顫患者107例，為高血壓伴房顫組。采用放射免疫法檢測兩組患者的血漿AngⅡ水平，采用多因素Logistic回歸分析探討其對高血壓伴房顫的影響。結果 兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、左心房內徑、左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑比較，差異無統計學意義(P>0.05)；高血壓伴房顫組患者血漿AngⅡ水平高于高血壓組，差異有統計學意義(P<0.05)。高血壓伴房顫組(95.3%，102/107)血漿AngⅡ水平升高發生率高于高血壓組(8.8%，10/114)，差異有統計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，血漿AngⅡ水平是高血壓伴房顫的影響因素(P<0.05)。結論 高血壓伴房顫患者的血漿AngⅡ水平明顯高于單純高血壓患者，血漿AngⅡ水平是高血壓伴房顫的影響因素，可以作為高血壓伴房顫患者治療中應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物的標志物。

高血壓；心房顫動；血管緊張素Ⅱ；腎素-血管緊張素系統

梁晶，李旭光，王志敏，等.高血壓伴心房顫動患者的血漿血管緊張素Ⅱ水平及其對應用腎素-血管緊張素系統阻滯劑的指導意義研究[J].中國全科醫學，2017，20(19)：2353-2357.[www.chinagp.net]

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心房顫動(房顫)是臨床上較為常見的心律失常，腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)在許多心血管疾病的發生中起重要作用，包括房顫。在房顫的動物模型中，使用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)阻斷RAS，已經被證明可以改善心房的電生理重構和結構重構[1-4]。高血壓是房顫發生發展的重要危險因素，高血壓患者發生房顫的風險較健康人增加42%[5]。原發性高血壓病與房顫具有共同的發病機制，高血壓患者RAS激活，而RAS激活可導致心律失常發生，進而促發房顫[6]。LIFE研究首次表明，氯沙坦(ARB)在減少高血壓伴左心室肥厚患者房顫復發方面優于阿替洛爾(β-受體阻滯劑)[7]。多項臨床試驗也表明，高血壓伴房顫患者可以從ACEI/ARB類藥物中獲益[8-10]。但也有研究結果顯示，與其他降壓藥物(β-受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、利尿劑)相比，ACEI/ARB類藥物并不能減少高血壓患者房顫的發生和復發[11-12]。本研究比較了單純高血壓患者和高血壓伴房顫患者的血漿血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平，以明確RAS在高血壓伴房顫中的作用，并進一步指導ACEI/ARB類藥物在RAS激活房顫患者臨床治療中的合理應用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月—2011年12月在上海交通大學附屬第一人民醫院住院治療的單純高血壓患者114例，為高血壓組，伴或不伴左心室肥厚；另選取同期在本院住院治療的高血壓伴房顫患者107例，為高血壓伴房顫組。納入標準：(1)滿足高血壓的診斷標準，即在未使用抗高血壓藥的情況下，非同日3次測量，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg，或目前正在接受降壓治療[13]；(2)房顫組患者均經體表心電圖(ECG)或動態心電圖監測，確診為持續性或陣發性房顫。排除標準：(1)近6個月內發生心肌梗死；(2)近30 d內行心臟手術；(3)紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級；(4)伴嚴重瓣膜病(中度至重度瓣膜關閉不全或狹窄)；(5)伴甲狀腺功能減退癥；(6)肝腎功能不全；(7)肺功能障礙。本研究通過了上海交通大學附屬第一人民醫院倫理委員會的批準，納入患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血壓測量 根據WHO-監測心血管疾病的趨勢和決定因素(MONICA)項目原則，患者取坐位，安靜狀態30 min后，由本院心內科醫師采用標準水銀血壓計(隨機調零方法)測量2次血壓，取2次讀數的平均值。如2次測量的收縮壓/舒張壓差值>5 mm Hg則再次測量，以3次讀數的平均值為最終結果[13]。1.2.2 超聲心動圖檢查 由本院心超室醫生，采用荷蘭PHILIPS EPIQ7C彩色超聲多普勒診斷儀對患者進行超聲心動圖檢查，檢測指標包括左心房內徑(參考范圍19～40 mm)、左心室收縮末期內徑(參考范圍23～35 mm)、左心室舒張末期內徑(參考范圍35～56 mm)[14]。1.2.3 血漿AngⅡ水平檢測 檢測前，患者停用ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、α-受體阻滯劑及可樂定藥物2周。在患者低鈉飲食、仰臥位過夜休息后，由本院檢驗科醫生抽取空腹靜脈血4 ml，收集在含有乙二胺四乙酸(EDTA)的預冷小瓶中，立即置于冰上直至離心。采用cence醫用離心機(型號CTK120)，在4 ℃下，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為20 cm，將血漿凍結在-80 ℃直至檢測。血漿AngⅡ水平的檢測采用放射免疫法，試劑盒購自SRL(東京，日本)，根據說明書血漿AngⅡ水平參考范圍為34.3～90.7 pg/ml(低鈉飲食，仰臥位)。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、左心房內徑、左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者血漿AngⅡ水平比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患者血漿AngⅡ水平升高和左心房增大情況 高血壓組和高血壓伴房顫組患者的血漿AngⅡ水平升高發生率分別為8.8%(10/114)、95.3%(102/107)，兩組比較，差異有統計學意義(χ2=165.433，P<0.05)。其中，高血壓組患者，左心房內徑正常、血漿AngⅡ水平正常61例(53.5%)，左心房內徑正常、血漿AngⅡ水平升高7例(6.2%)，左心房內徑增大、血漿AngⅡ水平正常43例(37.7%)，左心房內徑增大、血漿AngⅡ水平升高3例(2.6%)；高血壓伴房顫組患者，左心房內徑正常、血漿AngⅡ水平正常2例(1.9%)，左心房內徑正常、血漿AngⅡ水平升高27例(25.2%)，左心房內徑增大、血漿AngⅡ水平正常3例(2.8%)，左心房內徑增大、血漿AngⅡ水平升高75例(70.1%)。

2.3 高血壓伴房顫的影響因素分析 以是否伴房顫為因變量(賦值情況：否=0，是=1)，以性別、年齡、收縮壓、舒張壓、左心房內徑、左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑、血漿AngⅡ水平為自變量(賦值情況：性別，男=0，女=1；其他指標均以實際值納入)，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，血漿AngⅡ水平是高血壓伴房顫的影響因素(P<0.05，見表2)。

3 討論

本研究結果顯示，高血壓伴房顫組患者的血漿AngⅡ水平遠高于高血壓組患者，95.3%的高血壓伴房顫組患者血漿AngⅡ水平升高，而僅8.8%的高血壓組患者血漿AngⅡ水平升高。表明RAS的激活可能導致高血壓患者房顫的產生，AngⅡ在房顫的發病機制中具有非常重要的作用。一些證據也表明，活化的RAS在房顫的發生和持續中起重要作用[15]。既往研究結果顯示，ACEI、ARB及血管緊張素(1-7)〔Ang-(1-7)〕可以防止心房電生理重構，血管緊張素轉化酶(ACE)基因I/D多態性變異和高血壓患者發生房顫的風險有顯著相關性，而ACE基因I/D多態性影響血漿ACE水平[16]。此外，醛固酮通過其對絲裂原活化蛋白激酶1和2以及Ki-Ras信號通路的作用，還可以刺激成纖維細胞，進一步促進心房重塑[17]。MACFADYEN等[18]研究認為，使用醛固酮拮抗劑可以減少心肌膠原蛋白代謝。其他臨床研究和meta分析結果也表明，ACEI/ARB類藥物對于初發及復發性房顫均有改善作用[9，19-23]。從這些資料可以看出：在伴有左心室收縮功能不全、不論左心室射血分數大小如何、只要有癥狀的慢性心功能不全和伴有左心室肥厚的高血壓患者，應用RAS阻斷劑均可以減少房顫的發生。綜上所述，RAS阻斷劑有助于房顫發病率的下降，因此使用ACEI/ARB類藥物治療高血壓可以減少房顫的發生。

表2 高血壓伴房顫影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table2MultivariateLogisticregressionanalysisoftheassociatedfactorsforhypertensionwithAF

自變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別0.3900.4200.8630.3531.477(0.649,3.363)年齡0.0060.0220.0840.7710.994(0.951,1.038)收縮壓0.3780.4180.8170.3660.685(0.302,1.555)舒張壓0.0060.0160.1530.6961.006(1.005,1.007)左心房內徑0.0380.0680.3110.5771.039(0.909,1.187)左心室收縮末期內徑0.2040.1681.4800.2241.026(0.883,1.103)左心室舒張末期內徑0.0820.1410.3430.5580.921(0.699,1.213)血漿AngⅡ水平0.0420.00424.771<0.0011.043(1.034,1.052)常量3.4943.2291.1710.279-

注：-代表無此數據

表1 兩組患者臨床資料比較

注：AngⅡ=血管緊張素Ⅱ；a為χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa

但是在伴有低心血管風險的房顫患者中應用RAS阻斷劑無效，近來關于ACEI/ARB類藥物在房顫的一級和二級預防中的作用存在不同的看法[24]。除陽性報道外，在3個大型前瞻性臨床研究(CAPRAF試驗[25]，GISSI-AF試驗[26]、ANTIPAF試驗[27])中得出了陰性結果。此外，加拿大CTAF試驗的回顧性分析也表明，阻斷RAS對減少房顫復發沒有作用[28]。在本研究中，也發現并非所有血漿AngⅡ水平升高的個體均伴發了房顫，即使在具有多年高血壓病史、心肌組織重構的患者中也是如此。且在高血壓伴房顫組中，1.9%的患者血漿AngⅡ水平和左心房內徑正常。這些數據表明，房顫的發病機制具有個體特異性，故其臨床治療也很難采用統一的治療方法。因此，對房顫發病原因進行分類，譬如根據臨床表型進行分類，對臨床具體治療非常有意義。RAS對于房顫的發生發展具有重要作用，猜測ACEI/ARB類藥物降低房顫發生率可以依賴于患者的血漿AngⅡ水平,即只有在RAS激活的情況下應用ACEI/ARB類藥物才會獲得有益的療效。故治療前測量患者血漿AngⅡ水平，可以預測應用ACEI/ARB類藥物治療房顫的效果。這也許可以解釋為什么該類藥物只對一部分，而不是所有的患者均有效。

綜上所述，雖然ACEI/ARB類藥物在房顫治療指南中已用于房顫上游治療，但是一些大型臨床試驗并不推薦房顫伴高血壓患者使用ACEI/ARB類藥物，因為這可能會忽略房顫發生機制的異質性。ACEI/ARB類藥物只應該應用于那些確定有RAS激活的患者中，所以血漿AngⅡ水平可作為臨床中是否選擇應用ACEI/ARB類藥物的標志物。

作者貢獻：梁晶參與研究的實施與可行性分析、統計學處理，負責數據收集與整理、結果的分析與解釋、撰寫論文、對文章整體負責、監督管理；李旭光參與文章的構思與設計；王志敏參與研究的實施與可行性分析；董莉亞參與統計學處理；趙利群參與文章的構思與設計，負責論文的中英文修訂、文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Predictive Value of Plasma Angiotensin Ⅱ Levels for the Medication of Renin-angiotensin System Blockers in Hypertension with Atrial Fibrillation

LIANGJing1,LIXu-guang2,WANGZhi-min3,DONGLi-ya4,ZHAOLi-qun1*

1.EmergencyCriticalCareDepartment,FirstPeople′sHospitalAffiliatedwithShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China2.CardiologyDepartment,FirstPeople′sHospitalAffiliatedwithShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China3.DepartmentofGenetics,ChineseNationalHumanGenomeCenteratShanghai,Shanghai201203,China4.DepartmentofCardiacSurgery,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China

*Correspondingauthor:ZHAOLi-qun,Associatechiefphysician;E-mail:majia20130827@163.com

Objective The purpose of this study was to investigate the predictive value of plasma angiotensin Ⅱ(AngⅡ) levels for the medication of renin-angiotensin system(RAS) blockers,angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI)/angiotensin receptor blockers(ARB) in hypertensive patients with atrial fibrillation(AF).Methods The study included 114 hypertensive patients(hypertension group) and 107 hypertensive patients with AF(hypertension with AF group).They were selected from the patients who were hospitalized in the First People′s Hospital Affiliated with Shanghai Jiao Tong University from January 2010 to December 2011.Their plasma AngⅡ levels were measured by radioimmunoassay.Multivariate Logistic regression analysis was performed to investigate the effect of plasma AngⅡ levels on hypertension with AF.Results There were no significant differences between the two groups in sex,age,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,left atrial diameter,left ventricular end-systolic diameter and left ventricular end-diastolic diameter(P>0.05).Hypertension with AF group had significantly higher levels of plasma AngⅡ(P<0.05).Patients in the hypertension with AF group were more likely to have elevated plasma AngⅡ levels than those in the hypertension group〔95.3%(102/107) vs. 8.8%(10/114),P<0.05〕.Multivariate Logistic regression analysis showed that plasma AngⅡ levels was significantly associated with hypertension with AF(P<0.05).Conclusion Hypertensive patients with AF have significantly higher plasma AngⅡ levels than those without.Plasma AngⅡ levels is an associated factor for hypertension with AF,which may be used as a marker for the medication of ACEI/ARB in these patients.

Hypertension;Atrial fibrillation;Angiotensin Ⅱ;Renin-angiotensin system

國家自然科學基金青年科學基金項目(81300090)

R 544.1 R 541.75

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y05

2017-02-04；

2017-05-24)

1.200080 上海市，上海交通大學附屬第一人民醫院危重病科

2.200080 上海市，上海交通大學附屬第一人民醫院心內科

3.201203 上海市，國家人類基因組南方研究中心遺傳學部

4.200092 上海市，上海交通大學醫學院附屬新華醫院心外科

*通信作者：趙利群，副主任醫師；E-mail：majia20130827@163.com