阿奇霉素聯合糖皮質激素治療小兒大葉性肺炎臨床效果及對血清CRP、IL-6和PCT水平的影響

湯勉 邱燕玲 韓鵬

阿奇霉素聯合糖皮質激素治療小兒大葉性肺炎臨床效果及對血清CRP、IL-6和PCT水平的影響

湯勉 邱燕玲 韓鵬

目的 分析阿奇霉素聯合糖皮質激素治療小兒大葉性肺炎的臨床效果，及對患兒血清C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(Interleukin，IL-6)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平的影響。方法 收治的支原體性大葉性肺炎小兒患者100例，隨機分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組采用阿奇霉素治療，對照組采用阿奇霉素聯合糖皮質激素進行治療。患兒均隨訪1個月，觀察2組患者治療后咳嗽明顯減輕時間、發熱消退時間、肺部陰影吸收時間，比較治療前、后患兒肺功能變化，比較2組患兒治療前、后血清CRP、IL-6、PCT水平變化。結果 觀察組咳嗽減輕時間、發熱消退時間、胸片示肺部陰影消失時間均顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后FEF 25%～75%為(1.86±0.53)L/s，FEF 75%為(0.95±0.48)L/s，FEF 50%為(1.99±0.83)L/s，FEF25%為(3.42±0.68)L/s，均顯著高于對照組，2組比較差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后CRP、IL-6、PCT，均較對照組水平低(P<0.05)。結論 阿奇霉素聯合糖皮質激素治療小兒大葉性肺炎臨床療效顯著，有效改善血清CRP、IL-6、PCT水平。

阿奇霉素；糖皮質激素；C-反應蛋白；白介素-6；降鈣素原

大葉性肺炎是一種社區獲得性肺炎，據統計，全球范圍內5歲以下兒童死亡病例中28%～34%是由大葉性肺炎引起，每年有200～400萬兒童死于肺炎[1]，給全球醫療事業帶來沉重負擔。既往的大葉性肺炎主要指肺炎鏈球菌感染引起的肺部局限性、大葉性病變，肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌等也可引起大葉性肺炎，而現今大葉性肺炎不單是由肺炎鏈球菌引起，細菌、病毒、支原體、真菌等混合感染日漸增多[2]，尤其是支原體性大葉性肺炎，且易產生多系統的并發癥，嚴重威脅患兒健康。肺炎支原體肺炎病因復雜，尚未完全明確，其中免疫機制異常在肺炎支原體肺炎發病中發揮重要作用，引起人們的廣泛關注[3]。糖皮質激素在小兒大葉性肺炎中的應用越來越廣，但其具體作用如何尚未得到確切的證明。本研究通過評價患兒臨床療效及血清炎性因子C-反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)及降鈣素原(PCT)指標來比較糖皮質激素用于小兒大葉性肺炎的臨床效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年1月至2016年5月收治的大葉性肺炎患兒100例，均確診為肺炎支原體感染引起，按入院時間順序隨機分為2組，每組50例。觀察組50例，男27例，女23例；年齡3～14歲，平均年齡(8.3±1.2)歲；入院前發熱時間4～9 d，平均發熱時間(6.2±1.4)d；入院前咳嗽時間2～8 d，平均咳嗽時間(5.4±1.3)d；單側肺葉病變36例，雙側肺葉病變14例；以左側肺葉病變為主者15例，以右側肺葉病變為主者35例。對照組，男28例，女22例；年齡3～13歲，平均年齡(8.1±1.0)歲；入院前發熱時間3～9 d，平均發熱時間(6.4±1.5)d；入院前咳嗽時間2～9 d，平均咳嗽時間(5.6±1.4)d；單側肺葉病變35例，雙側肺葉病變15例；以左側肺葉病變為主者16例，以右側肺葉病變為主者34例。2組患者性別、年齡、入院前癥狀、病變部位等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。患者均自愿參與本實驗，均已充分了解本次實驗事項并簽署知情同意書，本研究經過醫院倫理委員會審查并批準。見表1。

組別性別(例，男/女)年齡(歲)入院前發熱時間(d)入院前咳嗽時間(d)肺葉病變(例)單雙觀察組27/238．3±1．26．2±1．45．4±1．33614對照組28/228．1±1．06．4±1．55．6±1．43515

1.2 診斷與納入標準

1.2.1 診斷標準：①出現發熱、咳嗽、胸痛等呼吸道感染癥狀；②胸部聽診文集濕啰音；③X線檢查發現肺部大片致密實變陰影；④咽拭子MP-PCR陽性或血清MP-IgM陽性；⑤大環內酯類抗生素治療7 d以上，癥狀仍未緩解，影像學檢查發現實變陰影變大。

1.2.2 納入標準：①符合上述診斷標準，且為正規使用抗生素治療者；②入院前未使用糖皮質激素、干擾素者；③病程不超過1周；④無其他呼吸系統疾病如哮喘、流感，無免疫系統疾病；⑤家屬同意患兒參加本次實驗，并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 所有患者給予退熱、化痰、止咳、平喘等對癥治療。對照組采用阿奇霉素治療，連續靜脈滴注3～5 d，患兒體溫恢復正常后改為口服治療。連續治療2周。觀察組在對照組的基礎上采用地塞米松靜脈滴注，0.25～0.3 mg·kg-1·d-1,待患兒體溫恢復正常后,改為口服治療，0.5～1 mg·kg-1·d-1，緩慢減量，連續治療2周。治療期間密切觀察患兒癥狀、體征，如有不適，給予對癥治療。當患兒體溫恢復正常，癥狀、體征、影像學檢查基本恢復正常后，可準予出院，門診復查血常規、肺功能等檢查。

1.4 觀察指標 患兒均隨訪1個月，觀察2組患者治療后咳嗽明顯減輕時間、發熱消退時間、胸片示肺部陰影吸收時間；比較2組患兒治療前后肺功能變化，如用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣中期流速(FEF 25%～75%)、25%用力肺活量時用力呼氣流速(FEF 25%)、50%用力肺活量時用力呼氣流速(FEF 50%)、75%用力肺活量時用力呼氣流速(FEF 75%)；分別在患兒入院第1天、治療后3周抽取外周靜脈血2 ml檢測炎性因子CRP、IL-6及PCT水平。

2 結果

2.1 2組患兒癥狀改善時間比較結果 2組均治愈出院，觀察組咳嗽減輕時間(8.1±1.6)d，發熱消退時間(3.3±1.5)d，胸片示肺部陰影消失時間(1.8±0.8)周，均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒癥狀改善時間比較結果 ±s

2.2 2組患兒治療前后肺功能比較 2組患兒治療前FVC、FEV1、FEF 25%～75%、FEF 75%、FEF 50%、FEF 25%差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后FVC、FEV1略高于對照組，但差異無統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后FEF 25%～75%為(1.86±0.53)L/s，FEF 75%為(0.95±0.48)L/s ，FEF 50%為(1.99±0.83)L/s， FEF 25%為(3.42±0.68)L/s，均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3 2組患兒治療前后炎性因子水平變化 2組患兒治療前CRP、IL-6、PCT水平差異無統計學意義(P>0.05)；2組患兒治療后CRP、IL-6、PCT水平均較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后CRP為(9.72±1.68)mg/L，IL-6為(5.90±0.82)pg/ml，PCT為(0.20±0.02)ng/ml，均較對照組水平低(P<0.05)。見表4。

3 討論

表3 2組患兒治療前后肺功能比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

表4 2組患兒治療前后炎性因子水平變化 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.1 大葉性肺炎 兒童大葉性肺炎好發于3歲以上及體質較好者。隨著抗生素的廣泛使用，典型大葉性肺炎發生率降低，同時致病病原體也發生很大變化，不再是傳統的單一細菌感染為主，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、他卡莫拉菌等，細菌、病毒、真菌、支原體等混合感染越來越多，尤其是支原體感染率愈發增高。宋陽等[4]報道，3歲以下嬰幼兒以細菌感染為主，4～6歲、7～14歲年齡段兒童以支原體感染為主，支原體抗體陽性率占兒童大葉性肺炎69%以上。肺炎支原體大葉性肺炎可僅僅表現為呼吸道癥狀，臨床表現輕微，病程短。但支原體感染也可產生全身炎癥反應，導致重癥肺炎，累及全身重要臟器，引起各個系統的并發癥，預后較差[5]。臨床治療中除給予退熱、止咳、化痰、平喘等對癥治療外，大環內酯類、氨基糖苷類抗生素是主要治療藥物，如阿奇霉素、紅霉素，如有混合感染，可聯合使用青霉素類、頭孢類抗生素。但抗生素類控制病情、抑制炎性反應作用速度較慢，亟待開發新的治療方法。

3.2 支原體性大葉性肺炎發病機制 支原體性大葉性肺炎發病機制十分復雜，尚未徹底闡明，免疫學機制已得到學者們的高度重視[6]:一方面，支原體可直接作用于呼吸道上皮細胞，(1)使上皮細胞纖毛脫落、空泡樣變性，損傷纖毛運動功能，(2)可產生毒素及代謝產物，如神經毒素、超氧離子等，誘導炎性反應，損傷呼吸道黏膜細胞。另一方面，支原體可通過免疫反應損傷機體。(1)支原體可激活機體體液免疫，產生IgM、IgG等抗體及補體，自身抗體可與機體形成免疫復合物損傷自身器官，并加重免疫反應，引起多系統的免疫損傷。(2)支原體也可以激活機體細胞免疫，使CD8陽性T細胞與CD4陽性T細胞比值升高，使患兒恢復緩慢。(3)肺炎支原體可激活炎癥細胞，產生多種細胞因子，如早期炎性因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-2等，晚期炎性因子HMGB1等，有研究顯示，支原體大葉性肺炎患者血清PCT水平也升高，與免疫學機制相關[7]。

3.3 實驗室指標 CRP是一種急性時相反應蛋白，是細菌感染的重要指標，屬于機體非特異性免疫機制，在炎癥開始數小時升高，48 h達高峰[8]。CRP可以激活補體，增強吞噬細胞作用，降低炎性反應。CRP升高程度反應炎癥活動性及程度。IL-6是細胞因子家族的主要成員，具有多種功能，可誘導單核細胞誘導因子-2、B細胞刺激因子、細胞毒性T細胞分化因子等，可激活JAK-STAT信號通路，產生炎性損害、影響機體免疫。IL-6是社區獲得性細菌性肺炎的非特異性炎性因子，與肺炎病死率和嚴重性相關[9]。PCT是由甲狀腺C細胞分泌的一種降鈣素的前體物質，正常生理狀態下血液中含量小于0.1 ng/ml，不能被檢測到，經特異蛋白水解酶作用后獲得活性。近年來，PCT在細菌感染中的作用逐漸受到重視，當機體發生嚴重細菌、真菌或寄生蟲等感染時，血液中PCT表達水平升高，對于新生兒感染性疾病具有很高的靈敏度和特異性[10]。

肺功能測定是實驗室常用的、判斷呼吸系統疾病病情、療效的客觀指標。研究表明支原體肺炎患兒常伴有不同程度小氣道損害[11]。有學者證實，支原體感染常誘發哮喘發作，產生氣道高反應性，與小氣道損害相關， FEF 25%～75%、FEF 25%、FEF 50%、FEF 75%等是反映小氣道功能的重要指標[12]。

3.4 糖皮質激素的作用 糖皮質激素可通過抑制某些基因的轉錄，抑制炎性介質和細胞因子的合成，從而抑制炎性反應。糖皮質激素的非基因的生化效應介導細胞膜的物理化學特性，穩定溶酶體膜。既往認為糖皮質激素僅有免疫抑制作用，后來發現外用生理劑量的糖皮質激素可加強免疫作用，提高細胞免疫反應性。吳躍進等[13]研究表明，糖皮質激素輔助治療兒童支原體肺炎可快速控制病情，降低炎性反應，改善肺功能。李里力等[14]研究表明糖皮質激素輔助治療小兒大葉性肺炎臨床效果顯著，且能明顯降低血清CRP、IL-6、IL-8、PCT等炎性因子水平，與本實驗結果相符。

3.5 研究結果 本研究從臨床效果、肺功能、血液學指標方面分析阿奇霉素聯合糖皮質激素治療小兒大葉性肺炎的療效，結果顯示發熱、咳嗽等癥狀、肺部陰影等影像學異常消退時間較早，FEF 25%～75%、FEF 25%、FEF 50%、FEF 75%等反映小氣道功能的重要指標顯著高于單用阿奇霉素治療組，炎性因子CRP、IL-6、PCT等炎性因子水平明顯低于對照組。表明阿奇霉素聯合糖皮質激素總體治療效果優于單用阿奇霉素，療效顯著。

綜上所述，阿奇霉素聯合糖皮質激素可顯著提高小兒大葉性肺炎的臨床效果，降低血清CRP、IL-6、PCT等炎性因子水平。

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3 任明星,薛國昌,沈琳娜,等.甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎的療效與安全性分析.中國全科醫學,2015,18:588-591.

4 宋陽,常桂芬,彭麗.407例兒童大葉性肺炎臨床分析.吉林大學.2013.

5 陳廣道,梁少媛,馮柏潮.兒童支原體肺炎的臨床表現和實驗室檢查及影像學特點分析.中國全科醫學,2015,18:59-64.

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12 Kjaer BB,Jensen JS,Nielsen KG,et al. Lung function andbronchial responsiveness after mycoplasma pneumoniae infectionin early childhood.Pediatric Pulmonol,2008,43:567-575.

13 吳躍進,孫節,張建華,等.糖皮質激素輔助治療兒童肺炎支原體大葉性肺炎的療效.中國當代兒科雜志,2014,16:401-405.

14 李里力,曹曉莉.糖皮質激素輔助治療對大葉性肺炎小兒血清CRP、IL-6及PCT水平影響研究.中國生化藥物雜志,2016,36:48-50.

Therapeutic effects of azithromycin combined with glucocorticoid on lobar pneumonia in children and its effects on serum levels of CRP,IL-6 and PCT

TANGMian,QIUYanling,HANPeng.

DepartpentofSevereCases,HospitalforMaternalandChildHealth,Shanxi,Baoji721000,China

Objective To observe the therapeutic effects of azithromycin combined with glucocorticoid on lobar pneumonia in children and its effects on serum levels of C-reactive protein (CRP),interleukin (IL-6) and procalcitonin (PCT).Methods A total of 100 children patients with mycoplasma lobar pneumonia who were admitted and treated in our hospital in 2014 were randomly divided into two groups: observation group (n=50) and control group (n=50).The patients in control group were treated by azithromycin only, however, the patients in observation group were treated by azithromycin combined with glucocorticoid,with 1-month follow-up for both grous. The cough relief time,fever regression time and pulmonary shadow absorption time were observed for both groups,moreover, the changes of pulmonary function,serum levels of CRP,IL-6 and PCT before and after treatment were observed and compared between two groups.Results The cough relief time, fever regression time and pulmonary shadow absorption time in observation group were significantly lower than those in control group (P<0.05).After treatment the FEF 25%～75% [(1.86±0.53)L/s],FEF 75% [(0.95±0.48)L/s],FEF 50% [(1.99±0.83)L/s], FEF 25% [(3.42±0.68)L/s] in observation group were significantly higher than those in control group (P<0.05).However the serum levels of CRP,IL-6,PCT in observation group were significantly lower than those in control group (P<0.05).Conclusion The ofazithromycin combined with glucocorticoid has obvious therapeutic effects on lobar pneumonia in children,which can effectively improve the serm levels of CRP,IL-6 and PCT.

azithromycin; glucocorticoid; CRP；IL-6；PCT

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.009

項目來源：陜西省科技廳自然基金項目(編號:2013JC2-21486)

721000 陜西省寶雞市婦幼保健院兒童重癥科

R 563.1

A

1002-7386(2017)15-2278-04

2016-12-28)