甲狀腺片臨床應(yīng)用進(jìn)展及再評價必要性探討

沈秀琴+湯曉樞+鐘麗

摘 要 甲狀腺片為治療甲狀腺功能減退癥的藥物，已在臨床使用多年。原有藥典標(biāo)準(zhǔn)采用化合物碘的含量作為甲狀腺片的質(zhì)控指標(biāo)，導(dǎo)致甲狀腺片批次間生物效價差異大，影響了甲狀腺片臨床使用的安全性及有效性。新的藥典標(biāo)準(zhǔn)對甲狀腺片中起效成分左甲狀腺素（T4）和碘塞羅寧（T3）進(jìn)行含量控制，并增加了含量均勻度的檢查，大大提高了甲狀腺片的質(zhì)量及穩(wěn)定性。本文總結(jié)了甲狀腺片在國內(nèi)外臨床上的應(yīng)用情況，呼吁對標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量提高后的甲狀腺片進(jìn)行臨床再評價。

關(guān)鍵詞 甲狀腺片 甲狀腺功能減退癥 臨床應(yīng)用 再評價

中圖分類號：R977.14 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）13-0037-03

Progress in clinical application of thyroid tablets and necessity of re-evaluation

SHEN Xiuqin*， TANG Xiaoshu， ZHONG Li

（Shanghai Greatwall Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201707， China）

ABSTRACT Thyroid tablets is the drug for the treatment of hypothyroidism and has been clinically used for many years. Iodine content was used as quality control of thyroid tablets in the original pharmacopoeia， which leads to differences in the bioavailability of thyroid tablets between batches and affects the safety and effectiveness in their clinical use. The contents of levothyroxine （T4） and triiodothyronine （T3） as active ingredients have been used as quality control indicators and the detection of the uniformity of dosage units was added in new version of pharmacopoeia， which can greatly improve their quality and stability. We summarize the clinical application of thyroid tablets in domestic and foreign countries and expect to perform a clinical reevaluation of the standard-enhanced thyroid tablets.

KEY WORDS thyroid tablets； hypothyroidism； clinical application； re-evaluation

甲狀腺片（thyroid tablets）系取豬、牛、羊等食用動物的甲狀腺體制成，主要有效成分為甲狀腺素（thyroxine， T4）和碘塞羅寧（triiodothyronine， T3）兩種甲狀腺激素，其具有促進(jìn)分解代謝和合成代謝的作用，對人體正常代謝及生長發(fā)育有重要影響。國內(nèi)臨床上主要用于各種原因引起的甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）的治療，國外還應(yīng)用于黏液性水腫、甲狀腺癌及甲狀腺抑制癥的治療。

1 甲狀腺片的發(fā)展歷史

甲狀腺片治療甲狀腺功能減退癥在國外已連續(xù)使用超過100年。替代療法是治療甲減的重要措施，其主要原理為補(bǔ)充外源性甲狀腺激素，改善因內(nèi)源性甲狀腺激素水平低下而導(dǎo)致的各種癥狀、體征。1892年，人類已使用食用動物甲狀腺提取物用于治療甲減，取得了良好的效果，制劑即為甲狀腺片，并被收載于美國藥典。國外的甲狀腺片一般簡稱為NDT（natural desiccated thyroid）或DTE（desiccated thyroid extract），是1950年前臨床上替代療法的唯一治療藥物[1]。

在國內(nèi)，自1970年甲狀腺片獲批生產(chǎn)開始，甲狀腺片已在臨床上使用超過40年，其在臨床上使用情況及的反饋與國外基本一致。

2 甲狀腺片臨床應(yīng)用情況

2.1 治療甲狀腺功能減退癥

國外一項雙盲隨機(jī)臨床對比試驗[2]結(jié)果顯示，甲狀腺片與左甲狀腺素鈉片的治療效果相當(dāng)，將70名18～65歲的原發(fā)性甲狀腺功能不足的患者隨機(jī)分成兩組，一組服用甲狀腺片，一組服用左甲狀腺素鈉片，各自服用16周，均取得了良好的治療效果，且根據(jù)對于患者使用順應(yīng)性的統(tǒng)計調(diào)查，34名（48.6%）患者愿意服用甲狀腺片治療，13名（18.6%）患者傾向于選擇左甲狀腺素鈉片，23名（32.9%）患者認(rèn)為兩者均可。而羅中明等[3]比較研究了甲狀腺片與左甲狀腺素鈉片治療原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的臨床療效。64 例甲減患者經(jīng)過甲狀腺片和左甲狀腺素鈉片1年以上的治療，64 例均有效，有效率為100%。可知應(yīng)用甲狀腺片與左甲狀腺素鈉片均有很好的臨床療效，使患者的甲減癥狀得到改善。

口服左甲狀腺素鈉片進(jìn)行替代治療，可以迅速補(bǔ)充T4，但T4需在體內(nèi)經(jīng)脫碘酶轉(zhuǎn)換為T3才能發(fā)揮生物活性。對于重癥甲減患者，患者體內(nèi)脫碘酶活性常處于低下狀態(tài)，T4轉(zhuǎn)化為T3緩慢，或者存在轉(zhuǎn)化困難，所以約有10%～20%的甲減患者使用左甲狀腺素鈉片替代治療并不能起到良好的作用，持續(xù)出現(xiàn)甲減癥狀，且有自身免疫紊亂、抑郁、厭食等癥狀。而甲狀腺片同時含有T3、T4，往往能迅速改善此類患者的甲減癥狀，取得良好的治療效果。據(jù)文獻(xiàn)報道[4]，89例比利時甲減患者，在持續(xù)使用左甲狀腺素鈉片替代治療甲減無效的情況下，服用甲狀腺片，迅速起到了良好的療效。而另一項美國的臨床試驗研究結(jié)果顯示[5]：450例甲減患者中，有154例患者持續(xù)使用左甲狀腺素鈉片替代治療甲減無效，在更換為甲狀腺片治療4周后，117例患者（占78.0%）的甲減癥狀得到緩解，患者滿意度高，且對于30例超過65歲以上的患者，均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

2.2 聯(lián)合應(yīng)用手術(shù)131I、甲狀腺片治療甲狀腺乳頭狀癌

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer， PTC）是臨床上最常見的甲狀腺惡性腫瘤，臨床上多采用手術(shù)聯(lián)合131I、甲狀腺片聯(lián)合治療甲狀腺乳頭狀癌的方案，有不錯的效果。

孫敬國[6]的臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組3、5、10年生存率分別為100.0%（30/30）、93.1 %（27/29）、85.7 %（24/28），術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.57 %（1/28）；單純手術(shù)組3、5、10年生存率分別為86.7 %（26/30）、73.0 %（21/28）、59.3 %（16/27），術(shù)后復(fù)發(fā)率29.60 %（8/27），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與何振鵬[7]研究結(jié)果與其一致。可知手術(shù)聯(lián)合131I、甲狀腺片治療甲狀腺乳頭狀癌可降低復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。

2.3 治療甲狀腺功能減退癥引起的心臟疾病

甲狀腺功能減退時，因甲狀腺激素不足，肌漿同T酶、肌凝蛋向ATP酶等酶的活性受抑制，使毛細(xì)血管通透性增加、淋巴回流緩慢及局部黏多糖（特別是透明質(zhì)酸）堆積，形成多漿膜腔積液，60%～80%甲減患者存在心血管病變的可能。典型表現(xiàn)為心包積液、心臟無力性擴(kuò)張和繼發(fā)性心肌病。臨床可出現(xiàn)心悸、胸悶、氣促等癥。

佟嘎日迪等[8]的研究結(jié)果顯示：對16例甲狀腺功能減退性心包積液患者用甲狀腺片治療，初始用小劑量，10～20 mg/d，逐漸增至40～120 mg/d，維持量為40～80 mg，治療4～8周，12例心電圖恢復(fù)正常，16例患者復(fù)查超聲心動圖示心包積液消失，F(xiàn)T3、FT4及TSH恢復(fù)正常或明顯好轉(zhuǎn)。許金斗[9]的試驗結(jié)果顯示：通過口服甲狀腺片，從30 mg/d開始，以后逐漸加量至60～80 mg/d并維持治療，甲減癥狀以及心臟損害的癥狀和體征均會逐漸消失，心包積液于1.5～3個月消失，心律及心電圖均恢復(fù)正常，擴(kuò)大的心臟均有不同程度回縮。可知以甲狀腺片治療甲減性心臟病，心包積液、心臟擴(kuò)大及一般的心電圖改變隨治療過程可逐漸逆轉(zhuǎn)，心房纖顫多可轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。病情穩(wěn)定后可長期給予甲狀腺片維持治療。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺的代謝異常與充血性心力衰竭的病理過程密切相關(guān)，多數(shù)患者表現(xiàn)為低T3綜合征，T3降低可影響心肌功能，加重心衰，而T3水平并不隨原發(fā)病的改善而回升。鄺向東[10]在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用甲狀腺片，心臟各參數(shù)較治療前有非常顯著地改善（P<0.01），心功能改善明顯，與對照組比較有顯著性差異（P<0.05），治療期間未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。對充血性心力衰竭患者在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上，短期給予小劑量甲狀腺片，有利于糾正充血性心力衰竭，縮短病程。

3 討論

3.1 甲狀腺片臨床再評價的意義

甲狀腺片含有體內(nèi)必需的甲狀腺激素T3、T4，可以直接補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的甲狀腺激素。中國及美國藥典標(biāo)準(zhǔn)提高前，采用化合物碘進(jìn)行含量控制的指標(biāo)，不能很好地反映甲狀腺片的實際質(zhì)量，造成批間生物效價差異大，直接影響了甲狀腺片臨床使用的安全性及有效性。臨床文獻(xiàn)[11-12]報道了標(biāo)準(zhǔn)未提升前甲狀腺片與左甲狀腺素鈉片療效對比，均指出甲狀腺片中T3、T4比例隨著動物種類、飼料中含碘量、季節(jié)和其他條件的變化而不同，生物效價缺乏穩(wěn)定性而造成的療效差異大。張翠蓮等[13]更是呼吁對甲狀腺片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提高，以徹底解決該問題。中國藥典（2015年版）對甲狀腺片標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了大幅提高，采用有效成分T3、T4作為質(zhì)量控制的指標(biāo)，并增加了T3、T4的含量均勻度的檢查，相較于美國藥典的化合物碘的均勻度要求，該項標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，也更加科學(xué)，從而催生了甲狀腺片制劑工藝研究、生產(chǎn)控制的全面創(chuàng)新。藥典標(biāo)準(zhǔn)提升后，甲狀腺片的質(zhì)量控制手段已與左甲狀腺素鈉片基本一致，徹底解決了報道的甲狀腺片因批間生物效價差異而造成的療效差異這一難題。符合新版藥典規(guī)定的甲狀腺片的質(zhì)量及臨床使用的有效性將與原有品種將存在明顯的提高，也亟需對“新”甲狀腺片進(jìn)行臨床治療效果的再次評價。

3.2 甲狀腺片臨床使用的劑量調(diào)整

目前英國甲狀腺協(xié)會（British Thyroid Association， BTA）、美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association， ATA）等提出以口服左甲狀腺素鈉進(jìn)行甲減替代治療，并作為唯一的金標(biāo)準(zhǔn)。BTA發(fā)文指出：甲狀腺片中T3、T4的比值為1∶4（65 mg規(guī)格的甲狀腺片中含有T3 9 μg、左甲狀腺素（T4）38 μg），人體內(nèi)T3、T4的比值為1∶14，據(jù)此質(zhì)疑服用甲狀腺片后會造成補(bǔ)充T3過多，造成不良反應(yīng)。

《西氏內(nèi)科學(xué)》[14]記載，人體內(nèi)T4每日生成量約80～100 μg。T3每日生成量約為30～40 μg，則人體每天分泌的T3、T4的比值與甲狀腺片中接近。但T4在血漿中與蛋白高度結(jié)合（0.03%游離），T3與蛋白結(jié)合比T4少10倍（0.3%游離），正是由于結(jié)合性能的區(qū)別，T4的半衰期為1周，而T3的半衰期為1 d。半衰期的差異決定了人體內(nèi)均態(tài)的T4總存量為800 μg，T3均態(tài)總存量約為50 μg。這就是人體內(nèi)T3、T4的比值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于每日實際分泌T3、T4的比值的原因。甲狀腺片取自天然動物，T3、T4在甲狀腺片中以蛋白結(jié)合態(tài)的形式存在，其存在形式與人體內(nèi)是相似的，服用甲狀腺片相當(dāng)于模擬人體分泌補(bǔ)充必要的甲狀腺激素，活性成分T3、T4經(jīng)人體酶解、吸收進(jìn)入血液并與蛋白結(jié)合，發(fā)揮作用。且根據(jù)甲狀腺片中T3、T4的含量特性，國外對于甲狀腺片與左甲狀腺素鈉片使用劑量的換算進(jìn)行了明確：即服用65 mg的甲狀腺片（T3 9 μg、T4 38 μg）與左甲狀腺素鈉片100 μg療效相當(dāng)；服用32.5 mg的甲狀腺片（含T3 4.5 μg、T4 19 μg）與左甲狀腺素鈉片50 μg療效相當(dāng)。這已經(jīng)充分考慮到甲狀腺片中的T3含量，也是目前在美國、英國等國家，NDT類藥物在臨床上大量的使用，并沒有出現(xiàn)專家們預(yù)測的高T3血癥及明顯不良反應(yīng)癥狀的原因。隨著新版藥典甲狀腺片標(biāo)準(zhǔn)的提高，我國目前生產(chǎn)銷售的甲狀腺片的質(zhì)量參數(shù)已與國外NDT藥物完全一致，對于其臨床使用的準(zhǔn)確劑量，建議也需參考國外NDT藥物的臨床使用情況進(jìn)行必要的再評價。

4 結(jié)語

甲狀腺片作為治療甲減的基本藥物，在臨床長期使用。來源廣、價格低廉，是甲狀腺片的優(yōu)勢，本次新版藥典甲狀腺片標(biāo)準(zhǔn)的提高，大大提升了甲狀腺片的產(chǎn)品質(zhì)量及藥品穩(wěn)定性，希望能通過臨床再評價質(zhì)量提升后的甲狀腺片，更好地指導(dǎo)這個“經(jīng)典”的藥物在新形勢下臨床的應(yīng)用及推廣。

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