阿加曲班治療不同腦組織缺血范圍進(jìn)展性腦卒中的臨床觀察

馮 湧，于學(xué)超，孟虹媛，張同華（1.天津港口醫(yī)院藥劑科，天津 00450；.天津港口醫(yī)院麻醉科，天津00450；.天津港口醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 00450）

阿加曲班治療不同腦組織缺血范圍進(jìn)展性腦卒中的臨床觀察

馮 湧1＊，于學(xué)超2，孟虹媛3，張同華1#（1.天津港口醫(yī)院藥劑科，天津 300450；2.天津港口醫(yī)院麻醉科，天津300450；3.天津港口醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300450）

目的：研究不同腦組織缺血范圍進(jìn)展性腦卒中患者采用阿加曲班治療的臨床效果。方法：選擇2015年2月－2016年5月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的進(jìn)展性腦卒中患者116例，根據(jù)腦組織缺血范圍分為前循環(huán)（缺血）組60例、后循環(huán)（缺血）組50例、腔隙性（腦梗死）組6例。3組患者均采用基礎(chǔ)治療聯(lián)合阿加曲班治療，于病情加重當(dāng)天及第2天采用阿加曲班60 mg/d靜脈持續(xù)泵入，病情緩解后的第5天減量為10 mg經(jīng)靜脈持續(xù)泵入治療，3 h/次，bid，7 d為1個(gè)療程。比較3組患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、改良RANKIN量表（mRS）評(píng)分、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后14 d，3組患者NIHSS、mRS評(píng)分均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且前循環(huán)組與后循環(huán)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療2 h時(shí)，3組患者APTT均較治療前顯著延長(zhǎng)，且腔隙性組最為明顯，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療48 h時(shí)，3組患者APTT均恢復(fù)至正常水平，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：阿加曲班治療不同腦組織缺血范圍的進(jìn)展性腦卒中均能取得顯著療效，且安全性高；尤其是針對(duì)前循環(huán)缺血性腦卒中患者顯效快、抗凝效果顯著。

前循環(huán)缺血性腦卒中；后循環(huán)缺血性腦卒中；腔隙性腦梗死；阿加曲班

目前，國(guó)內(nèi)外臨床研究對(duì)進(jìn)展性腦卒中的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。缺血性腦卒中發(fā)病后，患者神經(jīng)功能缺損癥狀輕，但具有漸進(jìn)性，發(fā)病后48 h內(nèi)不斷加重，直至出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中[1]。進(jìn)展性腦卒中病情可維持6 d以上，在所有卒中的發(fā)生中約占比16.0%～40.0%，具有較高的致殘、致死率[2]。患者能夠盡早就診是有效控制病情的前提。臨床溶栓治療具有明確的適應(yīng)證規(guī)定和時(shí)間限制，因此未能采用溶栓治療的患者均是采用抗凝、降纖、抗血小板、擴(kuò)充血容量等治療方法[3]。抗凝治療在腦卒中的治療中已經(jīng)有50年以上的歷史，主要是為了防止缺血性腦卒中血栓擴(kuò)展、早期復(fù)發(fā)等。阿加曲班對(duì)凝血酶有直接的抑制作用，能夠有效減少缺血半暗帶的微血栓，減輕腦組織損傷，幫助神經(jīng)功能恢復(fù)；其具有強(qiáng)效抗凝作用，且治療時(shí)間窗寬，無需輔助因子協(xié)助，不會(huì)導(dǎo)致血小板減少等不良反應(yīng)[4]。國(guó)內(nèi)外已經(jīng)對(duì)阿加曲班治療腦卒中展開研究，取得了一定成果。鑒于此，本研究探討了阿加曲班對(duì)不同腦組織缺血范圍進(jìn)展性腦卒中患者的治療效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）發(fā)病時(shí)間超過6 h，但在7周內(nèi)；（3）經(jīng)臨床顱腦CT檢查未見持續(xù)出血；（4）出凝血時(shí)間處于正常范圍，即出血時(shí)間1～4 min、凝血時(shí)間3～7 min；（5）年齡40～80歲；（6）資料完整且能夠配合治療，完成整個(gè)研究過程。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）短暫性腦缺血發(fā)作患者；（2）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，血液疾病，顱內(nèi)出血者；（3）合并顱內(nèi)腫瘤、腦膜炎、腦外傷后遺癥、腦炎等對(duì)本研究產(chǎn)生影響的腦部疾病者；（4）妊娠及哺乳期患者；（5）對(duì)研究用藥物過敏者。

1.2 研究對(duì)象

選取2015年2月－2016年5月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的進(jìn)展性腦卒中患者116例進(jìn)行前瞻性研究。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。根據(jù)腦組織缺血范圍分為前循環(huán)（缺血）組60例，其中男性35例，女性25例，年齡45～80歲，住院時(shí)間7～25 d；后循環(huán)（缺血）組50例，其中男性28例，女性22例，年齡40～80歲，住院時(shí)間7～20 d；腔隙性（腦梗死）組6例，其中男性4例，女性2例，年齡45～78歲，住院時(shí)間10～25 d。3組患者基線指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 3組患者基線指標(biāo)比較（s）Tab 1 Comparison of baseline data of patients among 3 groups（s）

表1 3組患者基線指標(biāo)比較（s）Tab 1 Comparison of baseline data of patients among 3 groups（s）

組別前循環(huán)組后循環(huán)組腔隙性組χ2/F P n 60 50 6性別（男/女），例35/25 28/22 4/2 0.270 0.875平均年齡，歲63.8±6.8 62.9±6.1 63.2±6.5 0.260 0.768平均住院時(shí)間，d 16.4±2.5 15.8±2.6 15.9±2.8 0.770 0.464

1.3 治療方法

所有患者入院后均行清除自由基、活血化瘀、控制血壓與血糖、改善代謝、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等治療。以此為基礎(chǔ)，病情加重當(dāng)天及第2天采用阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918，規(guī)格：20 mL∶10 mg）60 mg/d+生理鹽水750 mL稀釋后，經(jīng)靜脈持續(xù)泵入；病情緩解后的第5天，阿加曲班減量至10 mg+生理鹽水200 mL稀釋后，經(jīng)靜脈持續(xù)泵入，3 h/次，bid。7 d為1個(gè)療程，所有患者均完成2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察并記錄治療前與治療后7、14 d時(shí)3組患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分和改良RANKIN量表（mRS）評(píng)分。采用NIHSS評(píng)分評(píng)定患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，總分為45分，分值越高表示神經(jīng)功能恢復(fù)越差[6]；采用mRS評(píng)分評(píng)估患者綜合生活能力，總分為5分，分值越高表示綜合生活能力越差。（2）監(jiān)測(cè)治療前與治療2、48 h時(shí)活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）。正常范圍為32～43 s，與正常范圍比較，延長(zhǎng)10 s以上為異常。（3）記錄3組患者過敏、消化道出血、皮膚黏膜出血等不良反應(yīng)的發(fā)生情況[7-8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以s表示，采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后神經(jīng)功能和綜合生活能力比較

治療前，3組患者NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后7 d，前循環(huán)組患者NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分、后循環(huán)組患者NIHSS評(píng)分較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且3組患者NIHSS評(píng)分、前循環(huán)組和腔隙性組mRS評(píng)分組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后14 d，3組患者NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且3組患者NIHSS評(píng)分、前循環(huán)組和腔隙性組mRS評(píng)分組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者治療前后神經(jīng)功能和綜合生活能力評(píng)分比較（s，分）Tab 2 Comparison of scores of nerve function and comprehensive life ability among 3 groups before and aftertreatment（s，score）

表2 3組患者治療前后神經(jīng)功能和綜合生活能力評(píng)分比較（s，分）Tab 2 Comparison of scores of nerve function and comprehensive life ability among 3 groups before and aftertreatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與前循環(huán)組比較，#P＜0.05；與后循環(huán)組比較，ΔP＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.anterior circulation group，#P＜0.05；vs.posterior circulatiou group，ΔP＜0.05

mRS評(píng)分4.5±0.6 3.1±0.4＊2.8±0.3＊4.1±0.8 3.5±0.6 3.0±0.7＊4.6±0.9 3.9±0.8#3.6±0.6＊#組別前循環(huán)組n 60后循環(huán)組50腔隙性組6時(shí)期治療前治療后7 d治療后14 d治療前治療后7 d治療后14 d治療前治療后7 d治療后14 d NIHSS評(píng)分13.8±3.8 7.8±2.9＊6.8±3.2＊13.5±3.9 10.8±3.1＊#9.1±3.5＊#13.3±4.2 12.5±3.7#Δ10.6±3.0＊#Δ

2.2 3組患者治療前后APTT比較

治療前，3組患者APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2 h時(shí)，3組患者APTT均較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且3組患者組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療48 h時(shí)，3組患者APTT均恢復(fù)正常，與治療2 h比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但3組患者APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 3組患者治療前后APTT比較（s，s）Tab 3 Comparison of APTT among 3 groups before and after treatment（s，s）

表3 3組患者治療前后APTT比較（s，s）Tab 3 Comparison of APTT among 3 groups before and after treatment（s，s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療2 h比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.2 h after trentment，#P＜0.05

治療48 h 47.5±5.7#48.8±5.1#50.8±3.5#1.530 0.222組別前循環(huán)組后循環(huán)組腔隙性組n 60 50 6 FP治療前48.4±4.2 49.8±4.0 51.5±3.9 2.620 0.078治療2 h 60.2±6.9＊65.7±7.3＊71.6±8.5＊12.47＜0.001

2.3 不良反應(yīng)

整個(gè)療程中患者均未出現(xiàn)肝腎功能損害，未見皮膚黏膜出血、過敏、消化道出血，無患者死亡；頭暈、皮膚潮紅、惡心等發(fā)生程度不一，但不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of occurrence of ADR among 3 groups[case（%%）]

3 討論

進(jìn)展性腦卒中是缺血性腦卒中的類型之一，致死、致殘率顯著高于常規(guī)腦卒中患者，常規(guī)治療藥物療效欠佳，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響[9]。國(guó)外研究認(rèn)為，進(jìn)展性腦卒中是指發(fā)病后經(jīng)臨床治療，病情在1周內(nèi)表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的卒中[10]。目前臨床公認(rèn)的藥物治療中，溶栓治療針對(duì)腦卒中效果最顯著，但因?yàn)槭懿∏閲?yán)重程度、時(shí)間、檢查等因素的影響，大部分患者無法及時(shí)行溶栓治療。因此，近年來臨床一直在積極探討新的治療方法。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，屬于低分子量物質(zhì)，最早于1970年在日本被發(fā)現(xiàn)，此藥對(duì)凝血酶具有選擇性抑制作用，能夠有效抑制血小板凝集和纖維蛋白的形成。

目前，我國(guó)針對(duì)阿加曲班治療腦卒中的研究開展較多，但針對(duì)治療進(jìn)展性腦卒中的研究報(bào)道較少。筆者選取不同腦組織缺血范圍的進(jìn)展性腦卒中患者行阿加曲班治療并觀察療效，結(jié)果顯示，治療后3組患者的NIHSS、mRS評(píng)分均明顯降低，以前循環(huán)組改善最為顯著，但前循環(huán)組與后循環(huán)組的mRs評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），僅與腔隙性組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這提示阿加曲班對(duì)前循環(huán)組患者神經(jīng)功能的恢復(fù)優(yōu)于其他兩組，且該組患者的綜合生活能力略高。NIHSS評(píng)分對(duì)不同類型腦卒中患者的神經(jīng)功能均可進(jìn)行評(píng)價(jià)，具有較強(qiáng)的可操作性，能夠客觀評(píng)價(jià)患者的恢復(fù)情況，信/效度高，內(nèi)容全面[11]。而mRS評(píng)分主要是針對(duì)功能殘疾水平進(jìn)行評(píng)定，有利于客觀反映患者綜合生活能力。考慮可能是因?yàn)榍把h(huán)缺血病情進(jìn)展較其他類型緩慢，進(jìn)而療效更佳。治療后3組患者不良反應(yīng)均較輕，且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明阿加曲班的安全性良好。APTT監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，治療2 h后3組患者APTT明顯延長(zhǎng)，以腔隙性組最長(zhǎng)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療48 h后APTT恢復(fù)至正常水平，與李冬梅[12]的研究具有一致性。考慮主要是因?yàn)榘⒓忧鄬儆谶x擇性抗凝血酶抑制劑，可直接對(duì)凝血酶產(chǎn)生作用，并對(duì)血管收縮也有抑制作用，加強(qiáng)溶栓藥物的效果，因此其在抗凝血酶Ⅲ水平較低的情況下仍舊可以發(fā)揮作用[13-14]。臨床監(jiān)測(cè)阿加曲班抗凝效果最為直接的指標(biāo)為APTT，用藥后可使APTT增至正常水平的1.5～3倍，停藥后在2～4 h內(nèi)APTT即可恢復(fù)至正常范圍。此外，阿加曲班分子量為527 Da，即使在溶解狀態(tài)下也可結(jié)合凝血酶，并穿過纖維蛋白柵欄，對(duì)已經(jīng)結(jié)合血凝塊的凝血酶產(chǎn)生作用，進(jìn)而達(dá)到抗凝的目的[15-16]。這是臨床現(xiàn)有的抗凝藥物肝素、水蛭素等無法比擬的。

綜上所述，阿加曲班治療不同腦組織缺血范圍的進(jìn)展性腦卒中均能取得顯著療效，且安全性高；尤其是針對(duì)前循環(huán)缺血性腦卒中患者顯效快、抗凝效果顯著，具有較高的臨床使用價(jià)值。但由于本研究樣本量小、研究時(shí)間短，未能評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效，今后應(yīng)擴(kuò)大樣本作長(zhǎng)期隨訪研究，以期得到更科學(xué)合理的理論數(shù)據(jù)，進(jìn)而支持臨床治療。

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（編輯：晏 妮）

Clinical Observation of Argatroban in the Treatment of Progressive Stroke of Different Ischemic Ranges

FENG Yong1，YU Xuechao2，MENG Hongyuan3，ZHANG Tonghua1（1.Dept.of Pharmacy，Tianjin Gangkou Hospital，Tianjin 300450，China；2.Dept.of Anesthesiology，Tianjin Gangkou Hospital，Tianjin 300450，China；3.Dept.of Neurology，Tianjin Gangkou Hospital，Tianjin 300450，China）

OBJECTIVE：To study clinical effect of argatroban for progressive stroke patients of different cerebral ischemic ranges.METHODS：A total of 116 progressive stroke patients selected from neurology department of our hospital during Feb.2015-May 2016 were divided into anterior circulation（ischemia）group（n＝60），posterior circulation（ischemia）group（n＝50）and lacunar（cerebral infarction）group（n＝6）according to cerebral ischemic ranges.They all

routine treatment combined with argatroban，and given continuous intravenous infusion of argatroban 60 mg/d on the day and 2nd day of disease aggravation，and then continuous intravenous infusion of argatroban 5th day after relieving，3 h/time，bid，7 d as a treatment course.NIHSS scores，modified RANKIN（mRS）scores，APTT and ADR were compared among 3 groups.RESULTS：Forteen days after treatment，NIHSS scores and mRS scores of 3 groups were decreased significantly compared to before treatment，with statistical significance（P＜0.05）.There was statistical significance between anterior circulation group and posterior circulation group（P＜0.05）. Two hours after treatment，APTT of 3 groups were prolonged significantly，especially in lacunar group，with statistical significance（P＜0.05）.Forty hours after treatment，APTT of 3 groups were recover to normal，without statistical significance（P＞0.05）.No obvious ADR was found in 3 groups.CONCLUSIONS：Argatroban shows significant therapeutic efficacy for progressive stroke of different ischemic ranges with good safety；especially for the patients with anterior circulation ischemics stroke，the effect is quick and anticoagulant effect is significant.

Anterior circulation ischemics stroke；Posterior circulation ischemics stroke；Lacunar cerebral infarction；Argatroban

R972；R969.3

A

1001-0408（2017）17-2392-04

2016-09-13

2016-11-09）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥品不良反應(yīng)。電話：022-25706207-6022。E-mail：fybaggio@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：藥事管理、臨床藥學(xué)。電話：022-25706207。E-mail：heros2007@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.24