蓯蓉益腎顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片治療帕金森病癡呆的臨床研究Δ

顧 超，沈 婷，袁燦興，安紅梅，顧婷婷，張田麗（.上海中醫藥大學附屬龍華醫院神經內科，上海0003；.上海市中醫醫院老年科，上海 0007）

蓯蓉益腎顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片治療帕金森病癡呆的臨床研究Δ

顧 超1＊，沈 婷2，袁燦興1#，安紅梅1，顧婷婷1，張田麗1（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院神經內科，上海200032；2.上海市中醫醫院老年科，上海 200071）

目的：觀察蓯蓉益腎顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片對帕金森病癡呆（PDD）患者精神狀態、生活質量的影響及安全性。方法：將60例PDD患者按隨機數字表法分為對照組和治療組，各30例。兩組患者均服用治療帕金森病的藥物，對照組患者在此基礎上口服鹽酸多奈哌齊片5 mg，qd；治療組患者在對照組基礎上加服蓯蓉益腎顆粒2 g，bid。兩組療程均為6個月。觀察兩組患者治療前后簡易智能量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、日常生活活動量表（ADL-R）認知部分（ADAS-Cog）、ADL-R評分和中醫癥狀積分，并比較兩組患者不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者MMSE、MoCA、ADAS-Cog、ADL-R評分和中醫癥狀積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者MMSE、MoCA評分均顯著升高，ADAS-Cog、ADL-R評分和中醫癥狀積分均顯著降低，且治療組評分顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應發生。結論：蓯蓉益腎顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片能明顯改善PDD患者精神狀態和認知能力，緩解臨床癥狀，且安全性較高。

帕金森病癡呆；蓯蓉益腎顆粒；精神狀態；認知能力；鹽酸多奈哌齊片

帕金森病（PD）屬于中醫學“顫證”范疇，又稱為“震振”“振掉”“震顫”，是一種以緩慢進展的靜止性震顫、運動遲緩、肌張力增加和姿勢步態出現障礙為主要臨床表現的中樞神經系統退行性疾病[1]。通常情況下，PD好發于60歲以上人群，發病率約為1%[2]。近年來，隨著社會人口結構趨于老齡化，PD發病率逐年上升，病程長且癥狀加重，嚴重影響患者生活質量，也給家庭、社會造成了沉重負擔[3]。

早期學者對PD患者的關注度主要集中在運動癥狀方面；隨著對PD非運動癥狀（NMS）相關領域研究的深入，認知障礙在PD患者中的關注度日益增高[4]。認知障礙是NMS的主要臨床癥狀之一，視空間、執行功能受損以及注意力、記憶力、思維敏捷性減退是其主要表現形式[5-6]。目前，認知障礙人群占PD患者的比例日益增大，因而，改善認知障礙等非運動功能障礙對于治療PD具有重要意義。但遺憾的是，臨床上缺乏對NMS有效的診斷及治療方法。超過80%的PD患者會出現認知障礙的癥狀，若無有效的方法控制或治療，隨著疾病的進一步發展，部分患者會發展成帕金森病癡呆（PDD）[7]。

目前，臨床上缺乏明確治療PDD的特效藥物[8]。鹽酸多奈哌齊是現今用于治療PDD的常見藥物[9-10]。它是一種膽堿酯酶抑制劑，一方面，能有效地改善認知障礙及相關精神癥狀；另一方面，它會加重PD的癥狀，尤其是震顫；此外，可能還伴隨著腹瀉、惡心、失眠等不良反應，從而影響治療的整體效果[11]。近年來，中醫藥逐漸得到國內外學者的廣泛關注，應用中醫或者中藥治療PDD已經成為研究熱點[12]。本研究以補腎填精為治療原則，在此基礎上，應用蓯蓉益腎顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片對PDD患者進行治療，觀察其臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除及診斷標準

診斷標準：中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[13]，主要包括：記憶、判定、計算、識別、語言及思維能力等方面功能的下降，個性和人性特征發生變化。西醫診斷標準[14]：（1）表現出PD癥狀和體征；（2）癡呆且發生于PD之后；（3）除外鹽酸苯海索等抗乙酰膽堿藥物或他藥引起的智能衰退、帕金森氏綜合征、PD之假性癡呆。

納入標準：（1）符合上述診斷標準者；（2）年齡50～80歲；（3）首次發病；（4）缺血指數量表（HIS）評分＜4分，簡易智能量表（MMSE）評分＜23分，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分＜26分；（5）患者的視力、聽力以及精神狀態足以完成神經心理學測試；（6）營養狀況良好，血糖和血脂正常范圍，肝、腎功能良好。

排除標準：（1）有引起癡呆的其他疾病，如阿爾茨海默病（AD）、亨廷頓病（HD）、皮克病（Pick disease）等患者；（2）Hamilton抑郁量表（HMD）評分＞8分者；（3）同時存在嚴重的神經功能缺損，如各種失語、失用或嚴重偏癱等患者；（4）合并嚴重心、肝、肺、腎、內分泌系統及造血系統等嚴重原發性疾病者；（5）患有精神疾病及合并癲癇者；（6）過敏體質或者對本藥過敏的患者。

1.2 研究對象

選取2012年6月－2014年3月上海中醫藥大學附屬龍華醫院神經內科門診和住院部收治的PDD患者60例，按隨機數字表法分為對照組和治療組，各30例。其中對照組患者男性17例，女性13例；平均年齡（70.03± 8.97）歲；平均受教育年限（6.01±3.99）年。治療組患者男性16例，女性14例；平均年齡（69.59±8.18）歲，平均受教育年限（6.47±3.66）年。兩組患者性別、年齡、受教育年限等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均口服PD治療藥物，同時對照組患者口服鹽酸多奈哌齊片（江蘇豪森藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20030472，規格：5 mg）5 mg，qd；治療組患者在對照組基礎上加服蓯蓉益腎顆粒（內蒙古蘭太藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字Z20030099，規格：每袋裝2 g）2 g，bid。兩組患者療程均為6個月。

1.4 觀察指標

（1）比較兩組患者治療前后的MMSE、MoCA、日常生活活動量表（ADL-R）認知部分（ADAS-Cog）、ADL-R評分[15-18]。（2）比較兩組患者治療前后中醫癥狀積分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[13]，醫師對證候所有項目進行打分，0分代表無，2分代表輕度，4分代表中度，6分代表重度[19]。中醫辨證標準可參照田金洲等[20]擬訂的“血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準”。（3）兩組患者治療前后檢查血、尿、便常規，肝、腎功能及心電圖等，評價不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以s表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后MMSE、MoCA、ADAS-Cog、ADL-R評分比較

治療前，兩組患者MMSE、MoCA、ADAS-Cog、ADL-R評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者MMSE、MoCA評分顯著升高，ADAS-Cog、ADL-R評分顯著降低，且治療組顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較

治療前，兩組患者中醫癥狀積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者中醫癥狀積分顯著降低，且顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療前后中醫癥狀積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 不良反應

兩組患者的體溫、心率、血壓、體質量等基礎指標相對平穩，肝、腎功能及心電圖檢查亦無異常變化。兩組患者均未見明顯不良反應發生。

表1 兩組患者治療前后MMSE、MoCA、ADAS-Cog、ADL-R評分比較（s，分）Tab 1 Comparison of MMSE，MoCA，ADAS-Cog and ADL-R scale between 2 groups before and after treatment（s，score）

表1 兩組患者治療前后MMSE、MoCA、ADAS-Cog、ADL-R評分比較（s，分）Tab 1 Comparison of MMSE，MoCA，ADAS-Cog and ADL-R scale between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別治療組對照組治療后38.66±8.21＊#45.59±7.17＊n 30 30 MMSE評分治療前15.61±2.38 15.78±2.69治療后17.08±2.53＊#16.31±2.47＊MoCA評分治療前16.81±3.29 16.09±3.65治療后18.13±3.58＊#17.78±3.66＊ADAS-Cog評分治療前21.69±8.36 21.03±8.78治療后15.98±7.69＊#18.17±7.31＊ADL-R評分治療前51.87±9.47 51.01±9.33

表2 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較（s，分）Tab 2 Comparison of TCM symptom score between 2 groups before and after treatment（s，score）

表2 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較（s，分）Tab 2 Comparison of TCM symptom score between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別治療組對照組治療后9.68±3.73＊#18.01±5.08 n 30 30中醫癥狀積分治療前18.67±5.36 18.12±5.17

3 討論

中醫文獻中未有專門針對PDD的相關描述，因PDD是由PD引起的癡呆，與一般癡呆不同，故不能簡單歸納在中醫“呆病”等范疇內。根據PDD的癥狀及其相關研究，其病機多為腎精虧虛、脾失健運、痰濁阻竅、腦神失養，病久陰陽兩虛。

研究人員通過對PDD的相關研究進行歸納整理，發現其中醫證型主要有痰濁阻竅、腎精虧虛、氣血瘀滯[21-22]。從組織結構上來看，腎與腦可以通過經絡相互絡屬，緊密地聯系在一起。蓯蓉益腎顆粒是以填精益腎、補腎健脾、養心安神為治則的處方。方中肉蓯蓉味甘、咸，性溫，有補腎、益精血的作用。《本草經疏》曰：“肉蓯蓉，滋腎補精血之要藥。”現代研究證明，肉蓯蓉具有抗衰老的藥理作用，可明顯增強實驗小鼠的紅細胞超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低其心肌脂褐質的含量[23]。菟絲子性味甘溫，有補腎益精、養肝明目的作用。《本草匯言》中形容菟絲子“補腎養肝，溫脾助胃之藥也。但補而不峻，溫而不燥，故入腎經，虛可以補，實可以利，寒可以溫，熱可以涼，濕可以燥，燥可以潤。”巴戟天性味辛甘、溫，有補腎助陽、強筋壯骨、祛風除濕的作用[24]。《本草匯》曰：“巴戟天，為腎經血分之藥，蓋補助元陽則胃氣滋長，諸虛自退，其功可居萆薢、石斛之上。”以上3味藥共奏補腎填精之效，配以白茯苓、五味子、車前子健脾滲濕、養心安神。

鹽酸多奈哌齊是一種可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制藥，可高選擇性抑制突觸后膜的乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿酯的水解作用，增加神經細胞突出間隙乙酰膽堿的濃度，從而改善患者的血管性認知功能[22]。

MMSE是目前使用廣泛且可較為全面評估患者智力和認知能力的量表，可用于PDD的篩查；MoCA是常用于快速評估認知功能的量表；ADL-R可用于輔助評定患者日常生活能力和癡呆的診斷[19]；ADAS-Cog可用于輕中度癡呆治療藥物的臨床療效評估[18]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的MMSE與MoCA評分顯著增加，ADAS-Cog、ADL-R評分和中醫癥狀積分顯著降低，且治療組評分顯著優于對照組，說明蓯蓉益腎顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片可顯著提高PDD患者的生活自理能力，但藥物的具體作用機制還有待進一步的研究闡明。從患者的中醫癥狀來看，PDD患者常伴有腰膝酸軟、頭暈耳鳴、少寐多夢的癥狀；治療后，這些癥狀得到了明顯改善，中醫癥狀總積分也顯著降低。

綜上所述，蓯蓉益腎顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片能明顯改善PDD患者精神狀態和認知能力，緩解臨床癥狀，且未見明顯不良反應。目前臨床還未有治療PDD的有效方法，若能在PDD的發病早期采取藥物干預，預防和延緩PDD的發生與發展，可有效降低PDD的發病率。對PDD的治療不僅要完善其診斷標準，還需要探究其發病機制，通過對其機制的深入了解，從多環節、多靶點等途徑研發相關抗PDD的有效藥物，從而在PDD的防治方面取得突破。

[1] Rizzo G，Copetti M，Arcuti S，et al.Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson disease：a systematic review and meta-analysis[J].Neurology，2016，86（6）：566-576.

[2] Darweesh SK，Koudstaal PJ，Stricker BH，et al.Trends in the incidence of Parkinson disease in the general population：the Rotterdam study[J].Am J Epidemiol，2016，183（11）：1018-1026.

[3] 萬鴻平，胡小紅.帕金森病患者的抑郁與認知功能障礙[J].中國實用神經疾病雜志，2008，11（7）：15-17.

[4] Pavese N.PET studies in Parkinson’s disease motor and cognitive dysfunction[J].Parkinsonism Relat Disord，2012，18（1）：S96-S99.

[5] Zgaljardic DJ，Borod JC，Foldi NS，et al.A review of the cognitive and behavioral sequelae of Parkinson’s disease：relationship to frontostriatal circuitry[J].Cogn Behav Neurol，2003，16（4）：193-210.

[6] Muslimovic D，Post B，Speelman JD，et al.Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease [J].Neurology，2005，65（8）：1239-1245．

[7]Dag Aarsland MD，Zaccai J，Carol Brayne MD.A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson’s disease[J].Movement Disorders，2005，20（10）：1255-1263.

[8] Beavan MS，Schapira AH.Glucocerebrosidase mutationsand the pathogenesis of Parkinson disease[J].Ann Med，2013，45（8）：511-521.

[9] Sawada H，Oeda T.Protocol for a randomised controlled trial：efficacy of donepezil against psychosis in Parkinson’s disease（EDAP）[J].BMJ Open，2013，3（9）：e003533.

[10] Dubois B，Tolosa E，Katzenschlager R，et al.Donepezil in Parkinson’s disease dementia：a randomized，doubleblind efficacy and safety study[J].Mov Disord，2012，27（10）：1230-1238.

[11] Emre M，Aarsland D，Albanese A，et al.Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2004，5（4）：263-268.

[12] Wu N，Song L，Yang XX，et al.Effects of Chinese herbal medicine Tianqi pingchan granule on G protein-coupled receptor kinase 6 involved in the prevention of levodopainduced dyskinesia in rats with Parkinson disease[J]. Zhong Xi Yi Jiehe Xuebao，2012，10（9）：1018-1024.

[13] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則：試行[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：91-99．

[14] 張穎冬.帕金森病癡呆的表現特點與臨床診斷[J].內科理論與實踐，2009，4（4）：251-255.

[15] 顧超，袁燦興，沈婷，等.地黃益智方聯合鹽酸多奈哌齊片治療阿爾茨海默病患者50例臨床觀察[J].中醫雜志，2014，55（6）：482-485.

[16] 鄭觀成.腦老化與老年癡呆[M].上海：上海科學技術出版社，1995：229-231.

[17] 馮鋒，韓學青，陳建，等.日常生活活動能力量表在癡呆篩查中的應用[J].臨床精神醫學雜志，2004，14（4）：193-194.

[18] 于欣，王華麗，李淑然，等.ADAS-Cog中文版區分輕、中度阿爾茨海默病的能力[J].中國心理衛生雜志，2005，19（1）：31-33.

[19] 田金洲.血管性癡呆[M].北京：人民衛生出版社，2003：386-389．

[20] 田金洲，韓明向，涂晉文，等.血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準：研究用[J].中國老年學雜志，2002，22(5)：329-331．

[21] 林爽，張迎，韓晶，等.華生關懷理論對老年癡呆癥患者的臨床干預效果[J].現代生物醫學進展，2015，15（18）：3558-3560.

[22] 馬立華.鹽酸多奈哌齊片聯合銀杏葉片治療老年血管性認知障礙分析[J].中國實用神經疾病雜志，2015，18（4）：102-103.

[23] 李福香，徐敏，王鍵，等.肉蓯蓉的藥理學研究現狀與展望[J].安徽農學通報，2006，12（13）：92-93.

[24] 明·倪朱謨.本草匯言：明代本草名著校注[M].北京：中醫古籍出版社，2005：325-358.

Clinical Study on Congrong Yishen Granules Combined with Donepezil Hydrochloride Tablets in the Treatment of Parkinson Disease with Dementia

GU Chao1，SHEN Ting2，YUAN Canxing1，AN Hongmei1，GU Tingting1，ZHANG Tianli1（1.Dept.of Neurology，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM，Shanghai 200032，China；2.Dept.of Geriatrics，Shanghai Hospital of TCM，Shanghai 200071，China）

OBJECTIVE：To observe the effects and safety of Congrong yishen granule combined with Donepezil hydrochloride tablet on mental state and quality of life in patients with Parkinson disease with dementia（PDD）.METHODS：A total of 60 PDD patients were randomized into control group and treatment group，with 30 cases in each group.Both groups were given drugs for Parkinson disease.Control group was additionally given Donepezil hydrochloride tablet 5 mg，qd；treatment group was additionally given Congrong yishen granules 2 g，bid，on the basis of control group.The treatment lasted for 6 months in both groups.MMSE，MoCA，ADAS-Cog，ADL-R and TCM symptom score were observed in 2 groups before and after treatment.The occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in MMSE，MoCA，ADAS-Cog，ADL-R or TCM symptom score between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，MMSE and MoCA score of 2 groups were increased significantly，while ADAS-Cog，ADL-R and TCM symptom score were decreased significantly；the treatment group were better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Congrong yishen granule combined with donepezil hydrochloride tablet can significantly improve mental state and cognitive ability of PDD patients，and relieve clinical symptoms with good safety.

Parkinson disease with dementia；Congrong yishen granule；Mental state；Cognitive ability；Donepezil hydrochloride tablet

R742.5

A

1001-0408（2017）17-2377-04

2016-06-12

2016-09-06）

（編輯：黃 歡）

上海市衛生和計劃生育委員會科研課題（No.2015 40184）；上海市科學技術委員會科研計劃項目（No.16401931400）；上海市進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃建設項目（No.ZY3-CCCX-2-1002）；上海市“浦東新區院內制劑和經驗方規范化臨床驗證”項目（No.PDYNZJ2015-19）

＊主治醫師，碩士。研究方向：中西醫結合治療神經變性疾病。電話：021-64385700。E-mail：shdoctorchao@163.com

#通信作者：主任醫師，碩士。研究方向：中西醫結合治療神經變性疾病。電話：021-64385700。E-mail：zhanmnn@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.20