注射用伏立康唑與2種注射液的配伍穩(wěn)定性研究Δ

崔曉紅，任進(jìn)民，劉 萌，亢澤坤，貢 瑩（1.北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京 10070；.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000；.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊 050000）

·臨床藥學(xué)與研究·

注射用伏立康唑與2種注射液的配伍穩(wěn)定性研究Δ

崔曉紅1＊，任進(jìn)民2，劉 萌3，亢澤坤2，貢 瑩2（1.北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京 100730；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000；3.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊 050000）

目的：考察注射用伏立康唑與果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液的配伍穩(wěn)定性。方法：參考藥品說(shuō)明書，取注射用伏立康唑200 mg經(jīng)注射用水溶解并定容至20 mL后，分別與果糖注射液250 mL、轉(zhuǎn)化糖注射液250 mL配伍。在室溫條件下，分別于配伍后0、1、2、3、4、5 h觀察各配伍液的外觀，測(cè)定其pH和不溶性微粒數(shù)，并采用高效液相色譜法測(cè)定伏立康唑的含量。結(jié)果：在上述條件下，各配伍液在5 h內(nèi)外觀和pH均無(wú)明顯變化，粒徑≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)均符合2015年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)；伏立康唑的相對(duì)百分含量呈下降趨勢(shì)（95.28%～100%），但其變化均在±5%范圍內(nèi)（RSD＜2%，n＝6）。結(jié)論：注射用伏立康唑與果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液配伍后，在室溫條件下5 h內(nèi)保持穩(wěn)定。

配伍穩(wěn)定性；注射用伏立康唑；果糖注射液；轉(zhuǎn)化糖注射液；高效液相色譜法

伏立康唑是第二代三唑類廣譜抗真菌藥物，可有效抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生Toll樣受體2、核轉(zhuǎn)錄因子κB和腫瘤壞死因子α等，以發(fā)揮對(duì)病原體感染的免疫作用，具有抗菌譜廣、生物利用度高、安全性好等特點(diǎn)[1-4]。體外研究表明，伏立康唑?qū)π律[球菌的抗菌活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑，并對(duì)臨床上難以治療的煙曲霉感染具有較好的效果[5]。注射用伏立康唑藥品說(shuō)明書中推薦的溶劑包括0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液等，而與其他溶劑的配伍穩(wěn)定性尚未見(jiàn)報(bào)道。果糖、轉(zhuǎn)化糖的活性均不依賴胰島素調(diào)控，可代替葡萄糖注射液作為溶劑用于糖尿病患者的靜脈滴注；此外，對(duì)于需使用果糖或轉(zhuǎn)化糖補(bǔ)充能量，且需同時(shí)使用伏立康唑抗感染治療的患者，若使用果糖或轉(zhuǎn)化糖作為伏立康唑的溶劑，還可減少患者不必要的液體輸入[6-8]。因此，本研究以配伍液性狀、不溶性微粒數(shù)、pH和藥物相對(duì)百分含量等作為指標(biāo)，考察注射用伏立康唑與果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液的配伍穩(wěn)定性，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀，包括515型溶劑泵和486型紫外檢測(cè)器（美國(guó)Waters公司）；KQ-300B型超聲波臺(tái)式清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；GWF-8JA型微粒分析儀（天津天河醫(yī)療儀器有限公司）；pH-213型臺(tái)式酸度測(cè)定儀（北京天信偉業(yè)科貿(mào)公司）；CPA 225D型分析天平（德國(guó)賽多利斯公司）；XW-80A型渦旋混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠）；MPC 201E型隔膜式真空泵（德國(guó)伊爾姆公司）；HS-9240A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海和晟儀器科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

伏立康唑?qū)φ掌罚ㄖ袊?guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100862-200701，純度：供HPLC含量測(cè)定用）；注射用伏立康唑（英國(guó)Pfizer Limited，注冊(cè)證號(hào)：H20130531，批號(hào)：z333003，規(guī)格：0.2 g）；果糖注射液（江蘇正大豐海制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20031178，批號(hào)：1510202，規(guī)格：250 mL∶25 g）；轉(zhuǎn)化糖注射液[四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040013，批號(hào)：15051112，規(guī)格：5%（250 mL∶果糖6.25 g和無(wú)水葡萄糖6.25 g）]；滅菌注射用水（中國(guó)大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20044102，批號(hào)：6D94K3，規(guī)格：10 mL）；乙腈為色譜純，磷酸二氫鉀、三乙胺為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 對(duì)照品貯備液的制備

精密稱取伏立康唑?qū)φ掌?0.00 mg，置于25 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得質(zhì)量濃度為2.00 mg/mL的伏立康唑?qū)φ掌焚A備液。

2.2 配伍液的制備

根據(jù)藥品說(shuō)明書推薦的質(zhì)量濃度配制。精密稱取注射用伏立康唑200 mg，置于20 mL量瓶中，用注射用水溶解并定容后，再加至果糖注射液250 mL或轉(zhuǎn)化糖注射液250 mL中，混勻，得質(zhì)量濃度均為0.74 mg/mL的配伍液。

2.3 色譜條件

色譜柱：Diamonsil C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-10 mmol/L磷酸二氫鉀水溶液（48∶52，V/ V，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至6.10）；流速：1 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm；柱溫：35℃；進(jìn)樣量：20 μL。

2.4 方法學(xué)考察

2.4.1 專屬性考察 精密量取果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液各0.50 mL，分別置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，得色譜圖（圖1A、圖1B）。取“2.1”項(xiàng)下伏立康唑?qū)φ掌焚A備液1 mL，置于10 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻；取上述稀釋溶液0.50 mL，置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，得色譜圖（圖1C）。取“2.2”項(xiàng)下果糖配伍液、轉(zhuǎn)化糖配伍液各0.50 mL，置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，得色譜圖（圖1D、圖1E）。結(jié)果表明，在“2.3”項(xiàng)色譜條件下，果糖、轉(zhuǎn)化糖對(duì)伏立康唑的測(cè)定沒(méi)有干擾。

2.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 取“2.1”項(xiàng)下伏立康唑?qū)φ掌焚A備液適量，以注射用水為溶劑，分別配制成質(zhì)量濃度為0.20、0.40、0.60、0.80、1.00、1.20 mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液。精密吸取上述標(biāo)準(zhǔn)溶液各0.50 mL，置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋并定容，搖勻，得質(zhì)量濃度分別為2.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00 μg/mL的工作液，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。以伏立康唑質(zhì)量濃度（x）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程y＝191 657x+3 623（r＝0.999 7，n＝3）。結(jié)果表明，伏立康唑質(zhì)量濃度在2.00～12.00 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.4.3 精密度試驗(yàn) 按“2.4.2”項(xiàng)下方法配制伏立康唑低、中、高質(zhì)量濃度（4.00、8.00、10.00 μg/mL）的對(duì)照品溶液，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，同日內(nèi)重復(fù)進(jìn)樣5次，考察日內(nèi)精密度；連續(xù)測(cè)定5 d，考察日間精密度。結(jié)果顯示，低、中、高質(zhì)量濃度對(duì)照品溶液的日內(nèi)RSD分別為0.84%、0.44%、1.68%（n＝5），日間RSD分別為0.98%、0.78%、1.31%（n＝5），表明精密度良好。

2.4.4 回收率試驗(yàn) 按“2.4.2”項(xiàng)下方法配制伏立康唑低、中、高質(zhì)量濃度（4.00、8.00、10.00 μg/mL）的對(duì)照品溶液各6份，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析。將實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度與理論質(zhì)量濃度進(jìn)行比較，考察方法回收率。結(jié)果顯示，低、中、高質(zhì)量濃度對(duì)照品溶液的回收率分別為101.03%，101.05%和99.69%，RSD分別為1.56%、0.74%、0.84%（n＝6）。

2.4.5 重復(fù)性試驗(yàn) 取伏立康唑?qū)φ掌焚A備液各適量，按“2.2”項(xiàng)下方法配制低、中、高質(zhì)量濃度（0.40、0.80、1.00 mg/mL）的果糖、轉(zhuǎn)化糖配伍液各6份。精密量取上述配伍液各0.50 mL，置于50 mL量瓶中，分別用注射用水稀釋并定容，搖勻，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，低、中、高質(zhì)量濃度果糖配伍液樣品峰面積的RSD分別為0.31%、0.27%、0.36%（n＝6），低、中、高質(zhì)量濃度轉(zhuǎn)化糖配伍液樣品峰面積的RSD分別為0.23%、0.48%、0.39%（n＝6），表明重復(fù)性良好。

2.4.6 穩(wěn)定性考察 按“2.4.2”項(xiàng)下方法配制伏立康唑低、中、高質(zhì)量濃度（4.00、8.00、10.00 μg/mL）的對(duì)照品溶液各6份，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，每小時(shí)測(cè)定1次，考察各樣品室溫放置5 h的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，低、中、高質(zhì)量濃度對(duì)照品溶液樣品峰面積的RSD分別為0.42%、0.51%、0.90%（n＝6），表明各樣品在室溫放置5 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.5 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.5.1 外觀與pH 取“2.2”項(xiàng)下配伍液各適量，在室溫條件下，分別于配制后0、1、2、3、4、5 h觀察各配伍液的外觀，并使用酸度測(cè)定儀測(cè)定其pH。結(jié)果顯示，配制后5 h內(nèi)，各配伍液均為澄清透明液體，顏色均無(wú)明顯變化，且未出現(xiàn)渾濁；各配伍液的pH無(wú)明顯變化，RSD分別為1.19%（與果糖注射液配伍，n＝6）和2.13%（與轉(zhuǎn)化糖注射液配伍，n＝6），詳見(jiàn)表1。

表1 pH測(cè)定結(jié)果Tab 1 Results of pH value

2.5.2 不溶性微粒數(shù) 取“2.2”項(xiàng)下配伍液各適量，在室溫條件下，參照2015年版《中國(guó)藥典》（四部）通則中“不溶性微粒檢查法”，采用光阻法，使用微粒分析儀分別于上述時(shí)間點(diǎn)檢查各配伍液中不溶性微粒數(shù)，各樣品重復(fù)測(cè)量3次。標(biāo)示裝量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液中，每1 mL中含10 μm及10 μm以上（≥10 μm）的微粒數(shù)不得超過(guò)25粒，含25 μm及25 μm以上（≥25 μm）的微粒數(shù)不得超過(guò)3粒[9]。結(jié)果顯示，配制后5 h內(nèi)，各配伍液中粒徑≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)無(wú)明顯變化，且均符合2015年版《中國(guó)藥典》（四部）的規(guī)定，詳見(jiàn)表2。

表2 不溶性微粒數(shù)的檢查結(jié)果（s，n＝3，粒/mL）Tab 2 Results of the number of insoluble particles（s，n＝3，grain/mL）

表2 不溶性微粒數(shù)的檢查結(jié)果（s，n＝3，粒/mL）Tab 2 Results of the number of insoluble particles（s，n＝3，grain/mL）

溶劑果糖注射液不溶性微粒數(shù)轉(zhuǎn)化糖注射液粒徑，μm≥10≥25≥10≥25 0 h 15.2±0.5 1.3±0.1 13.9±0.4 1.1±0.2 1 h 13.8±0.4 0.8±0.2 9.7±0.5 0.4±0.1 2 h 10.6±0.4 1.4±0.1 10.0±0.5 0.6±0 3 h 8.0±0.4 0.1±0.1 4.7±0.2 0 4 h 5.7±0.5 0 4.0±0.4 0 5 h 3.8±0.3 0.2±0.2 2.7±0.4 0.1±0

2.5.3 伏立康唑相對(duì)百分含量 取“2.2”項(xiàng)下配伍液各適量，在室溫條件下，分別于上述時(shí)間點(diǎn)精密量取0.50 mL，置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，測(cè)定各配伍液中伏立康唑的含量。以配制0 h時(shí)伏立康唑的含量為100%，計(jì)算各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的相對(duì)百分含量。結(jié)果顯示，配制后5 h內(nèi)，各配伍液中伏立康唑的相對(duì)百分含量呈下降趨勢(shì)（95.28%～100%），但其變化均在0 h含量的±5%范圍內(nèi)，RSD分別為1.74%（與果糖注射液配伍，n＝6）和1.64%（與轉(zhuǎn)化糖注射液配伍，n＝6），詳見(jiàn)表3。

表3 伏立康唑相對(duì)百分含量的測(cè)定結(jié)果Tab 3 Results of relative content of voriconazole

3 討論

在含量測(cè)定方法建立的過(guò)程中，本研究最初選擇乙腈與磷酸二氫鉀水溶液作為流動(dòng)相，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該混合溶液的pH對(duì)伏立康唑保留時(shí)間的影響較小，但對(duì)其峰形的影響較大；而混合溶液的比例則主要影響伏立康唑的保留時(shí)間。故最終選擇流動(dòng)相的體積比為48∶52，將pH調(diào)至6.10，在此條件下，伏立康唑的保留時(shí)間適宜（約4.64 min），且峰形較好。

注射用伏立康唑?yàn)闊o(wú)防腐劑的單劑無(wú)菌凍干粉劑，從微生物學(xué)的角度考慮，該藥稀釋后應(yīng)立即使用；依據(jù)藥品說(shuō)明書，該靜脈制劑最終應(yīng)配制成伏立康唑質(zhì)量濃度為0.5～5 mg/mL的溶液，滴注時(shí)間應(yīng)持續(xù)1～2 h。因此，結(jié)合臨床實(shí)際情況，本研究考察了注射用伏立康唑與2種溶劑配伍后5 h內(nèi)的穩(wěn)定性。

伏立康唑在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征呈非線性[10-11]，代謝速率即使變化很小，也可能對(duì)血藥濃度產(chǎn)生不同程度的影響，這就提示有必要對(duì)伏立康唑進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，尤其是代謝功能異常的患者[12]。因此，當(dāng)伏立康唑與其他藥物或溶劑配伍時(shí)，臨床應(yīng)更加關(guān)注其配伍穩(wěn)定性，保證用藥安全。本研究結(jié)果顯示，注射用伏立康唑分別與果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液配伍后，在室溫條件下放置5 h，各配伍液外觀無(wú)明顯變化，均為澄清透明液體；果糖配伍液pH為3.91～4.02，轉(zhuǎn)化糖配伍液pH為4.02～4.26，RSD均小于3%；各配伍液中的不溶性微粒數(shù)均符合2015年版《中國(guó)藥典》（四部）的規(guī)定；伏立康唑的相對(duì)百分含量雖有下降趨勢(shì)，但RSD小于2%。這表明注射用伏立康唑與果糖注射液、葡萄糖注射液配伍后5 h內(nèi)穩(wěn)定性良好，可將二者作為溶劑。

此外，本研究存在如下不足：（1）參照果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液藥品說(shuō)明書，果糖注射液每日用量為500～1 000 mL，轉(zhuǎn)化糖注射液每日用量為250～1 000 mL，體積相對(duì)較大，在保證臨床療效的前提下（0.5～5 mg/mL），使用250 mL注射液溶解稀釋200 mg的伏立康唑，配伍液的質(zhì)量濃度相對(duì)較低（0.74 mg/mL）。故臨床上常用高質(zhì)量濃度配伍液的穩(wěn)定性還有待進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證。（2）目前臨床上常用國(guó)產(chǎn)注射用伏立康唑，以羥丙基-β-環(huán)糊精為增溶劑，或以丙二醇和乙醇的混合物作為專用溶劑溶解[13]。本試驗(yàn)考察的是進(jìn)口注射用伏立康唑，其輔料與國(guó)產(chǎn)注射劑不同，為硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉，故國(guó)產(chǎn)伏立康唑注射劑與果糖、轉(zhuǎn)化糖注射液的配伍穩(wěn)定性還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，注射用伏立康唑與果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液配伍后，在5 h內(nèi)其外觀和pH無(wú)明顯變化，不溶性微粒數(shù)符合2015年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)；各配伍液中伏立康唑相對(duì)百分含量的變化在±5%范圍內(nèi)，穩(wěn)定性良好。本研究?jī)H對(duì)伏立康唑與2種注射液的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，但作為新一代的廣譜抗真菌藥，還需進(jìn)行更加深入的臨床應(yīng)用研究，以充分發(fā)揮其抗菌譜廣、生物利用度和安全性高等特點(diǎn)，為臨床治療提供便利。

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Study on Compatible Stability of Voriconazole for Injection Combined with 2 Kinds of Injections

CUI Xiaohong1，REN Jinmin2，LIU Meng3，KANG Zekun2，GONG Ying2（1.Clinical Trial Center，Beijing Hospital，Beijing 100730，China；2.Dept.of Pharmacy，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China；3.School of Pharmacy，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

OBJECTIVE：To investigate the compatible stability of Voriconazole for injection after mixed with Fructose injection or Invert sugar injection.METHODS：Referring to package inserts，Voriconazole for injection 200 mg was dissolved with Water for injection to 20 mL，and then combined with Fructose injection 250 mL and Invert sugar injection 250 mL，respectively.At room temperature，the appearance of mixtures were observed 0，1，2，3，4，5 h after mixing，and pH value and the number of insoluble particles were determined；the content of voriconazole was determined by HPLC.RESULTS：Under above condition，the appearance and pH value of mixtures had no significant change within 5 h；the number of particles≥10 μm and≥25 μm were all in line with the standard of Chinese Pharmacopoeia（2015 edition）；the relative content of voriconazole was decreasing（95.28%-100%），but it changed within±5%（RSD＜2%，n＝6）.CONCLUSIONS：Voriconazole for injection could keep stable within 5 h after mixed with Fructose injection or Invert sugar injection.

Compatibility stability；Voriconazole for injection；Fructose injection；Invert sugar injection；HPLC

R978.5

A

1001-0408（2017）17-2343-04

2016-07-19

2017-02-25）

（編輯：張?jiān)拢?/p>

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.132777103D）

＊主任藥師。研究方向：藥物分析。電話：010-85133628。E-mail：zyyfcxh@sina.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.11