原發睪丸淋巴瘤的臨床特點及預后影響因素分析*

李玲，張芳文，王冠男，張蕾，李鑫，段文靜，李文才，張明智#

1)鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院病理科 鄭州 450052

原發睪丸淋巴瘤的臨床特點及預后影響因素分析*

李 玲1)，張芳文1)，王冠男2)，張 蕾1)，李 鑫1)，段文靜1)，李文才2)，張明智1)#

1)鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院病理科 鄭州 450052

#通信作者，男，1962年10月生，教授，主任醫師，研究方向：淋巴瘤的基礎與臨床，E-mail：mingzhi_zhang@126.com

原發睪丸淋巴瘤；臨床特點；預后

目的：探討原發睪丸淋巴瘤(PTL)患者的臨床特點和預后影響因素。方法：回顧性分析28例PTL患者的臨床資料，以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗進行PTL患者預后的單因素分析，采用COX回歸模型評估預后獨立的影響因素。結果：經4～7周期化療和(或)放療后，其中死亡8例，完全緩解9例(32.1%)，部分緩解8例(28.6%)，疾病進展3例(10.7%)。客觀緩解率為60.7%(17/28)。無疾病進展期12.4個月，總生存期35.1個月，中位隨訪時間35(6～90)個月。COX回歸分析結果顯示結外受侵個數、病理類型和B癥狀是PTL預后的獨立影響因素[β=2.122，2.269，1.971；HR=8.346，9.668，7.175； 95%CI=1.159～60.088，1.526～61.230，1.170～44.007]。 結論：結外受侵個數、病理類型和B癥狀是影響PTL患者預后的重要因素。

Clinical characteristics and prognosis influnencing factors of primary testicular lymphoma

原發睪丸淋巴瘤(primary testicular lymphoma, PTL)多發生于60歲以上的老年男性，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，患者多以單側睪丸腫塊就診。PTL可有多種組織病理學亞型，如彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤，其中DLBCL占PTL的80%[1-5]，常累及對側睪丸和中樞神經系統。PTL尚未有標準的治療方案，臨床上主要采取手術切除、放療、化療及靶向治療等綜合治療方案。目前，關于PTL的文獻報道甚少，其臨床流行病學及發病機制尚不清楚，治療仍然有很大的爭議[6-8]。作者對28例PTL患者的臨床資料進行回顧性分析，探討PTL的臨床特點及預后影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 該研究收集的基本資料均來自2001年9月至2014年7月在鄭州大學第一附屬醫院就診的28例PTL患者。所有患者的活檢組織標本均經該院兩位以上病理醫師閱片，并明確診斷。

1.2 治療方案 11例接受R-CHOP方案治療(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)6周期；14例接受CHOP方案(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)治療6周期；1例接受R-CHOP治療4周期，后更改為hyperCVAD方案(環磷酰胺、長春新堿、表柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和亞葉酸鈣)治療1周期；2例患者接受R-CHOP方案治療2周期，后改為R-CVP方案(利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松)治療4周期。28例中有24例接受了預防性鞘內注射6～10次，10例接受預防性對側睪丸放療。

1.3 療效評價 按國際淋巴瘤療效評價標準進行療效分析，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，計算客觀緩解率。

1.4 隨訪 通過電話進行定期隨訪，并記錄隨訪結果，以死亡或失訪為終點事件，隨訪截止日期為2016年12月1日。總生存時間(OS)為初診時間至死亡或末次隨訪時間，無進展生存時間 (PFS)為初診時間至疾病復發或進展時間。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0進行分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank檢驗進行單因素分析，采用COX比例風險回歸模型篩選預后影響因素，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 治療效果 經治療，9例患者達到完全緩解；8例患者達到部分緩解；有3例患者接受治療后13、12、20個月后復發，其中有2例侵犯神經系統，1例失訪；8例患者死亡，其中有5例患者死于并發癥，3例患者死于復發。客觀緩解率60.7%(17/28),中位PFS 12.4個月，中位OS 35.1個月，中位隨訪時間35(6～90)個月。

2.2 PTL預后分析結果 單因素分析結果見表1。COX回歸變量賦值見表2，結果見表3、4。結果顯示，結外受侵個數、病理類型和B癥狀是PTL預后的獨立影響因素。

表1 PTL預后的單因素分析

表2 變量賦值表

表3 PFS多因素COX回歸分析結果

表4 OS多因素COX回歸分析結果

3 討論

PTL是一種罕見的惡性淋巴瘤，約占睪丸惡性腫瘤的3%～5%[1-2]。Malasse 和Curling在1866年首次報道了該病[3]，其累及多個結外器官，包括中樞神經系統、對側睪丸、韋氏環、皮膚、肺、腎臟、眼睛、骨髓、前列腺、胸膜，中樞神經系統和對側睪丸是最常見的侵犯部位[4]。該研究中，2例復發患者均有中樞神經系統侵犯。此外，所有的患者均以無痛單側睪丸腫大就診，有6.9%的患者雙邊睪丸侵犯，這與文獻[5]報道一致。DLBCL是PTL最常見的組織學類型，約占80%[6-7]，根據免疫組化中CD10、MUM-1、和Bcl-6表達情況，DLBCL通常分為生發中心和非生發中心，兩者有不同的預后[8]，該研究中，非生發中心與生發中心組相比差異有統計學意義，說明非生發中心比生發中心組有更好的預后。

據報道[9]，PTL復發率高達50%，最常出現在中樞神經系統；Wang等[10]認為由于中樞神經系統的高頻復發的特點，預防性鞘內注射是必要的。國際結外淋巴瘤研究組進行了一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗研究，對53 例原發睪丸淋巴瘤患者進行R-CHOP、預防性對側睪丸放療和預防性鞘內注射的綜合治療后，5 a PFS和OS分別為74%和85%，中樞神經系統5 a累積復發率下降到6%[11]；所以，目前臨床上針對PTL的結外高復發風險，主要采用以全身化療、預防性鞘內注射和對側睪丸放射治療的綜合治療方案。該研究中，24例患者接受預防性鞘內注射，與未接受預防性鞘內注射治療的患者OS和PFS差異無統計學意義，表明預防性鞘內注射對于提高PTL患者的預后療效不肯定，尚有待進一步研究。最近臨床試驗[12]表明在年齡小于80歲的PTL患者中，R-CHOP結合預防性鞘內注射有助于提高治療效果，但仍需要進一步研究證實。

有文獻[10]報道，PTL患者對側睪丸受累概率較高，采取對側睪丸預防性放療可顯著降低對側睪丸3 a內的復發率，并且可提高患者生存率；而Tondini等[12]認為給予強力化療方案時不建議行對側睪丸預防性放療，故對側睪丸的放療價值尚存在爭議。有研究[9-10,12]報道，R-CHO方案與CHOP方案相比，可明顯提高患者的PFS和OS。該研究中，13例患者接受R-CHOP治療后，4例患者獲得完全緩解，4例患者獲得部分緩解，4例病情穩定，1例病情進展，PFS和OS與CHOP相比差異并無統計學意義。

有研究[11-12]認為，PTL患者的預后因素包括年齡、性別、體能狀態、腫瘤直徑(>9 cm)、乳酸脫氫酶、組織學分型、中樞神經系統是否侵犯、血管是否侵犯、Ann-Arbor 分期、IPI評分。國際結外淋巴瘤研究組[8，10]進行了大量的回顧性研究，結果顯示：低/中低IPI分級、無B 癥狀、含蒽環類藥物的化療方法和預防性睪丸照射可顯著增加總的遠期生存。該組病例多因素分析顯示：結外受侵個數、病理類型和B癥狀是PTL的獨立預后因素因此，對于有高危因素的PTL患者需要結合自身狀況選擇適當的治療方案。

總之，PTL是一種罕見的惡性疾病，迄今，標準化的治療治療方案尚未確立，在臨床中通常采用包括睪丸切除術、化療、預防中樞神經系統鞘內注射、對側睪丸放療等綜合治療方法。因此，有必要開發新型生物靶向治療藥物提高PTL患者的PFS和OS，降低復發風險，改善預后，提高患者的生活質量。

[1]KEMAL Y, TEKER F, DEMIRAG G,et al.Frimary testicular lymphoma: a single center experience[J].Exp Oncol,2015,37(3):223

[2]KIM J,YOON DH,PARK I,et al.Treatment of primary testicular diffuse large B cell lymphoma without prophylactic intrathecal chemotherapy: a single center experience[J].Blood Res,2014,49(3):170

[3]LOKESH KN,SATHYANARAYANAN V,KUNTEGOWDANAHALLI CL,et al.Primary Diffuse large B-Cell lymphoma of testis: A single centre experience and review of literature[J].Urol Ann,2014,6(3):231

[4]BADYAL RK,KATARIA AS.Primary bilateral plasmablastic lymphoma of the testis in a human immunodeficiency virus positive man[J].Indian J Sex Transm Dis,2015,36(1):86

[5]TOMBOLINI F,LACETERA V,GINI G,et al.Primary B-cell lymphoblastic lymphoma of the testis[J].Arch Ital Urol Androl,2014,30,86(4):400

[6]HUDOLIN T,KASTELAN Z,ILIC I,et al.Immunohistochemical analysis of the expression of MAGE-A and NY-ESO-1 cancer/testis antigens in diffuse large B-cell testicular lymphoma[J].J Transl Med,2013,11:123

[7]MLIKA M,CHELLY I,BENRHOUMA M,et al.A primary testicular diffuse large B-cell lymphoma belonging to the germinal center B-cell-like group[J].J Clin Med Res,2010,2(1):47

[8]MIHALJEVIC B,VUKOVIC V,SMILJANIC M,et al.Single-center experiment in the treatment of primary testicular lymphoma[J].Oncol Res Treat,2014,37(5):239

[9]CHEAH CY,WIRTH A,SEYMOUR JF.Primary testicular lymphoma[J].Blood,2014,123(4):486

[10]WANG C,WANG H,WANG Q,et al.Primary testicular lymphoma: experience with 13 cases and literature review[J].Int J Hematol,2013,97(2):240

[11]VITOLO U,CHIAPPELLA A,FERRERI AJ,et al.First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial[J].J Clin Oncol,2011,29(20):2766

[12]TONDINI C,FERRERI AJ,SIRACUSANO L,et al.Diffuse large-cell lymphoma of the testis[J].J Clin Oncol,1999,17(2):2854

(2017-04-06收稿 責任編輯趙秋民)

LILing1)，ZHANGFangwen1)，WANGGuannan2)，ZHANGLei1)，LIXin1)，DUANWenjing1)，LIWencai2)，ZHANGMingzhi1)

1)DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

2)DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

primary testicular lymphoma;clinical characteristic;prognosis

Aim: To investigate the clinical characteristics and factors affecting prognosis of patients with primary testicular lymphoma(PTL).Methods: A retrospective analysis of 28 cases with PTL admitted in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from September, 2001 to July, 2014 were carried out. Survival curve was estimated using Kaplan-Meier method. Univariate analysis of prognosis in patients with PTL was performed by the Log-rank test. Multivariate analysis using COX regression models was performed to assess independent prognostic factors.Results: After treatment of 4-7 cycles chemotherapy and(or) radiotherapy, 8 patients were dead, 9 patients achieved complete remission(32.1%), 8 patients achieved partial remission(28.6%), 3 patients resulted in progression of disease(10.7%). The objective remission rate was 60.7%(17/28). The progression-free survival was 12.4 months. The overall survival was 35.1 months. The median follow-up time was 35(6-90) months. COX regression analysis indicated that the number of extranodal invasion, the type of pathology and B symptoms were independent prognostic factors of PTL(β=2.122，2.269，1.971；HR=8.346，9.668，7.175； 95%CI=1.159-60.088，1.526-61.230，1.170-44.007).Conclusion: The number of extranodal invasion, pathological types and B symptoms are important prognostic factors for prognosis of PTL.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.04.024

*國家自然科學基金項目 81570204 ；河南省高校科技創新人才支持計劃項目 16HASTIT028

R737.21