消疹止癢噴劑治療表皮生長因子受體抑制劑相關性皮疹的臨床觀察Δ

陳 琳，程宗琦，陶 敏，毛葉勤，閆兆威，宋偉華（.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，江蘇蘇州25006；2.蘇州大學附屬第一醫院腫瘤科，江蘇蘇州 25006）

消疹止癢噴劑治療表皮生長因子受體抑制劑相關性皮疹的臨床觀察Δ

陳 琳1＊，程宗琦1#a，陶 敏2#b，毛葉勤1，閆兆威1，宋偉華1（1.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，江蘇蘇州215006；2.蘇州大學附屬第一醫院腫瘤科，江蘇蘇州 215006）

目的：觀察消疹止癢噴劑治療表皮生長因子受體抑制劑（EGFRI）相關性皮疹的臨床療效及安全性。方法：選擇2015年5月－2016年5月于我院腫瘤科確診為惡性腫瘤、接受EGFRI治療后出現皮疹的患者60例，按患者用藥意愿分成試驗組（40例）和對照組（20例）。對照組患者不采取任何藥物治療皮疹；試驗組患者使用消疹止癢噴劑噴患處，治療頻次由醫師根據皮疹分級確定為1級1～2次/d、2級2～3次/d、3級3～5次/d，共治療2周。比較兩組患者治療前后的皮疹分級及改善情況、瘙癢分級及改善情況、生活質量指標調查表（DLQI）評分，以及不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者的皮疹和瘙癢分級情況，以及DLQI評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的皮疹和瘙癢分級情況較本組治療前及對照組均顯著好轉，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組患者的皮疹治療總有效率（67.50%）、瘙癢治療總有效率（70.00%）均顯著高于對照組（分別為20.00%、15.00%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。試驗組患者的DLQI評分顯著低于本組治療前及對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療前后的DLQI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。試驗組患者未見明顯不良反應發生。結論：消疹止癢噴劑能有效緩解EGFRI相關性皮疹癥狀，減輕瘙癢感，提高患者生活質量。

消疹止癢噴劑；表皮生長因子受體抑制劑；皮疹；瘙癢；生活質量

表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，其介導的信號通路是腫瘤發生、發展的重要調節途徑。研究表明，應用藥物阻斷EGFR信號傳導通路能夠抑制腫瘤細胞的分化增殖，促進腫瘤細胞凋亡，使腫瘤的生長受到抑制，進而延長患者生存期[1]。在此背景下，EGFR抑制劑（Epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFRI）應運而生，并成為生物靶向治療的重要組成部分。常用EGFRI包括小分子酪氨酸激酶抑制劑[如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、伊馬替尼（Imatinib）]和大分子單克隆抗體[如西妥昔單抗（Cetuximab）]等。這些藥物已成為非小細胞肺癌、直腸癌、胃癌等惡性腫瘤的一線治療藥物。

由于EGFR在體內的分布特點，EGFRI對人體表皮組織及其附屬物，包括皮膚、毛發等具有特殊的不良反應，主要表現為皮疹、瘙癢、皮膚干燥、皮膚紅斑、甲溝炎及甲裂、毛發改變（如斑禿、脫發）和色素沉著等，嚴重時可影響患者的生活質量和藥物最佳劑量的實施。EGFRI的皮膚毒性中最突出的是痤瘡樣皮疹，也是患者最不能耐受的一類毒性反應，發生率高達70%[2-3]。而且，有研究表明，皮疹的有無及其嚴重程度又與EGFRI的療效呈正相關性[4]。因此，尋找一種合理的方法治療EGFRI相關性皮疹具有重要意義。但以往的治療手段非常局限，主要為激素和抗生素類藥物，長期使用的副作用較大。目前，從中藥中尋找針對疾病靶標的創新藥物已經成為研究熱點，且中藥在治療皮膚病方面有一定的優勢，因此探索、篩選有效中藥和中藥復方制劑治療EGFRI相關性皮疹具有較高的研究價值。本研究擬對我院協定方消疹止癢噴劑治療EGFRI相關性皮疹的臨床療效進行評估，為該病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 診斷、納入與排除標準

診斷標準：經病理診斷確認的惡性腫瘤患者，通過口服、注射等途徑使用EGFRI（厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、西妥昔單抗等）后出現了痤瘡樣皮疹、瘙癢癥狀。

納入標準：（1）符合上述診斷標準者；（2）皮疹分級≤3級；（3）年齡為18～80歲；（4）患者一般情況良好，卡氏（KPS）評分≥60分，預計生存期≥3個月；（5）治療依從性好。

排除標準：（1）過敏體質者；（2）使用EGFRI前已患有皮疹者；（3）近期使用過其他方法治療EGFRI相關性皮疹者；（4）皮疹非常嚴重，已危及生命安全，皮疹分級＞3級者；（5）智力及精神障礙患者；（6）語言表達障礙者；（7）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 研究對象

選擇2015年5月－2016年5月于我院腫瘤科確診為惡性腫瘤、接受EGFRI治療后出現皮疹的患者60例，按其用藥意愿分為試驗組40例和對照組20例。試驗組患者中男性23例（57.50%）、女性17例（42.50%）；年齡47～80歲，平均年齡（65.23±8.14）歲；使用厄洛替尼11例（27.50%）、吉非替尼14例（35.00%）、伊馬替尼13例（32.50%）、西妥昔單抗2例（5.00%）。對照組患者中男性12例（60.00%）、女性8例（40.00%）；年齡47～75歲，平均年齡（64.05±9.43）歲；使用厄洛替尼 6例（30.00%）、吉非替尼5例（25.00%）、伊馬替尼7例（35.00%）、西妥昔單抗2例（10.00%）。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。由于消疹止癢噴劑為我院協定處方成品制劑，在我院應用多年，安全性較高，故本研究經醫院批準，免除了倫理委員會審查。研究方案口頭告知患者，其中同意使用該制劑的患者列入試驗組，不同意使用本制劑且不愿使用其他藥物治療、以期自愈的患者則列入對照組。

1.3 治療方法

對照組患者不采取任何藥物治療皮疹。試驗組患者使用消疹止癢噴劑噴患處，治療頻次由醫師根據皮疹分級確定：1級，1～2次/d；2級，2～3次/d；3級，3～5次/d，共治療2周。使用本品前搖勻藥液，若需用于面部，在用藥時緊閉口眼。

1.4 觀察指標及判定標準

（1）比較兩組患者治療前后的皮疹分級情況，以及皮疹改善情況。參照2009年美國衛生和公眾服務部發布的常見不良反應事件評價標準（CTCAE 4.0版）中痤瘡樣皮疹的等級劃分標準[5]，評估患者的皮疹分級——1級：丘疹和膿皰范圍＜10%體表面積；2級：丘疹和膿皰范圍為10%～30%體表面積，患者伴有心理影響，生活活動受限；3級：丘疹和膿皰范圍＞30%體表面積，患者生活活動受限，局部感染，需要口服抗菌藥物；4級：丘疹和膿皰遍布全身表面，有廣泛多重感染，需要靜脈給予抗菌藥物，危及生命；5級：導致患者死亡。皮疹改善情況的療效判定標準[6-7]——痊愈：皮疹消失，無癥狀，無感染；顯效：皮疹分級下降2個等級及以上，丘疹和膿皰明顯減少或范圍明顯縮小，主觀癥狀明顯減輕；有效：皮疹分級下降1級，丘疹和膿皰有所減少或范圍縮小，主觀癥狀有所減輕；無效：皮疹分級無變化或上升1個等級及以上，主觀癥狀無變化或加重。總有效＝痊愈+顯效+有效。（2）比較兩組患者治療前后的瘙癢分級情況，以及瘙癢改善情況。參照CTCAE 4.0版中瘙癢癥的等級劃分標準[5]——1級：輕度或局限性瘙癢，需要局部治療；2級：瘙癢呈集中或廣泛分布，間歇性發作，搔抓可引起皮膚改變（腫脹、丘疹、脫皮、苔蘚樣、滲出），需要口服藥物治療，患者生活活動受限；3級：瘙癢呈集中或廣泛分布，持續性發作，嚴重影響患者日常生活活動或睡眠，需要口服可的松或免疫抑制劑治療。瘙癢改善情況的療效判定標準[8-9]——痊愈：瘙癢消失，無主觀癥狀；顯效：瘙癢分級下降2級，主觀癥狀明顯減輕；有效：瘙癢分級下降1級，主觀癥狀有所減輕；無效：瘙癢等級無變化或上升1級，主觀癥狀無變化或加重。總有效＝痊愈+顯效+有效。（3）比較兩組患者治療前后的生活質量改善情況。根據皮膚病生活質量指標調查表（Dermatology life quality index，DLQI）[10]對患者的生活質量進行評估：“非常嚴重”計3分；“嚴重”計2分；“少些”計1分；“無”計0分。一共10題，總分0～30分，得分越低，表示生活質量越高。（4）觀察兩組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后皮疹分級及皮疹改善情況比較

治療前，兩組患者的皮疹分級情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組的3級皮疹患者占比由治療前的35.00%降至10.00%，2級皮疹患者占比由60.00%降至27.50%，1級皮疹患者占比由5.00%升至62.50%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。對照組的2級皮疹患者占比由65.00%降至40.00%，1級皮疹患者占比由10.00%升至25.00%，差異均有統計學意義（P＜0.05）；3級皮疹患者占比由25.00%升至35.00%，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的1、2、3級皮疹分級占比比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。試驗組患者的皮疹治療總有效率顯著高于對照組（67.50%vs.20.00%），差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表1 兩組患者治療前后皮疹分級情況比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of rash degree between 2 groups before and after treatment[case（%%）]

表2 兩組患者皮疹改善情況比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of the improvement of rash between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后瘙癢分級及瘙癢改善情況比較

治療前，兩組患者的瘙癢分級情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組的3級瘙癢患者占比由治療前的37.50%降至5.00%，2級瘙癢患者占比由57.50%降至25.00%，1級瘙癢患者占比由5.00%升至70.00%，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者的瘙癢分級占比于治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的1、2、3級瘙癢分級占比比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。試驗組患者的瘙癢治療總有效率顯著高于對照組（70.00%vs.15.00%），差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.3 兩組患者生活質量改善情況比較

治療前，兩組患者的DLQI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的DLQI評分顯著低于本組治療前及對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療前后的DLQI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表3 兩組患者治療前后瘙癢分級情況比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of itching degree between 2 groups before and after treatment[case（%%）]

表4 兩組患者瘙癢改善情況比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of the improvement of itching between 2 groups[case（%%）]

表5 兩組患者治療前后DLQI評分比較（s，分）Tab 5 Comparison of DLQI score between 2 groups before and after treatment（s，score）

表5 兩組患者治療前后DLQI評分比較（s，分）Tab 5 Comparison of DLQI score between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

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2.4 兩組患者不良反應比較

試驗組患者未見明顯不良反應；對照組患者由于未使用藥物，故未予關注藥品不良反應。

3 討論

隨著腫瘤靶向治療方案應用的推廣，分子靶向藥物優良的臨床療效備受青睞，但同時其毒副反應也受到廣泛關注。目前，肺癌已成為我國發病率最高的癌癥，以EGFR為治療靶點的EGFRI目前已成為非小細胞肺癌的一線治療藥物[11-12]；然而，EGFRI相關性皮疹的發生降低了患者的生活質量，使部分患者被迫減量或停藥而影響了治療效果，皮疹嚴重時甚至會危及患者生命。由于發生機制的不同，EGFRI相關性皮疹不能簡單套用尋常皮膚病的治療方法。消疹止癢噴劑由我院協定處方“消疹止癢方”開發而成，該處方在我院腫瘤科具有多年的臨床用藥歷史，在EGFRI相關性皮疹患者中擁有較好的口碑。但由于煎劑使用不便，故將此協定處方開發為更方便使用的噴劑。

在中醫理論中，分子靶向藥物所致皮膚毒性屬于“藥毒”范疇，主要是“肺熱血瘀”，用宣肺涼血祛瘀之中藥可辨證論治。消疹止癢方中主含5味中藥，其中紫草性寒、味甘咸，能清熱涼血、活血消腫、解毒透疹，為君藥；野菊花辛散苦降而長于解毒消癰，地膚子苦寒降泄、清熱利濕而止癢，合為臣藥；側柏葉苦澀性寒，善清血熱，為佐藥；冰片性味辛涼，能清熱止痛，為使藥。本方以涼血活血為治療原則，諸藥合用，共奏清熱解毒、涼血止血、散瘀消腫之功。現代文獻研究表明，紫草主要成分為萘醌類、脂肪酸和多糖等，具有抗炎、抗病原微生物等作用[13-14]；野菊花含有揮發油、萜類、黃酮等，具有抗血小板聚集、抗微生物、抗炎等作用[15]；地膚子主含三萜皂苷、甾類化合物、生物堿等，具有消炎、抗過敏和抗瘙癢等作用[16]；側柏葉含有黃酮、揮發油、鞣質等，具有抑菌、抗炎、止血等藥理作用[17]；冰片主要為龍腦香的樹脂和揮發油中取得的結晶，為三萜類化合物，具有抗菌、抗炎、消腫止痛等作用[18]。無論從傳統中醫理論還是現代中藥化學成分研究分析，消疹止癢噴劑治療EGFRI相關性皮疹均具有一定的理論基礎。

本研究以皮疹分級及改善情況、瘙癢分級及改善情況，以及患者生活質量評分為指標，考察了消疹止癢噴劑對EGFRI相關性皮疹的臨床療效。結果證實，該制劑療效確切，能有效緩解EGFRI相關性皮疹癥狀，減輕瘙癢感，提高患者生活質量。但由于本研究觀察病例數較少，后期需要收集更多病例的相關臨床數據，以進一步證實本結論。

EGFRI相關性皮疹的病理機制尚未完全明確，通常認為對濾泡及濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路的干擾是關鍵原因[1]。EGFRI可能改變了正常皮膚的穩態，如西妥昔單抗可阻斷表皮生長因子與EGFR胞外區結合；吉非替尼或厄洛替尼能競爭性抑制ATP與受體胞漿區的結合，從而阻止自身磷酸化和激酶活化[19]。體外研究則顯示，以上改變同時伴有炎癥細胞化學誘導物的釋放，促進白細胞聚積，釋放蛋白酶類，導致角質化細胞凋亡，而大量凋亡細胞在真皮層下蓄積，進一步損傷皮膚[20-21]。本課題組后期將開展消疹止癢噴劑對調控角質細胞增殖分化的關鍵信號軸EGFR-MAPK的影響研究，采用分子生物學技術研究消疹止癢噴劑影響炎癥細胞浸潤的具體機制及靶點，從分子細胞學角度揭示該制劑治療EGFRI相關性皮疹的機制。

[1] 錢軍，李慧，秦叔逵.EGFRI皮膚毒性的發生機制和處理策略[J].現代腫瘤醫學，2009，17（6）：1186-1191.

[2] Hirsch FR，Varella-Garcia M，Cappuzzo F.Predictive value of EGFR and HER2 over-expression in advanced nonsmall-cell lung cancer[J].Oncogene，2009，28（Suppl1）：S32-S37.

[3] Fox LP.Nail toxicity associated with epidermal growth factor receptor inhibitor therapy[J].J Am Acad Dermatol，2007，56（3）：460-465.

[4] Tejpar S，Peeters M，Humblet Y，et al.PhaseⅠ/Ⅱstudy of cetuximab dose-escalation in patients with metastatic colorectal cancer（mCRC）with no or slight skin reaction on cetuximab standard dose treatment（EVEREST）：pharmacokinetic（PK），pharmacodynamic（PD）and efficacy date[J].Proc Am Soc Clin Oncol，2007，110（5）：980-988.

[5] Chen AP，Setser A，Anadkat MJ，et al.Grading dermatologic adverse events of cancer treatments：the common terminology criteria for adverse events version 4.0[J].J Am Acad Dermatol，2012，67（5）：1025-1039.

[6] 李道明，孫梅娟.中藥外洗方治療特羅凱所致藥物性皮疹臨床觀察[J].湖北中醫藥大學學報，2014，16（6）：105-106.

[7] 鄧博，賈立群，崔慧娟.中藥干預表皮生長因子受體抑制劑相關皮疹的薈萃分析[J].中日友好醫院學報，2016，30（1）：30-35.

[8] 朱學駿，顧有守，沈麗玉.實用皮膚病性病治療學[M].3版.北京：北京大學醫學出版社，2007：180-187.

[9] 梁云川，劉娜，劉英權.復方甘草酸苷聯合皿治林治療尿毒癥皮膚瘙癢的療效觀察[J].中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2015，14（4）：245-248.

[10] 王曉玲，趙天恩，張喜芹.簡體中文版皮膚病生活質量指標信度和效度初探[J].中華流行病學雜志，2004，25（9）：791-793.

[11] 鄭榮壽，張思維，吳良有，等.中國腫瘤登記地區2008年惡性腫瘤發病和死亡分析[J].中國腫瘤，2012，21（1）：1-12.

[12] 裴冬，陳曉鋒，束永前，等.非小細胞肺癌中微小RNA與表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑敏感性關系的研究[J].腫瘤，2012，32（9）：755-760.

[13] 帥冬華.紫草中化學成分及藥理作用的研究進展[J].中外醫療，2009（22）：103-104.

[14] 劉立豐.紫草的化學成分研究進展[J].中國醫藥指南，2009，7（4）：49-51.

[15] 蔡華芳.野菊花的化學成分及藥用研究進展[J].中國醫療前沿，2007，18（2）：118-120.

[16] 陳雪羽.地膚子的化學成分藥理學研究進展[J].安徽農業科學，2010，38（21）：11138-11139.

[17] 陳興芬，單承鶯，馬世宏，等.側柏葉化學成分、生理活性及防脫發功能研究進展[J].中國野生植物資源，2010，29（3）：1-5.

[18] 陳艷紅，馮玉林.冰片的研究進展[J].中國社區醫師，2013，15（6）：10-11.

[19] 王潔.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的皮疹[J].中國肺癌雜志，2009，12（6）：623-625.

[20] Segaert S，Chiritescu G，Lemments L，et al.Skin toxicities of targeted therapies[J].The Oncologist，2007，12（5）：610-621.

[21] Gerber PA，Kukova G，Buhren BA，et al.Density of demodex folliculorum in patientsreceiving epidermal growth factor receptor inhibitors[J].Dermalology，2011，222（2）：144-147.

Clinical Observation of Xiaozhen Zhiyang Spray in the Treatment of EGFRI-associated Rash

CHEN Lin1，CHENG Zongqi1，TAO Min2，MAO Yeqin1，YAN Zhaowei1，SONG Weihua1（1.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Soochow University，Jiangsu Suzhou 215006，China；2.Dept.of Oncology，the First Affiliated Hospital of Soochow University，Jiangsu Suzhou 215006，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of Xiaozhen zhiyang spray in the treatment of EGFRI-associated rash.METHODS：A total of 60 malignant tumor patients suffering from rash induced by EGFRI were divided into trial group（40 cases）and control group（20 cases）according to the patient’s willingness.Control group didn’t

any therapy for rash. Trial group received Xiaozhen zhiyang spray for several times a day according to the degree of rash as 1-2 times/d for first degree，2-3 times/d for second degree，3-5 times/d for third degree，and the treatment course lasted for 2 weeks.Rash degree and improvement，itching degree and improvement，daily life quality index（DLQI）score before and after treatment as well as the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：before treatment，there was no statistical significance in rash and itching degree，or DLQI score between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，rash and itching degree of trial group were improved significantly compared to before treatment and control group，with statistical significance（P＜0.05）.The total response rates of rash and itching therapy in trial group were significantly higher than control group（67.50%vs.20.00%，70.00%vs.15.00%），with statistical significance（P＜0.05）.DLQI score of trial group was significantly lower than before treatment and control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in DLQI score of control group before and after treatment（P＞0.05）. No obvious ADR was found in trial group.CONCLUSIONS：Xiaozhen zhiyang spray can effectively relieve EGFRI-associated rash and itching as well as improve the quality of life for patients.

Xiaozhen zhiyang spray；EGFRI；Rash；Itching；Quality of life

R285.6

A

1001-0408（2017）17-2370-04

2016-07-29

2016-11-09）

（編輯：胡曉霖）

江蘇省中醫藥科技項目（No.YB2015175）；蘇州市科技發展計劃項目（No.SYSD2014144）

＊主管中藥師，碩士。研究方向：中藥藥理學。電話：0512-67973020。E-mail：chenliner198506@163.com

#a通信作者：主任中藥師。研究方向：中藥藥劑學。電話：0512-67973002。E-mail：czqjy@126.com

#b通信作者：主任醫師，博士。研究方向：腫瘤內科學。電話：0512-67972217。E-mail：taomin@suda.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.18