小劑量環磷酰胺化療后重度低鈉血癥兩例報道并文獻復習

黃宛冰，張麗娟，覃湘君，謝新華，顏 君*

·病例研究·

小劑量環磷酰胺化療后重度低鈉血癥兩例報道并文獻復習

黃宛冰1，張麗娟2，覃湘君1，謝新華2，顏 君1*

電解質紊亂是化療過程中常見但容易被忽視的不良反應之一。環磷酰胺作為抗腫瘤一線藥物，被廣泛應用于乳腺癌輔助治療中，本文報道了兩例小劑量環磷酰胺化療后重度低鈉血癥的病例，并對相關文獻進行了復習。提示臨床醫護人員應注意小劑量環磷酰胺可能導致重度低鈉血癥，提高對該并發癥的認識，有效預防、及時發現并正確處理。

低鈉血癥；環磷酰胺；化療；藥物毒性

黃宛冰，張麗娟，覃湘君，等.小劑量環磷酰胺化療后重度低鈉血癥兩例報道并文獻復習[J].中國全科醫學，2017，20(19)：2419-2422.[www.chinagp.net]

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低鈉血癥(血清鈉水平低于135 mmol/L)是化療患者常發生的電解質紊亂類型[1]，此類患者大多數為輕度，無明顯癥狀，無需醫療干預。臨床表現為重度低鈉血癥(血清鈉水平低于120 mmol/L)的患者較少見，但可能出現嚴重的并發癥甚至死亡[2-3]。本文回顧性分析了兩例小劑量環磷酰胺化療后重度低鈉血癥的病例，并檢索國內外相關文獻進行分析、總結，以期為臨床工作提供借鑒。

1 病例簡介

患者1：女，27歲。因“發現左乳腫物3個月”，于2016-06-06到中山大學附屬腫瘤醫院門診就診，收入乳腺科。既往體健，入院后完善各項常規實驗室檢查，病理會診示：左乳腫物鏡檢為浸潤性導管癌Ⅲ級。于6月8日在全身麻醉下行左乳癌改良根治術，術后分期T2N2M0，ⅢA期，三陰型。患者術后恢復良好，于6月16日行AC方案〔鹽酸多柔比星脂質體(多美素，生產廠家：石藥集團歐意藥業，生產批號：691160106)60 mg、環磷酰胺(安道生，生產廠家：Baxter Oncology GmbH，生產批號：5J078A)0.9 g(600 mg/m2)〕輔助化療第1程，過程順利，無明顯不適。化療后7 h患者突發痙攣、雙眼上翻、口吐白沫，繼而出現煩躁，嘔吐胃內容物1次，血壓114/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脈搏140次/min，血氧飽和度96%。予心電監護，急查血常規示：白細胞計數為17.25×109/L，電解質檢查示：血氯84.6 mmol/L，血鉀3.2 mmol/L，血鈉114.2 mmol/L。予氯丙嗪25 mg肌肉注射并約束患者，癥狀稍有緩解；之后8 h患者處于嗜睡狀態，期間又嘔吐4次，先后予西咪替丁0.4 g加0.9%氯化鈉溶液100 ml、5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注，鹽酸昂丹司瓊(歐貝)16 mg加0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈推注，鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液(樂加)500 ml靜脈滴注，甲氧氯普胺(胃復安)10 mg肌肉注射等處理，留置導尿管；護送患者查顱腦CT時，患者出現煩躁、手腳亂動，予地西泮(安定)10 mg肌肉注射；復查血電解質示血鈉120.5 mmol/L，予鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液(樂加)1 500 ml加10%氯化鈉注射液3 g靜脈滴注，滴速維持在100 ml/h，并完善血氨、血氣分析等檢查。6月18日凌晨患者意識逐漸清醒，自動睜眼，對答切題，復查電解質示：血氯106.6 mmol/L，血鉀4.0 mmol/L，血鈉139.7 mmol/L，繼續進行床邊監護，觀察1 d，患者精神狀態正常予以出院。此后，患者于7月17日、8月2日、8月22日及9月19日行第2～5程化療，其中患者第1～4程化療方案為AC方案，第5程化療換為T方案：紫杉醇(力撲素，生產廠家：南京綠葉思科藥業有限公司，生產批號：115120409)，其中第2、4程化療后患者再次出現輕度低鈉血癥，伴明顯惡心，予補鈉治療，恢復后出院。

患者2：女，55歲。因“發現右乳腫塊4 d，大小約2 cm×2 cm×2 cm”，于2016-07-13到中山大學附屬腫瘤醫院門診就診，收入乳腺科。患者既往體健。入院后查肝腎功能、血電解質均無明顯異常，行右乳腫瘤穿刺活檢，病理診斷為“右乳浸潤性癌”。于7月19日在全身麻醉下行右乳癌改良根治術，術后病理示：浸潤性導管癌Ⅲ級，伴高級別導管內癌，術后分期T2N0M0，ⅡA期，三陰型。術后于7月25日行AC方案〔鹽酸多柔比星脂質體(多美素，生產廠家：石藥集團歐意藥業，生產批號：691160108)60 mg、環磷酰胺(安道生，生產廠家：Baxter Oncology GmbH，生產批號：5K085A)0.9 g(600 mg/m2)〕輔助化療第1程，過程順利，無明顯不適。8月15日行第2程化療〔多柔比星脂質體(多美素，生產廠家：石藥集團歐意藥業，生產批號：691160112)60 mg、環磷酰胺(安道生，生產廠家：Baxter Oncology GmbH，生產批號：5K085A)0.9 g(600 mg/m2)〕，化療過程順利，化療后2 h患者突發一過性意識喪失，呼之不應，面色蒼白伴全身冷汗，血壓126/71 mm Hg，脈搏91次/min，血氧飽和度99%，予心電監護及低流量吸氧。約3 min后患者恢復意識，予5%葡萄糖氯化鈉溶液500 ml靜脈滴注。后患者再次出現煩躁、嘔吐，不肯平臥，胡言亂語，手足抽搐，睜眼上翻，伴一過性頸項強直。予制動，急查血糖及血常規，結果基本正常，電解質檢查示：血氯82.5 mmol/L，血鎂0.48 mmol/L，血鈉118.8 mmol/L，予10%濃鈉3 g加0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，禁食，留置導尿管，記錄24 h出入量；當晚復查電解質示：血氯88.6 mmol/L，血鎂0.5 mmol/L，血鈉123.0 mmol/L，予氯化鉀1 g加10%氯化鈉注射液3 g及5%葡萄糖氯化鈉500 ml靜脈滴注；次晨查血電解質示血鈉135.3 mmol/L，患者仍處于嗜睡狀態，予營養支持治療，復查血電解質、血氨、血常規，急查顱腦CT，結果均無明顯異常。次日午后患者意識逐漸清醒，對答切題，四肢活動正常。繼續觀察1 d，患者精神活動正常，無明顯特殊，予以出院。由于第3程化療前常規檢查示患者肝功能異常，因此第3程化療(AC方案)推遲至10月20日進行，過程順利，無明顯異常。

2 討論

低鈉血癥是住院患者常見的電解質紊亂類型，據估計15%～22%的患者發生過輕度低鈉血癥[4]，還有文獻報道顯示，在接受化療的血液腫瘤患兒中，低鈉血癥的發病率高達50%以上[5]。輕度低鈉血癥通常無明顯癥狀，急性、嚴重的低鈉血癥患者可發生低鈉性腦病，出現意識淡漠、嗜睡、躁動，更嚴重者可發生抽搐、昏迷，甚至死亡[3]。低鈉血癥的病因繁多，臨床上常見的原因包括血管升壓素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH)、胃腸道消化液的喪失、大量出汗、腎性失鈉、大劑量使用利尿劑等[3]。化療藥物誘發低鈉血癥的首例報道始于1966年，由長春新堿引起[6]，此后也有長春花生物堿、鉑混合物、烷化劑等導致低鈉血癥的病例報道[7]。通常化療前患者會先使用一些藥物以達到止嘔、護胃等目的，且在接受不同化療藥物聯合使用的情況下，更難分辨到底是何種藥物導致了低鈉血癥。

環磷酰胺是一種烷化劑，多用于惡性腫瘤及自身免疫性疾病的治療，臨床上常與多柔比星或多西他賽聯合使用。當大劑量(>20 mg/kg)使用環磷酰胺時，患者可出現骨髓抑制、脫發、口腔黏膜炎、出血性膀胱炎及低鈉血癥等不良反應[8-9]。已有部分患者使用大劑量環磷酰胺化療后發生重度低鈉血癥的病例報道[10-13]，而小劑量(<20 mg/kg)環磷酰胺導致重度低鈉血癥的情況則很罕見。多柔比星為蒽環類廣譜抗腫瘤抗生素，鹽酸多柔比星脂質體(多美素)系將鹽酸多柔比星包封于脂質體中，具有延長其在人體內的t1/2、提高靶向性、降低心臟毒性、提高治療指數等優點，其不良反應主要為白細胞數量減少、心臟毒性等[14]，少見其引起機體電解質紊亂的相關報道。

本資料中的患者1為育齡期女性，患者2為絕經后女性，兩例患者有以下共同特點：(1)在接受AC方案化療期間出現急性意識障礙，臨床癥狀相似；(2)實驗室檢查示電解質紊亂，低鈉血癥尤為突出，且為重度低鈉血癥；(3)予糾正電解質等對癥處理后，患者意識逐漸轉清；(4)患者無其他合并癥，化療期間未服用其他藥物。綜合分析考慮患者發生化療藥物所致低鈉血癥的可能性大。

通過對國內外數據庫進行全面檢索，發現類似的對環磷酰胺化療后發生嚴重低鈉血癥進行個案報道的文獻目前已有14篇[7-9,15-25](見表1)，共16例患者，其中僅1例為男性患者，其余均為女性；平均年齡56歲；涉及的疾病包括乳腺癌、系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤等；除AKIHIKO等[15]、GILBAR等[18]和時艷梅等[25]的報道中環磷酰胺給藥方式分別為口服和腹腔灌注，其余均為靜脈給藥；其中7篇報道[7-8,16-17,19,24-25]為環磷酰胺聯合其他化療藥物用藥后發生；發生在首次環磷酰胺用藥后的占68.8%(11/16)，本資料中兩例患者分別在第1程和第2程化療后出現低鈉血癥的相關表現。這些報道中的所有患者均在電解質紊亂得到糾正后逐漸恢復正常，無死亡病例。值得注意的是，這些聯合用藥的報道均傾向于認為環磷酰胺是引起低鈉血癥的主要原因，即使其劑量為小劑量。BAKER等[7]的報道中指出，在前驅給藥完全相同的情況下，停用環磷酰胺，單獨以多柔比星或多西他賽進行后續治療并未誘發低鈉血癥或導致患者意識狀態改變；GILBAR等[18]、BRUINING等[8]及BERGER等[16]報道中的患者也在后續療程中停用了環磷酰胺，血清鈉水平均可維持在參考范圍。這些病例報道均為上述假設提供了進一步的支持。本資料中的患者1，在4次AC方案化療中有3次化療后均發生了低鈉血癥，其中第1程化療后發生重度低鈉血癥；而第5程化療中使用的藥物僅有紫杉醇脂質體，化療后患者并未出現低鈉血癥。因此，小劑量環磷酰胺有可能導致嚴重的低鈉血癥，臨床醫護人員應予以重視。

表1 國內外關于小劑量環磷酰胺化療后發生低鈉血癥的相關文獻

注：SLE=系統性紅斑狼瘡，ANCA-GN=抗中性粒細胞胞質抗體相關腎小球腎炎；TC=多西他賽、環磷酰胺，AC=多柔比星、環磷酰胺，FEC=氟尿嘧啶、表柔比星、環磷酰胺，AC-P=多柔比星、環磷酰胺、順鉑，TAC=多西他賽、多柔比星、環磷酰胺，PAF/BC=順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、博萊霉素、環磷酰胺；ACEI=血管緊張素轉化酶抑制劑；-表示未提及

環磷酰胺導致低鈉血癥的確切機制尚未完全明確。HARLOW等[12]提出SIADH的假設，對1例大劑量環磷酰胺化療后患者進行尸檢發現，赫令小體缺失及多種下丘腦神經內分泌細胞器脫顆粒的結果證實了該假設。正常生理狀態下，當血清鈉水平升高時機體會做出反應，腦神經垂體分泌血管升壓素(ADH)以減少水的排出。若無刺激因素發生，ADH大量分泌或ADH在腎臟的活動增強，則定義為SIADH[26]。法國1項報道曾指出，1例異環磷酰胺(環磷酰胺的同分異構體)化療后出現重度低鈉血癥的患者在血漿滲透壓較低的情況下存在ADH水平升高的情況，表明環磷酰胺可能通過其代謝物間接導致ADH的釋放[27]。GILBAR等[18]和BAKER等[7]的報道顯示，患者血清鈉水平降低的同時其尿滲透壓升高，他們均認為這種現象高度支持SIADH是導致血鈉水平急劇降低的原因。因此，SIADH的發生很可能是環磷酰胺誘發低鈉血癥的機制之一。然而，通常臨床上很少對此類患者進行ADH水平監測。除此之外，環磷酰胺本身被認為具有抗利尿作用[28]，LEE等[29]推測該作用可能與其烷基化代謝物增加了腎血管加壓素的作用有關，也可能與環磷酰胺代謝物對集合管上皮細胞的直接影響有關。另外，化療過程中可能存在其他加劇低鈉血癥的因素，包括：(1)患者化療后常出現食欲減退、胃腸功能紊亂、嘔吐、腹瀉等，造成失鈉增多和攝入減少；(2)外源性水分攝入過多(如過度水化)也導致患者出現稀釋性低鈉血癥；(3)同時服用其他可能導致低鈉血癥的藥物，如噻嗪類利尿劑氯噻酮、抗精神病藥舍曲林[17-18]。因此，對于接受小劑量環磷酰胺化療的患者，應注意評估其是否同時服用可能導致低鈉血癥的藥物，避免過度水化，監測用藥前后的電解質變化情況，密切關注化療后患者的胃腸道反應并適當處理，以防止嚴重低鈉血癥的發生。若患者發生抽搐，應給予及時妥善的護理，還應注意監測患者的ADH、尿鈉及尿滲透壓水平以協助確診，并切忌補鈉過快，因短時間內大量補鈉可致患者癥狀加重，甚至出現脫髓鞘病變[30]。

3 小結

由于小劑量環磷酰胺誘發急性重度低鈉血癥的情況較為罕見，臨床醫護人員應該充分認識到這一潛在可能性，及時做出診斷并給予恰當治療，避免低鈉性腦病等嚴重并發癥的發生。關于小劑量環磷酰胺導致低鈉血癥的作用機制、其他危險因素及環磷酰胺的劑量與低鈉血癥的關系，目前仍需進一步研究加以證實。

作者貢獻：黃宛冰負責病例資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；張麗娟、謝新華參與病例診治及護理；覃湘君負責病例資料的收集；顏君負責論文的修改及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：石敏杰)

Severe Hyponatremia Following Low-dose Cyclophosphamide:Report of Two Cases and Literature Review

HUANGWan-bing1,ZHANGLi-juan2,QINXiang-jun1,XIEXin-hua2,YANJun1*

1.SchoolofNursing,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China2.DepartmentofBreastOncology,SunYat-senUniversityCancerCenter,Guangzhou510080,China*Correspondingauthor:YANJun,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail:yanjun@mail.sysu.edu.cn

Electrolyte disturbances are well-known but frequently ignored side effects during chemotherapy.Cyclophosphamide,as a first-line antineoplastic agent,has been widely used in the adjuvant therapy for breast cancer.We reported two cases with breast cancer who developed severe hyponatremia following the therapy with low-dose cyclophosphamide and reviewed the associated literature.Clinicians and nurses must always keep in mind that even low-dose cyclophosphamide could be associated with severe hyponatremia and it should be used with caution.Furthermore,they should improve the awareness level of hyponatremia,and could effectively prevent its incidence,rapidly diagnose and properly treat it.

Hyponatremia;Cyclophosphamide;Chemotherapy;Drug toxicity

2015廣東省醫學科研基金(A2015088)；2015廣東省自籌經費類科技計劃；中山大學青年教師培育計劃(12ykpy15)

R 591.12

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.19.024

2016-12-19；

2017-05-18)

1.510080 廣東省廣州市，中山大學護理學院

2.510080 廣東省廣州市，中山大學附屬腫瘤醫院乳腺科

*通信作者：顏君，副教授，碩士生導師；

E-mail：yanjun@mail.sysu.edu.cn