磺達肝素鈉與華法林治療癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床比較

張惠民,李建英

磺達肝素鈉與華法林治療癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床比較

張惠民,李建英

目的 比較磺達肝素鈉與華法林治療癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床療效。方法 收集2010年1月至2014年12月我院72例意外檢出肺栓塞的惡性腫瘤患者，隨機分為華法林組(36例，給予口服華法林，5 mg/d，1次/d，維持國際標準化比率在正常值2.0～3.0倍之間)和磺達肝素鈉組(36例，給予皮下注射磺達肝素鈉，2.5 mg/d，1次/d)，觀察兩組患者連續治療90 d后臨床療效、治療結束1年內肺栓塞復發率及藥物不良反應。結果 兩組患者連續治療90 d后，磺達肝素鈉組療效顯著好于華法林組(P<0.05)；磺達肝素鈉組出血患者例數顯著低于華法林組(P<0.05)；兩組患者治療結束1年內肺栓塞復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 磺達肝素鈉治療癌癥患者意外檢出肺栓塞的療效優于華法林,不良反應少，具有臨床應用價值。

癌癥；意外檢出肺栓塞；磺達肝素鈉；華法林

0 引言

肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)是由體循環的各種栓子阻塞肺動脈及其分支引起肺循環和呼吸功能障礙的一種病死率很高的嚴重疾病[1]。由于多數肺栓塞患者的臨床表現缺乏特異性，甚至沒有明確的癥狀或體征，所以很容易被誤診和漏診，因此,肺栓塞實際發生率往往被低估[2]。近年來將臨床上非疑診肺栓塞的患者進行胸部CT檢查時意外檢出的肺栓塞稱為意外檢出肺動脈栓塞(Unsuspected pulmonary embolism，UPE)[3]。惡性腫瘤患者易發肺栓塞導致死亡。隨著近年來越來越多的惡性腫瘤患者常規行胸部CT掃描進行腫瘤分期和療效評估,惡性腫瘤患者意外檢出肺栓塞的幾率越來越高[4]，早期治療意外檢出肺動脈栓塞有助于改善惡性腫瘤患者的預后和生存率。本研究旨在比較兩種臨床上常用肺栓塞治療藥物磺達肝素鈉與華法林對惡性腫瘤患者意外檢出肺栓塞的療效，具有一定的臨床指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2014年12月我院收治的原發惡性腫瘤意外檢出肺栓塞患者72例。所有患者經病理和影像學檢查確診為惡性腫瘤，其中男32例，女40例；年齡47～78歲，平均年齡(61.62±21.31)歲。納入標準：所有患者均符合中華醫學會呼吸病學分會2001年制定的《肺血栓塞癥的診斷與治療指南》(草案)的診斷標準[5]。由增強CT掃描檢出惡性腫瘤患者意外檢出肺栓塞。排除標準：有心臟衰竭和腦卒中病史、藥物過敏史、精神疾病、肌酐清除率<30 mL/min,或血小板計數<100 000/mm3，服用過溶血栓藥物、抗凝劑、肝素或肝素類似物藥物者。本研究經我院倫理委員會審核批準，并在研究前為所有患者及家屬詳細講解治療原理和治療方法,獲得其同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 將所有患者隨機分為華法林組和磺達肝素鈉組，每組36例。華法林組男17例，女19例；年齡48～77歲，平均年齡(60.58±20.95)歲。磺達肝素鈉組男15例，女21例；年齡49～78 歲，平均年齡(62.98±19.05)歲。兩組患者性別組成、年齡比較差異均無統計學意義(P>0.05)。華法林組口服華法林鈉片(上海信誼藥廠有限公司，20100623)，5 mg/d，1 次/d，監測國際標準化比率(INR)，調整華法林鈉片劑量，維持INR在正常值2.0～3.0倍之間，連續治療90 d。磺達肝素鈉組皮下注射磺達肝素鈉[葛蘭素史克(中國)投資有限公司，H20080111]，2.5 mg/d，1 次/d，連續治療90 d。兩組藥物治療結束1年內隨訪，采用增強CT掃描檢查患者肺栓塞情況；收集患者全血檢測血生化反應、血細胞計數、血小板計數、活化部分凝血活酶時間、紅細胞沉降率等指標；分析患者尿液等。

1.3 臨床療效判定標準 治愈：患者影像學結果顯示肺動脈栓塞完全消失；有效：患者影像學結果顯示肺動脈栓塞改善；無效：患者影像學結果顯示肺動脈栓塞無任何改善。總有效率=治愈率+有效率。

1.4 不良反應 觀察并記錄兩組患者治療過程中是否出現不同程度的出血。重度出血：治療過程中出現重要部位出血(如：顱內出血)，并且經歷其他治療手段干預(如：手術)，或出血導致死亡。輕度出血：治療過程中出現瘀斑、瘀點等輕微出血。未出血：治療過程中未出現任何出血現象。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計學分析。計數資料的比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 72例入選意外檢出惡性腫瘤肺栓塞患者的腫瘤原發部位，見表1。MDCT檢測惡性腫瘤患者肺動脈血栓部位，見表2。其中，中晚期42例，早期30例。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，華法林組治愈11例，有效9例，總有效率為55.6%；磺達肝素鈉組治愈16例，有效14例，總有效率為83.3%。兩組總有效率比較差異有統計學意義(χ2=6.545,P=0.011)，見表3。

表1 研究對象原發癌部位(n=72)

表2 MDCT檢測惡性腫瘤患者肺動脈血栓部位

表3 兩組患者治療90 d后臨床療效比較(例，%)

2.3 兩組治療后1年內肺栓塞復發率比較 治療1年內，華法林組無癥狀肺栓塞檢出9例，肺栓塞發生11例，肺栓塞復發率為55.6%；磺達肝素鈉組無癥狀肺栓塞檢出8例，肺栓塞發生10例，肺栓塞復發率為50.0%。兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.223,P=0.637)，見表4。

2.4 兩組不良反應比較 治療期間，華法林組出血11例，發生率為30.6%，磺達肝素鈉組出血4例，發生率為11.1%，兩組出血患者數比較，差異有統計學意義(χ2=4.126,P=0.042)。見表5。

表4 兩組患者治療后1年內肺栓塞復發率比較(例，%)

表5 兩組不良反應評價(例，%)

3 討論

有報道,肺栓塞是引起惡性腫瘤患者死亡的第2大原因，僅次于惡性腫瘤疾病本身[6]。腫瘤相關血栓形成的發病機制與以下因素有關：①腫瘤及單核-巨噬細胞釋放促凝血因子、細胞因子等因素促進血液形成高凝狀態；②腫瘤侵襲、腫瘤治療如中心靜脈置管、手術、放療、化療等因素所致的血管內皮細胞損傷；③腫瘤壓迫、癌栓堵塞血管腔，或惡性腫瘤晚期患者惡病質長期臥床，因癌性疼痛、腫瘤術后傷口疼痛而不活動等，導致的血流淤滯等[7-10]。因此，臨床腫瘤肺栓塞的防治在于改善血栓癥狀、降低復發風險、防止肺栓塞的發生和減少栓塞后綜合征的發生。

臨床上常用抗凝藥物治療肺栓塞，抗凝藥物治療可制止血栓的蔓延，但對已形成的血栓作用甚微[11]，因此，早期使用抗凝藥物可提高肺栓塞的治療效果。本研究比較兩種抗凝藥物對癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床療效。近年惡性腫瘤患者在常規行胸部CT掃描進行腫瘤診斷、分期和療效評估時常常意外檢出肺栓塞[12]。意外檢出肺栓塞患者往往無呼吸困難、胸痛和右心功能不全等肺栓塞特異性臨床癥狀和體征，因此一般很難發現，一旦發現，早期抗凝治療將有助于防治肺栓塞，改善惡性腫瘤患者的預后和生存率。

目前臨床上常用普通肝素、低分子肝素(如磺達肝素鈉、低分子肝素鈣等)、維生素K拮抗劑(如華法林)等抗凝藥物治療肺栓塞[13]。由于低分子肝素無論在藥效學還是藥代動力學上的療效均優于普通肝素，且應用低分子肝素較肝素而言很少引起血小板減少、血栓和骨質疏松等臨床體征[14]，此外，在治療過程中，普通肝素臨床監測繁瑣[15]，因此，低分子肝素較普通肝素治療腫瘤患者肺栓塞更具優勢。磺達肝素鈉是新一代的抗凝藥物，是一種Ⅹa因子間接抑制劑[16]。它能高度選擇性地與抗凝血酶Ⅲ(AT)結合，增強AT對Ⅹa因子的中和活性，通過中和Ⅹa因子抑制凝血酶的形成和血栓的增大[17]。磺達肝素鈉皮下給藥后可被迅速吸收，生物利用度達100%，具有劑量依賴性特征，抗凝效果可預測，用藥過程無需血液學監測，可固定劑量給藥[18]。華法林與維生素K競爭羧化酶，能抑制依賴維生素K的凝血因子合成過程中的谷氨酸羥基化，使這些凝血因子無法活化，從而實現抗凝作用[19]。華法林主要用于預防和治療肺栓塞，深靜脈血栓癥，冠心病急性心肌梗死、心房顫動所致的血栓癥。但華法林治療窗窄，劑量微調容易導致血栓或出血，且使用華法林時，需要監測INR或凝血酶原時間(PT)，限制了其臨床應用[20-21]。本研究比較磺達肝素鈉與華法林對癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床療效，結果發現，磺達肝素鈉比華法林對癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床療效更佳，不良反應少，說明用磺達肝素鈉治療癌癥患者意外檢出肺栓塞比華法林臨床療效好,具有臨床應用價值。本研究表明，治療1年內兩組惡性腫瘤患者肺栓塞復發率差異無統計學意義，說明惡性腫瘤意外檢出肺栓塞患者即使經抗凝治療，仍需要隨時監測肺栓塞以便及時治療。

綜上所述，磺達肝素鈉治療癌癥患者意外檢出肺栓塞比華法林臨床療效好,且磺達肝素鈉的出血不良反應發生率低，具有良好的療效和安全性。但本研究具有一定的局限性，如：研究樣本較小，需進一步擴大樣本明確磺達肝素鈉對癌癥患者意外檢出肺栓塞的療效，此外，進一步探討磺達肝素鈉與其他抗凝劑聯合使用對癌癥患者意外檢出肺栓塞的療效及安全性。

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Clinical efficacy of fondaparinux and warfarin in the treatment of unsuspected pulmonary embolism in patients with cancer

ZHANG Hui-min,LI Jian-ying

(Department of Respiratory Medicine,Central Hospital of Xi′an,Xi′an 710003,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of fondaparinux and warfarin in the treatment of unsuspected pulmonary embolism in patients with cancer.Methods Totally 72 cancer patients with unsuspected pulmonary embolism from January 2010 to December 2014 were enrolled,and were randomly divided into warfarin group and fondaparinux group.Warfarin group (n=36)

warfarin，5 mg orally，once daily,which was maintained at international normalized ratio of 2.0～3.0 during treatment.Fondaparinux group (n=36) received fondaparinux,2.5 mg subcutaneously,once daily.The clinical efficacy of the two groups were observed for 90 d and followed up for 1 year,and adverse drug reactions were also evaluated.Results The clinical efficacy of fondaparinux group was significantly better than that of warfarin group (P<0.05) during 90 d of treatment.The bleeding rate of fondaparinux group was significantly lower than that of warfarin group (P<0.05).There was no significant difference in disease recurrence during 1 year follow-up between the two groups.Conclusion Fondaparinux has better curative effect in the treatment of unsuspected pulmonary embolism in patients with cancer than warfarin with few adverse reactions,and it has clinical application value.

Cancer;Unsuspected pulmonary embolism;Fondaparinux;Warfarin

2016-10-10

西安市中心醫院呼吸內科,西安 710003

10.14053/j.cnki.ppcr.201705010