腰身比、BMI、代謝異常組分及其組合與2型糖尿病關系的前瞻性巢式病例對照研究*

萬 爽，王炳源，任永成，王芬莉，王 書，羅新萍，張 明，胡東生，尹 磊

1)國家衛生計生委醫療管理服務指導中心 北京 100044 2)鄭州大學公共衛生學院流行病學教研室 鄭州 450001 3)空軍工程大學信息與導航學院門診部 西安 710077 4)深圳大學醫學院預防醫學科 廣州深圳 518060 5)河南省軍區直屬醫院預防保健科 鄭州 450003

腰身比、BMI、代謝異常組分及其組合與2型糖尿病關系的前瞻性巢式病例對照研究*

萬 爽1)，王炳源2)，任永成2)，王芬莉3)，王 書4)，羅新萍4)，張 明4)，胡東生4)，尹 磊5)#

1)國家衛生計生委醫療管理服務指導中心 北京 100044 2)鄭州大學公共衛生學院流行病學教研室 鄭州 450001 3)空軍工程大學信息與導航學院門診部 西安 710077 4)深圳大學醫學院預防醫學科 廣州深圳 518060 5)河南省軍區直屬醫院預防保健科 鄭州 450003

#通信作者，男，1981年12月生，博士，主治醫師，研究方向：慢性非傳染性疾病的流行病學及眼科疾病的臨床防治，E-mail:yinlei3008@163.com

腰身比；BMI；代謝異常；糖尿病；前瞻性巢式病例對照研究

目的：探討腰身比、BMI、代謝異常組分及其組合與2型糖尿病(T2DM)發病的關系。方法：以2007至2008年和2013至2014年建立的大樣本人群隊列為基礎，采用巢式病例對照研究，選擇河南某農村人群隨訪時新發T2DM患者作為病例組(722例)，按照性別、年齡進行頻數匹配(1：1)，隨機選擇基線和隨訪時均未患T2DM的正常人群為對照組(722人)。應用Cox比例風險回歸模型分析基線時腰身比、BMI、代謝異常組分及其組合與2型糖尿病發病風險的關系。結果：在調整了可能的混雜因素后，基線時腰身比肥胖、BMI異常、空腹血糖異常、高血壓、甘油三酯異常均可增加T2DM的發病風險(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇異常不增加T2DM的發病風險(P>0.05)。在調整了多種潛在的混雜因素后，無論采用腰身比或BMI定義肥胖，與代謝正常體重正常或代謝正常腰身比正常組相比，代謝正常肥胖不增加T2DM的發病風險，代謝異常增加T2DM的發病風險(P<0.05)。結論：代謝正常肥胖不增加T2DM的發病風險，無論是否肥胖，代謝異常均可增加T2DM的發病風險。

國際糖尿病聯盟2015年的數據[1]顯示，中國20歲以上成年人糖尿病患病人數高達1.09億，居世界首位，預計2040年，中國糖尿病患病人數將高達1.51億。據估計，2015年中國高達510億美元花費在糖尿病的健康保健上[1]。近年來，中國糖尿病患病率呈明顯上升趨勢[2-3]，已經成為中國重大的公共衛生問題。眾所周知，肥胖與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)顯著相關，具體表現為胰島素β細胞紊亂、高血糖癥、脂質代謝紊亂等[4-5]。然而，研究[6-8]表明超過25%的肥胖人群具有良好的代謝狀態，具體表現為高胰島素敏感性、無高血壓、脂質代謝指標正常、各種免疫激素水平正常，這類人群稱為代謝正常肥胖(metabolically healthy obese, MHO)。目前有關MHO的定義存在爭議，大部分研究以體重指數(body mass index, BMI)定義肥胖。近幾年的流行病學研究[9-10]表明，BMI定義肥胖具有一定的局限性，并不能反映內臟脂肪的分布情況。此外，診斷試驗的meta分析結果[11]顯示，在預測T2DM和心血管相關危險因素時，腰身比的診斷能力優于BMI和腰圍。鑒于BMI定義肥胖具有廣泛的適用性，因此，該研究在前期建立河南農村地區人群大樣本隊列隨訪研究基礎上，采用前瞻性巢式病例對照研究設計方案，探討腰身比、BMI、代謝異常組分及其組合與T2DM的發病關系，為該地區T2DM的早期預防和控制提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2007年7～8月和2008年7～8月，采用整群隨機抽樣的方法，對河南省某農村≥ 18周歲的20 194名常住居民進行問卷調查、體格檢查和實驗室檢測。并于2013年7～8月和2014年7～10月對基線人群進行隨訪，共隨訪到17 265名研究對象，隨訪應答率為85.5%。在上述隊列人群的基礎上，作者采用前瞻性巢式病例對照設計，將隨訪中新發T2DM患者共722名作為病例組，按照性別、年齡不超過5歲進行頻數匹配(1：1)，隨機選取722例在基線和隨訪時均未患T2DM的人群作為對照。該研究獲鄭州大學生命科學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 調查方法 調查內容包括問卷調查、體格檢查、空腹血糖及脂質譜檢測。問卷調查由經過統一培訓和考核的調查人員進行一對一調查，內容包括人口統計學特征、生活方式、疾病家族史等；體格檢查包括身高、體重、腰圍和血壓的測量，均由經過培訓的調查員采用標準化方法[12]進行。采用日立7060全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)采用Friedeward公式[13]計算。

1.3 變量定義 ①吸煙：一生吸煙>100支。②飲酒：過去12個月中，曾飲酒(白酒、啤酒、葡萄酒、米酒或黃酒)>12次。③體力活動：從事人力搬運、建筑、采礦、種地、煉鋼等活動>2 h/d為重體力活動；從事重體力活動<2 h/d且從事中體力活動如貨車駕駛、電工、鉗工、木工等>3 h/d為中度體力活動；其他為輕體力活動。④糖尿病家族史：一級直系親屬(父母或兄弟姐妹)中有人患糖尿病。

1.4 肥胖、代謝異常及糖尿病的診斷標準 根據目前研究[14]推薦的腰身比切點：腰身比<0.5為正常，腰身比≥0.5為肥胖。依據中國肥胖工作組[15]的標準：18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為體重正常，BMI≥24.0 kg/m2為體重異常。根據美國膽固醇教育成人治療專家小組第三次指南(NECP ATPⅢ)[16]包含的指標定義代謝異常[由于腰圍與腰身比及BMI均存在嚴重共線性(秩相關系數r=0.909、0.860,P均<0.001)，因此診斷標準未納入腰圍]，具備以下任意1項及以上的異常即為代謝異常：TG≥1.70 mmol/L；HDL-C<1.04 mmol/L(男)或HDL-C<1.30 mmol/L(女)；收縮壓(SBP)≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓(DBP)≥85 mmHg或有高血壓史；FPG>5.6 mmol/L。糖尿病診斷依據1999年WHO糖尿病標準[17]：FPG≥7.0 mmol/L，或既往有T2DM 史，或正在進行降糖治療。

1.5 統計學分析 采用 Access 軟件建立數據庫，雙人雙機獨立錄入，并進行一致性檢驗。采用SAS 9.13進行統計學分析。應用Cox 比例風險回歸模型分析基線時腰身比、BMI、代謝異常組分及其組合狀態與 T2DM 發病風險的關系。兩因素的交互作用分析采用Andersson等[18]建議的方法：計算相對超額危險度(relative excess risk of interaction, RERI)，交互作用歸因比(attributable proportion due to interaction, AP)和交互作用指數(synergy index, SI)，其中，RERI和AP絕對值越大，則兩因素間交互作用的效應越強；SI>1表示兩因素間有正向相加交互作用，SI<1表示兩因素間為負向相加交互作用，SI=1表示兩因素間無相加交互作用。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 病例組和對照組基線特征描述 病例組和對照組在性別、年齡、吸煙、飲酒和體力活動方面差異均無統計學意義。T2DM病例組的糖尿病家族史比例、BMI、腰圍、腰身比、SBP、DBP、FPG、TC、TG和LDL-C均高于對照組，HDL-C低于對照組，見表1。

表1 病例組與對照組基線特征比較

連續性變量經正態檢驗均為非正態分布，采用中位數和四分位數表示。

2.2 基線時肥胖、BMI、代謝異常組分及其組合狀態與T2DM的關系 調整可能的混雜因素后，Cox比例風險回歸分析結果顯示，基線時腰身比肥胖、BMI異常、FPG異常、高血壓、TG異常均可顯著增加T2DM的患病風險，HDL-C異常不增加T2DM的患病風險。調整基線性別、年齡、吸煙、飲酒、體力活動、糖尿病家族史、腰圍、SBP、DBP、FPG、TC、TG和HDL-C后，與代謝正常人群相比，代謝異常可顯著增加T2DM的發病風險；與代謝正常腰身比正常人群相比，MHO不增加T2DM的發病風險；無論腰身比是否正常，代謝異常均可增加T2DM的發病風險。當采用BMI定義肥胖時，同樣調整上述因素后，與代謝正常體重正常人群相比，MHO不增加T2DM的發病風險，而無論有無肥胖，代謝異常均顯著增加T2DM的發病風險。結果見表2。

2.3 腰身比與代謝狀態、BMI與代謝狀態的相加模型交互作用分析 在調整了基線性別、年齡、吸煙、飲酒、體力活動、糖尿病家族史、腰圍、SBP、DBP、FPG、TC、TG和HDL-C后，腰身比與代謝狀態、BMI與代謝狀態均無相加交互作用，見表3。

表2 基線時腰身比、BMI、代謝異常組分及其組合狀態與2型糖尿病關系的Cox比例風險模型分析結果

a：調整基線性別、年齡、吸煙、飲酒、體力活動、糖尿病家族史、SBP、DBP、FPG、TC、TG和HDL-C；b：調整基線性別、年齡、吸煙、飲酒、體力活動、糖尿病家族史、腰圍、SBP、DBP、FPG、TC、TG和HDL-C；c：調整基線性別、年齡、吸煙、飲酒、體力活動、糖尿病家族史和腰圍。

表3 基線時腰身比、BMI與代謝狀態的相加模型交互作用結果

3 討論

近年來，MHO與代謝異常肥胖在代謝、疾病風險、預后和死亡方面的差異逐漸引起了研究者的注意，但由于MHO的判定標準不一，MHO是否增加T2DM的發病風險在不同人群中一直存在爭議。首先，關于肥胖的定義，大部分研究[19]采用BMI定義肥胖，且不同人種的切點也存在差異。BMI定義肥胖的局限性已在很多研究[9-10, 20]中被證實。中國一項橫斷面研究[9]表明，在正常BMI人群中，中心性肥胖顯著增加T2DM的患病風險。此外，日本一項橫斷面研究[10]表明，在腰圍正常且BMI正常的人群中，較大的腰圍可顯著增加糖尿病前期的患病風險。其次，至今沒有判定代謝異常的統一標準。美國一項為期7～11 a納入了2 902名調查對象的隊列研究[21]將MHO定義為BMI≥30 kg/m2且含有≤2種代謝異常指標(FPG、腰圍、血壓、TG和HDL-C)，結果表明，MHO發生T2DM的風險與代謝正常體重正常人群相比無差異。但是，英國一項長達17 a納入了10 308名調查對象的隊列研究[22]將MHO定義為BMI≥30 kg/m2且含有≤1種代謝異常指標(FPG、血壓、TG和HDL-C)，結果顯示，與代謝正常體重正常人群相比，MHO可顯著增加T2DM的發病風險，RR(95%CI)為3.22(2.30～4.51)。由此可見，不同代謝異常標準的使用可影響MHO與T2DM的發病關聯。

基于上述討論，該研究分別采用腰身比和BMI定義肥胖，將不含有任何代謝異常指標的人群(FPG、血壓、TG和HDL-C水平均正常)定義為代謝正常，并比較不同肥胖指標與代謝的組合狀態與T2DM的關系，探討中國農村人群中肥胖、代謝異常組分及其組合狀態與T2DM發病的關聯。結果顯示，雖然在調整了潛在的混雜因素后，腰身比肥胖、BMI異常、FPG異常、高血壓、TG異常均增加T2DM的發病風險，但是無論采用哪種肥胖標準，與代謝正常體重正常人群相比，MHO均不增加T2DM的發病風險，而代謝異常體重正常和代謝異常體重異常均顯著增加T2DM的發病風險，這提示了在探討T2DM的發病風險時，關注代謝狀態是否正常比是否肥胖更為重要。該研究結果與中國上海針對某社區2 902名研究對象的隊列研究(隨訪3.6 a)[23]結果一致，研究將正常體重與超重人群合并為非肥胖人群，結果顯示，與代謝正常體重正常人群相比，MHO與T2DM的發病風險在男性和女性人群中均無差異。中國人群中MHO不增加T2DM發病風險的機制尚不明確。有研究[24-26]顯示，MHO與低年齡、脂肪分布外周化、從不吸煙以及良好的膳食習慣有關。歐洲一項納入了3 743名研究對象的隊列研究[24]顯示，與代謝異常肥胖人群相比，MHO人群年齡偏小、腿部脂肪偏多且腰圍較小。美國國家健康與營養調查(2007至2008年和2009至2010年)[26]表明，與代謝異常肥胖人群相比，女性19～44歲的MHO人群會保持良好的膳食習慣，對膳食指南有較好的依從性。因此，MHO人群保持良好的生活習慣、合理飲食、有針對性地控制腰圍及腰身比對預防T2DM的發生至關重要。

此外，相加模型交互作用的分析顯示基線時腰身比與代謝狀態、BMI與代謝狀態均無相加交互作用。

綜上所述，MHO不增加T2DM的發病風險，無論是否肥胖，代謝異常狀態均可顯著增加T2DM的發病風險。因此在今后制定有關T2DM的公共衛生政策時，關注代謝相關指標是否正常比是否肥胖更為重要。該研究采用了前瞻性巢式病例對照研究，其統計效率和因果聯系的推斷均優于傳統的病例對照研究，結果較為可靠，但研究的人群僅局限于河南某農村人群，因此有關腰身比、代謝異常組分及其組合狀態與T2DM的關系需要在中國其他地區人群中進一步驗證，以期為T2DM的預防和控制提供更全面的科學證據。

[1]FEDERATION ID. IDF diabetes atlas-7th edition 2015[2017-02-17].http://www.diabetesatlas.org/key-messages.html.

[2]XU Y,WANG LM,HE J,et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA,2013,310(9):948

[3]YANG WY,LU JM,WENG JP,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090

[4]VAZQUEZ G,DUVAL S,JACOBS DR JR,et al.Comparison of body mass index, waist circumference, and waist/hip ratio in predicting incident diabetes: a meta-analysis[J].Epidemiol Rev,2007,29:115

[5]KAHN SE,HULL RL,UTZSCHNEIDER KM.Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes[J].Nature,2006,444(7121):840

[6]PHILLIPS CM.Metabolically healthy obesity: definitions, determinants and clinical implications[J].Rev Endocr Metab Disord,2013,14(3):219

[7]DENIS GV,OBIN MS.｀Metabolically healthy obesity＇:origins and implications[J].Mol Aspects Med,2013,34(1):59

[8]KARELIS AD,ST-PIERRE DH,CONUS F,et al.Metabolic and body composition factors in subgroups of obesity:what do we know?[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):2569

[9]ZHANG P,WANG R,GAO C,et al.Prevalence of central obesity among adults with normal BMI and its association with metabolic diseases in Northeast China[J].PLoS One,2016,11(7):e0160402

[10]OKADA R,YASUDA Y,TSUSHITA K,et al.Upper-normal waist circumference is a risk marker for metabolic syndrome in normal-weight subjects[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2016,26(1):67

[11]ASHWELL M,GUNN P,GIBSON S.Waist-to-height ratio is a better screening tool than waist circumference and BMI for adult cardiometabolic risk factors: systematic review and meta-analysis[J].Obes Rev,2012,13(3):275

[12]ZHANG L,WANG B,WANG C,et al.High pulse pressure is related to risk of type 2 diabetes mellitus in Chinese middle-aged females[J].Int J Cardiol,2016,220:467

[13]BAIRAKTARI E,HATZIDIMOU K,TZALLAS C,et al.Estimation of LDL cholesterol based on the Friedewald formula and on apo B levels[J].Clin Biochem,2000,33(7):549

[14]HSIEH SD,MUTO T.The superiority of waist-to-height ratio as an anthropometric index to evaluate clustering of coronary risk factors among non-obese men and women[J].Prev Med,2005,40(2):216

[15]中國肥胖問題工作組數據匯總分析協作組.我國成人體重指數和腰圍對相關疾病危險因素異常的預測價值:適宜體重指數和腰圍切點的研究[J].中華流行病學雜志,2002,23(1):10

[16]GRUNDY SM,CLEEMAN JI,DANIELS SR,et al.Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement[J].Circulation,2005,112(17):2735

[17]KUZUYA T,NAKAGAWA S,SATOH J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65

[18]ANDERSSON T,ALFREDSSON L,KLLBERG H,et al.Calculating measures of biological interaction[J].Eur J Epidemiol,2005,20(7):575

[19]WANG B,ZHUANG R,LUO X,et al.Prevalence of metabolically healthy obese and metabolically obese but normal weight in adults worldwide:a meta-analysis[J].Horm Metab Res,2015,47(11):839

[20]ZHAO Y,ZHANG M,LUO X,et al.Association of obesity categories and high blood pressure in a rural adult Chinese population[J].J Hum Hypertens,2016,30(10):613

[21]MEIGS JB,WILSON PW,FOX CS,et al.Body mass index,metabolic syndrome,and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(8):2906

[22]HINNOUHO GM,CZERNICHOW S,DUGRAVOT A,et al.Metabolically healthy obesity and the risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes: the Whitehall Ⅱ cohort study[J].Eur Heart J,2015,36(9):551

[23]LUO D,LIU F,LI X,et al.Comparison of the effect of ｀metabolically healthy but obese＇ and ｀metabolically abnormal but not obese＇ phenotypes on development of diabetes and cardiovascular disease in Chinese[J].Endocrine,2015,49(1):130

[24]APPLETON SL,SEABORN CJ,VISVANATHAN R,et al.Diabetes and cardiovascular disease outcomes in the metabolically healthy obese phenotype: a cohort study[J].Diabetes Care,2013,36(8):2388

[25]BRADSHAW PT,MONDA KL,STEVENS J.Metabolic syndrome in healthy obese, overweight, and normal weight individuals: the Atherosclerosis Risk in Communities Study[J].Obesity(Silver Spring),2013,21(1):203

[26]CAMHI SM,WHITNEY EVANS E,HAYMAN LL,et al.Healthy eating index and metabolically healthy obesity in U.S. adolescents and adults[J].Prev Med,2015,77:23

(2017-03-15收稿 責任編輯徐春燕)

A prospective nested case-control study on association of waist-to-height ratio, body mass index, metabolic disorders, and their combinations and type 2 diabetes mellitus

WANShuang1),WANGBingyuan2),RENYongcheng2),WANGFenli3),WANGShu4),LUOXinping4),ZHANGMing4),HUDongsheng4),YINLei5)

1)CenterforHealthManagementServicestoGuide,theNationalHealthandFamilyPlanningCommission，Beijing100044 2)DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 3)OutpatientsDepartment,InstituteofInformationandNavigation,AirForceEngineeringUniversity,Xi'an710077 4)DepartmentofPreventiveMedicine,MedicalCollege,ShenzhenUniversity,Shenzhen，Guangzhou518060 5)DepartmentofPreventionandHealthCare,MilitaryRegionHospitalinHenan,Zhengzhou450003

waist-to-height ratio; body mass index; metabolic disorders; diabetes mellitus; prospective nested case-control study

Aim: To investigate the association between baseline waist-to-height ratio(WHtR), body mass index (BMI), metabolic disorders, and their combinations and the risk of incidence of type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods: The prospective nested case-control study design was conducted based on the previous established large cohort populations. A total of 722 cases of T2DM were identified and 722 cohort members without T2DM event at both baseline and follow-up were randomly matched by sex and age to the cases at a ratio of 1：1. Cox proportional hazards regression models were used to evaluate the risk of T2DM associated with baseline WHtR, BMI, metabolic disorders, and their combinations. Results: After adjustment for potential confounders, abnormal WHtR, abnormal BMI, abnormal fasting plasma glucose, hypertension, and abnormal triglycerides at baseline all significantly increased the risk of T2DM(P<0.05),abnormal HDL-C did not increase the risk of T2DM(P>0.05). No matter which criteria was used to define obesity, compared with metabolically healthy and normal weight or metabolically healthy and normal WHtR population, metabolically healthy obesity(MHO) did not increase the risk of T2DM(P>0.05), however, metabolically unhealthy with normal weight or obesity both increased the risk of T2DM(P<0.05).Conclusion: MHO does not increaes the risk of T2DM; whether obese or not, metabolically unhealthy might increase the risk of T2DM.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.04.026

*國家自然科學基金資助項目 81373074，81402752

R181.2