ω-3多不飽和脂肪酸對腹腔鏡結直腸癌術后的影響*

孫光，徐超，謝權，彭勃

[海南省海口市人民醫院（中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院）1.胃腸外科，2.營養科，海南 海口 570208]

ω-3多不飽和脂肪酸對腹腔鏡結直腸癌術后的影響*

孫光1，徐超2，謝權1，彭勃1

[海南省海口市人民醫院（中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院）1.胃腸外科，2.營養科，海南 海口 570208]

目的 探討圍手術期序貫應用ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）對腹腔鏡結、直癌患者術后炎癥反應及臨床療效的影響。方法選取2014年2月-2015年5月于海南省海口市人民醫院胃腸外科確診并行腹腔鏡結、直癌根治術的患者。將符合標準的患者隨機分至實驗組（靜脈營養制劑中加入ω-3PUFA）和對照組（靜脈營養制劑中不添加ω-3PUFA）。比較兩組患者入院時及術后第1和6天血清炎癥反應因子（C反應蛋白、降鈣素原、白介素6）和營養學相關指標（白蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白和轉鐵蛋白）水平，及其他臨床相關指標。結果不同時間的C反應蛋白、降鈣素原、白介素6水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組C反應蛋白、降鈣素原、白介素6水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），實驗組與對照組比較，在術后第6天炎癥因子水平較低，相對控制炎癥效果較好；兩組炎癥因子變化趨勢比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論圍手術期序貫應用ω-3PUFA可以抑制結、直腸癌術后炎癥因子的釋放，降低術后并發癥發生率及級別，促進術后恢復。

結直腸腫瘤；ω-3多不飽和脂肪酸；炎癥因子

有研究表明，許多腫瘤微環境中炎癥介質的蓄積具有促進惡性腫瘤細胞增殖和轉移[1]。所以，如何在結直腸癌術后有效的緩解手術創傷誘發的炎癥反應，是研究的熱點。鄭偉等[2]研究發現，結直腸癌病人術后應用ω-3魚油脂肪乳有利于減低炎癥反應，是否可以術前添加特殊脂肪乳制劑來減低炎癥反應，成為關注的焦點。本研究旨在通過前瞻性隨機對照研究，探討ω-3多不飽和脂肪酸對腹腔鏡結、直腸癌患者圍術期炎性反應的影響。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2014年2月-2015年5月于海南省海口市人民醫院胃腸外科確診并行腹腔鏡根治術的結、直腸癌患者。納入標準：①本院或同級別及以上醫院經內鏡及病理確診為結、直腸癌；②術前未行新輔助治療；③初次行結、直腸癌根治術；④術前2周內均未使用白蛋白和免疫增強劑。排除標準：①合并糖尿病或甲狀腺功能亢進癥等代謝系統疾病、血液系統疾病及免疫系統疾病或服用免疫抑制劑者；②合并肝、腎功能不全；③合并嚴重心、肺疾病；④術前為炎癥急性期或急診手術患者。本研究經本院倫理委員會批準，所有參加患者都已簽署知情同意書。

1.2 圍手術期處理及分組

將符合納入標準的患者按隨機數表法分為實驗組和對照組，兩組患者從術前2 d開始接受腸內營養進行腸道準備，采用腸內營養乳劑瑞素（江蘇省無錫市華瑞制藥有限公司），按照25～30 kcal/（kg·d）供給能量。術后第1天開始全靜脈營養治療，靜脈營養方案：氨基酸供給1 g/kg，非蛋白供能由葡萄糖和脂肪乳供應，兩者供能比約為1∶1，熱氮比為100～200∶1，常規加入水溶性維生素、脂溶性維生素、礦物質和胰島素等制劑、能量，第3天開始靜脈營養聯合腸內營養治療，第7天基本過度為全腸內營養治療（管飼或經口）。腸內營養治療啟動早期，易稀釋、加溫后緩慢經鼻胃管泵入（20 ml/h起）。實驗組靜脈營養方案中依據患者體重加入尤文（ω-3魚油脂肪乳注射液）（江蘇省無錫市華瑞制藥有限公司）2ml/（kg·d），能量2.24 kcal/（kg·d），魚油0.2g/（kg·d），其余脂肪乳所需提供的能量由不含ω-3PUFA的20%中長鏈脂肪乳注射液提供；而對照組靜脈營養方案中脂肪乳供能，全部由不含ω-3PUFA的20%中長鏈脂肪乳注射液提供，余方案同試驗組。

1.3 觀察指標

分別于術前及術后第1和6天抽取兩組患者的外周靜脈血，檢測血清中指標水平如下，①炎癥反應因子：C反應蛋白、降鈣素原、白介素-6水平；②營養學指標：白蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白和轉鐵蛋白；③臨床療效指標：肛門排氣時間、下床時間、術后并發癥及住院天數。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用重復測量設計的方差分析，計數資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

研究最終共納入患者96例。其中，實驗組48例，對照組48例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 炎癥因子水平變化

兩組患者術前和術后第1和6天炎癥因子（C反應蛋白、降鈣素原、白介素6）水平比較，采用重復測量數據的方差分析，結果如下：①不同時間的C反應蛋白水平比較，差異有統計學意義（F=322.184，P=0.000），不同時間的降鈣素原水平比較，差異有統計學意義（F=221.705，P=0.000），不同時間的白介素 6水平比較，差異有統計學意義（F=122 307.622，P=0.000）；②實驗組與對照組C反應蛋白水平比較，差異有統計學意義（F=5.969，P=0.000），實驗組與對照組降鈣素原水平比較，差異有統計學意義（F=278.889，P=0.000），實驗組與對照組白介素6水平比較，差異有統計學意義（F=1974.228，P=0.000），實驗組與對照組相比在術后第6天炎癥因子水平較低，相對控制炎癥效果較好；③實驗組與對照組的炎癥因子變化趨勢比較，差異有統計學意義（C反應蛋白：F=3.197，P=0.077；降鈣素原：F=0.777，P=0.380；白介素 6：F=64.192，P=0.000）。見表 2。

2.3 營養指標比較

兩組患者術前、術后第1和6天營養指標（前白蛋白、白蛋白、視黃醇結合蛋白及轉鐵蛋白）水平的比較，采用重復測量數據的方差分析，結果如下：①不同時間的前白蛋白、白蛋白、視黃醇結合蛋白及轉鐵蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；②實驗組與對照組前白蛋白、白蛋白、視黃醇結合蛋白及轉鐵蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；③實驗組與對照組的前白蛋白、白蛋白、視黃醇結合蛋白及轉鐵蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。

2.4 臨床療效的比較

兩組患者術后排氣時間、開始下床活動時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。根據Clavien-Dindo Classification分級標準，對術后并發癥進行分級后，試驗組患者并發癥發生率及級別與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），實驗組患者并發癥發生率及級別較對照低。見表4。

表2 術后兩組患者炎癥反應因子比較 （n=48，±s）

表2 術后兩組患者炎癥反應因子比較 （n=48，±s）

組別C反應蛋白/（mg/L）入院當天 術后第1天 術后第6天降鈣素原/（mg/ml）入院當天 術后第1天 術后第6天 入院當天白介素6/（ng/L）術后第1天 術后第6天實驗組 5.62±1.44 109.86±9.03 30.45±3.59 0.25±0.04 9.19±5.01 6.15±3.39 9.31±2.52 90.75±25.78 26.57±6.54對照組 6.05±1.98 98.87±10.51 72.54±6.65 0.23±0.11 8.81±5.59 8.11±4.63 10.36±2.80 88.66±24.50 43.20±15.09

表3 兩組患者營養學指標比較 （n=48，±s）

表3 兩組患者營養學指標比較 （n=48，±s）

組別 入院當天前白蛋白/（mg/L）術后第1天 術后第6天 入院當天白蛋白/（g/L）術后第1天 術后第6天實驗組 345.82±110.13 221.54±84.26 326.64±112.6 43.75±7.62 41.25±4.20 40.4±5.65對照組 325.63±121.22 243.52±98.43 345.84±140.57 41.75±6.50 40.06±0.84 38.75±4.30組別 入院當天視黃醇結合蛋白/（mg/L）術后第1天 術后第6天 人院當天轉鐵蛋白/（g/L）術后第2天 術后第6天實驗組 2.66±0.44 1.69±0.28 2.37±0.14 36.81±1.82 19.91±2.06 34.07±10.92對照組 2.49±0.42 1.84±0.56 2.41±0.21 36.35±2.1 20.32±1.86 30.16±11.20

表4 兩組患者臨床療效比較 （n=48）

3 討論

添加ω-3PUFA的腸外營養液可促進免疫功能恢復，減輕炎癥反應和降低胃癌患者術后的并發癥[3]。可能在結直腸癌圍術期內也可以減輕炎癥反應和降低結直腸癌患者術后的并發癥。方玉等[4]研究發現，入院時存在營養風險的患者占43.65%，有營養風險的患者術前營養支持率為11.7%，術后營養支持率為100%，NRS-2002風險篩查≥3分的患者術后并發癥發生率為9.1%，NRS-2002風險篩查＜3分患者術后并發癥發生率為7.1%。歐洲腸外腸內營養學會建議，營養支持應貫穿于整個治療過程中，并且對存在營養風險的患者應進行預防性營養支持，特別是對于圍手術期患者，從術前開始營養風險篩查，并進行干預，可以最大限度地改善營養狀態及免疫功能，提高患者的臨床療效[5]。

腫瘤微環境在腫瘤發生和發展過程中發揮著關鍵作用[6]。炎癥的調節劑和細胞效應劑是腫瘤局部微環境的重要組成要素。ω-3多不飽和脂肪酸能降低膿毒癥患者白介素6等的水平，提高機體免疫力，從而改善患者預后[7]。無論炎癥如何起源，腫瘤微環境中炎癥的存在對腫瘤的發生都有促進作用[8]。ω-3脂肪酸的補充促進的癌癥細胞的凋亡。FUKUI等[9]研究表明，給予動物富含高水平二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的膳食，通過誘導氧化應激好細胞死亡，抑制無胸腺裸鼠體內異種移植的人類胰腺癌的生長。然而，二十碳五烯酸能同時誘導癌癥細胞的自噬，自噬的誘導降低其誘導細胞凋亡的能力。

腫瘤的炎癥微環境對于腫瘤的生長、侵襲及抵抗治療發揮重要作用[10]。必需脂肪酸的攝入，通過使腫瘤細胞對化療的敏感性增加及增加正常細胞對毒性效應的抵抗力。在動物模型中，這一假設已經得到印證。LEE等[11]研究，短期空腹對培養的腫瘤細胞及動物模型的效應，結果顯示,反復空腹可促進大范圍腫瘤的分化應激敏感性，并可能取代或增強潛在的各類癌治療中化療藥物的效能。然而，該方法（空腹或禁食）在臨床實踐中難以實行，因為癌癥患者本身就易于發展為營養不良，且禁食可能加速惡液質的出現。因腫瘤生長與葡萄糖和胰島素樣生長因子Ⅰ的循環水平相關，任何抑制胰島素樣生長因子Ⅰ的營養干預也可能導致腫瘤細胞對化療的敏感性增加，且能增加正常細胞對癌癥治療毒性的抵抗力。更有趣的是，實驗證據顯示，血漿胰島素樣生長因子I水平隨著膳食中ω-3脂肪酸與ω-6脂肪酸的比率增加而降低。

炎癥反應是在人體受到傷害時的正常反應，是先天免疫很重要的一部分，慢性炎癥可能和癌癥發展有密切的關系。有學者發現，行腸內營養支持在后期能有效的提高機體血清白蛋白水平，減少相關性感染的發生[12]。本研究結果表明，圍手術期給予ω-3 PUFA可以減低結直腸癌患者術后的炎癥反應，ω-3PUFA的補充可能代表癌癥患者一種臨床相關的佐劑治療。

本研究結果表明，添加ω-3PUFA完全可以實現患者術后營養指標的恢復。除其在提供能量的基礎功能外，考慮還與其能夠降低炎癥反應有關。ω-3PUFA通過調節炎癥反應因子的釋放，使患者經歷較短的高分解代謝期，蛋白質及能量消耗減少，得以儲備。另外，快速康復外科的理念要求，應盡早啟動腸內營養治療，以刺激腸道蠕動，調動患者免疫功能，本研究從術后第3天開始逐步序貫啟動腸內營養，對于營養指標的恢復起到積極作用。隨著快速康復外科的不斷發展，單純維護性營養支持治療已經不能滿足快速康復的要求，序貫免疫營養治療優勢逐漸突顯，或許會將成為圍手術期患者治療中不可缺少的部分[13]。

綜上所述，圍手術期應用ω-3PUFA可以抑制結、直腸癌術后炎癥因子的釋放，從而減輕炎癥反應，改善患者的免疫狀態，減少術后并發癥的發生，減低并發癥的嚴重程度，同時，ω-3PUFA可以提供其他脂肪乳劑相當量的能量，可作為能量來源改善患者術后營養狀態，促進術后恢復，達到營養治療的效果，使免疫營養治療成為腫瘤綜合治療的重要手段。

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（李科 編輯）

Effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids on inflammatory reaction after laparoscopic surgery for colorectal cancer*

Guang Sun1,Chao Xu2,Quan Xie1,Bo Peng1
[1.Department of Gastrointestinal Surgery;2.Department of Clinical Nutrition,Haikou People's Hospital(Haikou Hospital Affiliated to Xiangya Medical School,Central South University,Haikou,Hainan 570208,China]

ObjectiveTo investigate the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids(PUFA)on postoperative inflammatory response and clinical efficacy in colorectal cancer patients with laparoscopic surgery.MethodsAll the patients with colorectal cancer undergoing laparoscopic surgery in our department from February 2014 to May 2015 were prospectively enrolled in the study.The patients who matched the selection criteria were randomly divided into two groups:trial group (with omega-3 PUFA in parenteral nutrition preparations)and control group(without omega-3 PUFA in parenteral nutrition preparations).Levels of inflammatory factors(serum CRP,procalcitonin and IL-6)and nutrition-related proteins (albumin,prealbumin,retinol conjugated protein and transferrin)were compared between the two groups before operation and on the 1st and 6th day after operation.Other clinically relevant indicators were compared between the two groups as well.ResultsThere were no significant differences in inflammatory factors or nutrition related proteins between the two groups before operation (P＞0.05).The levels of C reactive protein,procalcitonin and IL-6 were significantly different at different time points(P＜0.05).There were significant differences in the levels of C reactive protein,procalcitonin and IL-6 between the two groups(P＜0.05).On the 6th day after operation,the levels of inflammatory cytokines,including CRP,procalcitonin and IL-6 in the trial group were significantly lower than those of the controlgroup(P＜0.05).The variation trends of inflammatory factors were significantly different between the two groups(P＜0.05).ConclusionsOmega-3 PUFA can reduce the release of inflammatory factors,lower the incidences of postoperative complications,and expedite postoperative recovery.

colorectal cancer;omega-3 polyunsaturated fatty acid;inflammatory factor

R735.37

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.12.24

1005-8982（2017）12-0116-05

2016-08-31

海南省自然科學基金（No：2014-814374）

謝權，Tel：13098928290