西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療下肢動脈硬化閉塞癥的臨床觀察

周志向，陳 圓，周家春，黃 田（.海南省第二人民醫(yī)院內(nèi)科，海南五指山 5799；.海南省第二人民醫(yī)院外科，海南五指山 5799）

西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療下肢動脈硬化閉塞癥的臨床觀察

周志向1＊，陳 圓1，周家春1，黃 田2（1.海南省第二人民醫(yī)院內(nèi)科，海南五指山 572299；2.海南省第二人民醫(yī)院外科，海南五指山 572299）

目的：探討西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療下肢動脈硬化閉塞癥（PAD）的臨床療效及安全性。方法：選擇我院2015年1月－2016年1月收治的PAD患者68例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各34例。對照組患者給予基礎(chǔ)治療，并予前列地爾注射液2 mL+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予西洛他唑片100 mg，po，bid。兩組患者均治療30 d。觀察兩組患者臨床療效，檢測治療前后血液流變學(xué)指標（血細胞比容、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞變形指數(shù)和血漿黏度）、炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、IL-8和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]、氧化應(yīng)激指標[谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-Aoc）和丙二醛（MDA）]、動脈硬化指標[踝肱指數(shù)（ABI）、趾臂指數(shù)（TBI）和足背動脈血流量]，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率（91.18%）明顯高于對照組（79.41%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血液流變學(xué)指標、炎癥因子、氧化應(yīng)激指標和動脈硬化指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血細胞比容、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞變形指數(shù)、血漿黏度、TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP和MDA水平均明顯降低，GSH-Px、SOD、T-Aoc、ABI、TBI和足背動脈血流量水平均明顯升高，且觀察組上述指標改善程度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（14.71%）與對照組（11.76%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療PAD療效確切，可有效改善患者血液流變學(xué)、炎癥因子、氧化應(yīng)激及動脈硬化指標，且安全性較高。

西洛他唑；前列地爾；下肢動脈硬化閉塞癥；血液流變學(xué)；炎癥因子；氧化應(yīng)激；動脈硬化

下肢動脈硬化閉塞癥（PAD）是由于下肢動脈粥樣硬化斑塊形成而引起下肢動脈狹窄、閉塞，進而導(dǎo)致肢體慢性缺血，出現(xiàn)間歇性跛行、麻木和疼痛等癥狀，嚴重的時候還可形成壞疽和潰瘍，最終導(dǎo)致截肢[1]。相關(guān)臨床統(tǒng)計顯示，PAD的發(fā)病率約為4%，且隨年齡增長呈現(xiàn)升高的趨勢，65歲以上人群的發(fā)病率達10%，75歲以上人群則高達20%[2]。目前，PAD的臨床治療主要為延緩疾病進展和改善下肢缺血癥狀，主要的治療藥物為抗凝和溶栓藥物[3]。西洛他唑具有抗血小板聚集和血管擴張等作用，臨床主要用于治療由動脈粥樣硬化和糖尿病等導(dǎo)致的慢性動脈閉塞癥[4]。前列地爾能夠有效抑制血小板聚集，對閉塞性動脈硬化、心肌梗死和血栓性脈管炎等疾病均具有較好的治療作用[5-6]。但是，西洛他唑聯(lián)用前列地爾治療PAD的研究并不多見，該方案對患者血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激、炎癥指標的影響更鮮有報道。鑒于此，本研究探討了西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療PAD的臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《下肢動脈硬化性閉塞癥治療指南》中PAD的診斷標準[7]；（2）年齡為40～70歲。

排除標準：（1）合并嚴重的心臟病、精神病、肝腎損傷和晚期癌癥患者；（2）合并急性動脈栓塞、血栓閉塞性脈管炎、嚴重感染和抗凝溶栓禁忌證的患者；（3）對本研究使用藥物過敏者。

1.2 研究對象

選擇我院2015年1月－2016年1月收治的PAD患者68例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各34例。其中，對照組患者男性23例、女性11例；平均年齡（55.0±3.8）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（21.4± 1.9）kg/m2；下肢病變部位為單側(cè)13例、雙側(cè)21例；Fortain分期為Ⅰ期9例、Ⅱ期16例、Ⅲ期9例。觀察組患者男性22例、女性12例；平均年齡（55.5±4.1）歲；平均BMI（21.0±1.7）kg/m2；下肢病變部位為單側(cè)14例、雙側(cè)20例；Fortain分期為Ⅰ期10例、Ⅱ期15例、Ⅲ期9例。兩組患者的性別、年齡、BMI、下肢病變部位和Fortain分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均給予控制血糖、血壓和降脂等基礎(chǔ)治療。對照組患者給予前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H10980023，規(guī)格：1 mL∶5 μg）2 mL+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予西洛他唑片（浙江大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10960014，規(guī)格：50 mg）100 mg，po，bid。兩組患者均治療30 d。

1.4 觀察指標與療效評價標準

（1）觀察兩組患者臨床療效。根據(jù)《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[8]對臨床療效進行評價，按疼痛感、下肢冷感、下肢麻感和間歇性跛行4項對患者治療前后的療效進行評分。療效評分降低≥80%為顯效，降低50%～＜80%為有效，降低＜50%為無效。總有效＝顯效+有效。（2）檢測兩組患者治療前后血細胞比容、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞變形指數(shù)和血漿黏度等血液流變學(xué)指標水平。采用MVIS-90型全自動血流變分析儀（深圳博士醫(yī)療設(shè)備公司）進行操作。（3）檢測兩組患者治療前后炎癥因子水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）和IL-8水平，采用超敏乳膠增強免疫比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒均購自美國Sigma公司，嚴格按照其說明書方法操作。（4）檢測兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標水平。采用ELISA法檢測谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-Aoc）和丙二醛（MDA）水平，試劑盒均購自美國Sigma公司，嚴格按照其說明書方法操作。（5）檢測兩組患者治療前后動脈硬化指標水平。采用血管超聲和動脈硬化檢測儀測量踝肱指數(shù)（ABI）、趾臂指數(shù)（TBI）和足背動脈血流量。（6）記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率（91.18%）明顯高于對照組（79.41%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n＝34，例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies of patients between 2 groups[n＝34，case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標水平比較

治療前，兩組患者血細胞比容、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞變形指數(shù)和血漿黏度等血液流變學(xué)指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述血液流變學(xué)指標水平均明顯降低，且觀察組指標明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標水平比較（s，n＝34）Tab 2 Comparison of hemorheology indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標水平比較（s，n＝34）Tab 2 Comparison of hemorheology indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

血漿黏度，mPa·s 1.58±0.12 0.91±0.08＊#1.62±0.14 1.18±0.11＊組別觀察組對照組時期治療前治療后治療前治療后血細胞比容，% 0.62±0.04 0.37±0.02＊#0.61±0.04 0.45±0.03＊全血高切黏度，mPa·s 5.34±0.73 2.82±0.32＊#5.32±0.76 4.03±0.45＊紅細胞聚集指數(shù)7.13±1.02 4.88±0.71＊#7.17±1.03 5.56±0.76＊紅細胞變形指數(shù)0.83±0.11 0.46±0.06＊#0.85±0.12 0.57±0.07＊

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-6、IL-8和hs-CRP等炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述炎癥因子水平均明顯降低，且觀察組指標明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標水平比較

治療前，兩組患者GSH-Px、SOD、T-Aoc和MDA等氧化應(yīng)激指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者GSH-Px、SOD和T-Aoc水平均明顯升高，MDA水平明顯降低，且觀察組患者上述指標改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.5 兩組患者治療前后動脈硬化指標水平比較

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（s，n＝34）Tab 3 Comparison of inflammatory factors levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（s，n＝34）Tab 3 Comparison of inflammatory factors levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

hs-CRP，ng/mL 97.22±15.10 51.33±8.40＊#99.13±15.20 70.21±10.10＊組別觀察組對照組時期治療前治療后治療前治療后TNF-α，pg/mL 1.92±0.32 0.75±0.21＊#1.91±0.34 1.12±0.33＊IL-6，ng/mL 52.23±10.10 29.12±7.30＊#53.53±10.20 37.33±8.12＊IL-8，ng/mL 50.41±10.50 23.20±6.20＊#48.81±10.50 36.62±8.20＊

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標水平比較（s，n＝34）Tab 4 Comparison of oxidation stress indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標水平比較（s，n＝34）Tab 4 Comparison of oxidation stress indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

MDA，nmol/mg 3.72±0.35 1.61±0.14＊#3.82±0.33 1.94±0.22＊組別觀察組對照組時期治療前治療后治療前治療后GSH-Px，U/mg 88.91±9.21 189.42±18.30＊#89.51±9.90 163.22±15.60＊SOD，U/mg 30.21±3.40 93.31±8.30＊#31.40±3.51 72.11±6.90＊T-Aoc，U/mg 3.71±0.32 6.64±0.53＊#3.82±0.31 4.96±0.23＊

治療前，兩組患者ABI、TBI和足背動脈血流量等動脈硬化指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述動脈硬化指標水平均明顯升高，且觀察組患者明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后動脈硬化指標水平比較（s，n＝34）Tab 5 Comparison of arteriosclerosis indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表5 兩組患者治療前后動脈硬化指標水平比較（s，n＝34）Tab 5 Comparison of arteriosclerosis indexes levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

足背動脈血流量，m/（s·cm2）0.51±0.12 1.04±0.23＊#0.52±0.13 0.86±0.18＊組別觀察組對照組時期治療前治療后治療前治療后ABI 0.79±0.21 1.34±0.34＊#0.77±0.20 1.13±0.30＊TBI 0.32±0.09 0.73±0.23＊#0.31±0.10 0.52±0.19＊

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)均為惡心、腹瀉、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭暈和頭痛等，均未進行特殊處理，后自行緩解。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（14.71%，5/34）與對照組（11.76%，4/34）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

PAD是一種較常見的四肢血管疾病，臨床進展迅速，可造成肢體遠端缺血性潰瘍或壞死、重度缺血性靜息痛和間歇性踱行等[9-10]。西洛他唑可抑制血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶和血小板活性，提高平滑肌和血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，發(fā)揮抗血小板及血管擴張等作用[11]。前列地爾具有抑制血栓素A2生成、抑制動脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成、抗血小板聚集和抑制免疫復(fù)合物形成等作用，并可有效擴張外周和冠脈血管[12]。本研究采用西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療PAD，其治療總有效率明顯高于單用前列地爾的患者，提示加用西洛他唑可一定程度提高對PAD的療效。

近年來，多項基因調(diào)控與信號傳導(dǎo)水平的研究表明，氧化應(yīng)激紊亂與炎癥是PAD等動脈粥樣硬化疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，同時也是動脈粥樣硬化由脂肪條紋形成階段發(fā)展至血栓形成和斑塊破裂階段的重要因素[13-14]。氧化應(yīng)激紊亂可促進機體血管平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞凋亡，同時由其修飾的低密度脂蛋白可大量氧化為氧化型低密度脂蛋白，不僅促進血管內(nèi)皮的損傷，還誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達大量炎癥因子[15-16]。炎癥因子含量的異常則可放大并加重動脈局部炎癥過程，并在斑塊水平上直接介導(dǎo)血管組織的損傷[17]。同時，機體大量自由基的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激信號的激活，在引起血管損傷的同時，還可造成低密度脂蛋白積聚于動脈內(nèi)膜，最終導(dǎo)致血液流變學(xué)指標異常[18]。可見，檢測PAD患者血液流變學(xué)指標、炎癥因子、氧化應(yīng)激指標對評價其疾病進展與療效具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，兩組患者上述指標以及ABI、TBI和足背動脈血流量等動脈硬化相關(guān)指標水平在治療后均出現(xiàn)明顯改善，且觀察組患者改善程度均明顯優(yōu)于對照組，提示西洛他唑的聯(lián)用不僅可有效促進患者血液循環(huán)，還可更有效緩解患者炎癥和氧化應(yīng)激紊亂。分析其主要機制可能為西洛他唑通過增加血管平滑肌細胞和血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量來抑制血小板活性，從而在擴張外周血管的同時抑制血管平滑肌細胞的增殖[19]；此外，西洛他唑還可降低TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥因子表達，在抑制血栓形成的同時改善機體炎癥情況[20]。

綜上所述，西洛他唑聯(lián)合前列地爾治療PAD療效確切，可有效改善患者血液流變學(xué)、炎癥因子、氧化應(yīng)激指標及動脈硬化指標，且安全性較高。然而本研究樣本量較小，且未對患者進行長期的跟蹤隨訪，故結(jié)果仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究加以證實。

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Cilostazol Combined with Alprostadil in the Treatment of Peripheral Arterial Disease

ZHOU Zhixiang1，CHEN Yuan1，ZHOU Jiachun1，HUANG Tian2（1.Dept.of Internal Medicine，Hainan Second People’s Hospital，Hainan Wuzhishan 572299，China；2.Dept.of Surgery，Hainan Second People’s Hospital，Hainan Wuzhishan 572299，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical efficacy and safety of cilostazol combined with alprostadil in the treatment of peripheral arterial disease（PAD）.METHODS：A total of 68 PAD patients in our hospital from Jan.2015 to Jan.2016 were divided into observation group（34 cases）and control group（34 cases）according to random number table.Control group was given basical treatment，and Alprostadil injection 2 mL+0.9%Sodium chloride injection 100 mL，ivgtt，qd.Observation group was additionally given Cilostazol tablets 100 mg，po，bid，on the basis of control group.Both groups were treated for 30 days.Clinical efficacies of 2 groups were observed.The hemorheology indexes（hematocrit，whole blood high-shearing viscosity，erythrocyte aggre-gation index，erythrocyte deformation index，plasma viscosity），inflammatory factor indexes（TNF-α，IL-6，IL-8,hs-CRP），oxidation stress indexes（GSH-Px，SOD，T-Aoc，MDA），arteriosclerosis indexes（ABI，TBI，dorsalis pedis artery blood flow）were determined before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Total response rate of observation group（91.18%）was significantly higher than that of control group（79.41%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in hemorheology indexes，inflammatory factors indexes，oxidant stress indexes or arteriosclerosis indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，hematocrit，whole blood high-shearing viscosity，erythrocyte aggregation index，erythrocyte deformation index，plasma viscosity，the levels of TNF-α，IL-6，IL-8，hs-CRP and MDA in 2 groups were decreased significantly；while the levels of GSH-Px，SOD，T-Aoc，ABI，TBI and dorsalis pedis artery blood flow were increased significantly；the improvement of above indexes in observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between observation group（14.71%）and control group（11.76%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For PAD，cilostazol combined with alprostadil can effectively improve hemorheology indexes，inflammatory factor indexes，oxidation stress indexes and arteriosclerosis indexes with good safety.

Cilostazol；Alprostadil；Peripheral arterial disease；Hemorheologys；Inflammatory factor；Oxidation stress；Arteriosclerosis

R972+.6；R543.3

A

1001-0408（2017）17-2402-04

2016-08-22

2016-12-06）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：內(nèi)科疾病的診治。電話：0898-31870036。E-mail：1511087481@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.27