替吉奧聯合奧沙利鉑輔助射頻消融術治療直腸癌根治術后肝轉移的臨床觀察

符開伙，張劍權，蔣明（.海南西部中心醫院普外科，海南儋州57700；.海口市人民醫院肝膽外科，海口57000）

替吉奧聯合奧沙利鉑輔助射頻消融術治療直腸癌根治術后肝轉移的臨床觀察

符開伙1＊，張劍權2，蔣明1（1.海南西部中心醫院普外科，海南儋州571700；2.海口市人民醫院肝膽外科，海口570100）

目的：觀察替吉奧聯合奧沙利鉑輔助射頻消融（RFA）術治療直腸癌根治術后肝轉移的療效和安全性。方法：130例直腸癌根治術后肝轉移患者隨機分為對照組（65例）和觀察組（65例）。RFA術后1周，對照組患者給予奧沙利鉑注射液130mg/m2，d1；觀察組患者在對照組治療的基礎上給予替吉奧膠囊，連用14 d后停藥7 d為1個周期。兩組均以3周為1個周期，共治療2個周期。觀察兩組患者的近期療效，完全消融率、局部復發率、生存率及毒性反應發生情況。結果：觀察組患者總緩解率、疾病控制率、完全消融率及隨訪1、2、3年生存率均顯著高于對照組，局部復發率顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者毒性反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：替吉奧聯合奧沙利鉑輔助RFA術治療直腸癌根治術后肝轉移的療效顯著，可延緩病情進展，降低局部復發率，延長生存時間，且未增加毒性反應的發生。

替吉奧；奧沙利鉑；射頻消融術；直腸癌；肝轉移；療效；安全性

直腸癌是臨床常見消化系統惡性腫瘤之一。隨著人口老齡化加重、生活飲食習慣改變，我國直腸癌發病率呈逐年上升趨勢；已有研究顯示，肝臟是直腸癌患者常見轉移器官之一，超過20%直腸癌患者初診時已發生肝轉移，晚期轉移率可達34%～40%[1]。目前，臨床對于直腸癌肝轉移患者多采用綜合療法，但尚無統一治療方案[2]。近年來，射頻消融（RFA）術已得到廣泛應用，但有研究顯示單純采用RFA術療效欠佳，中位總生存時間僅為10～12個月[3]。因此，RFA術后輔助化療亦開始逐漸受到關注，但具體化療方案仍存在一定爭議。為此，在本研究中筆者觀察了替吉奧聯合奧沙利鉑輔助RFA術治療直腸癌根治術后肝轉移的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2011年6月－2013年6月海口市人民醫院收治的130例直腸癌根治術后肝轉移患者，按隨機數字表法將所有患者分為對照組（65例）和觀察組（65例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Com parison of general data between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Com parison of general data between 2 groups（±s）

項目男性/女性，例年齡，歲病理類型，例中分化腺癌低分化腺癌黏液腺癌病灶數目，個對照組（65例）37/28 58.74±6.23觀察組（65例）40/25 58.81±6.28 19 31 15 21 33 11 123 40 14 11 38 16 11病灶直徑，cm≤3＜3～6 39 26 36 29

1.2 納入與排除標準

納入標準：①直腸癌根治術后經影像學及穿刺病理活檢確診為肝轉移；②單個病灶直徑≤6 cm，多個病灶直徑≤3 cm；③功能狀態（KPS）評分≥80分；④預測生存時間＞3個月。排除標準：①入組前行放化療者；②合并化療及RFA術禁忌癥者；③血液系統疾病者；④精神系統疾病者；⑤對本研究所用藥物過敏者；⑥其他系統惡性腫瘤者；⑦其他重要臟器功能障礙者；⑧臨床資料不全者。

1.3 治療方法

所有患者均行RFA術[仰臥位下行CT平掃確定穿刺進針點及方向，將連單級冷循環射頻針經皮膚刺破點置入病灶內部，再行CT平掃確定射頻針位置；待確認穿刺成功后逐漸增加功率至100W（初始功率為0W），每個病灶15m in，消融組織范圍為腫瘤病灶及外擴0.5～1.0 cm]。RFA術后1周，對照組患者給予奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：100m L∶0.1 g，批準文號：國藥準字H20050962）130mg/m2，d1，靜脈滴注時間＞3 h；觀察組患者在對照組治療的基礎上給予替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，規格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8mg、奧替拉西鉀19.6mg，批準文號：國藥準字H20100150）（體表面積＜1.25m2，40mg；體表面積1.25～1.5m2；50mg，體表面積＞1.5m2，60mg），連用14 d后停藥7 d為1個周期。兩組均以3周為1個周期，共治療2個周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 完全消融率完全消融標準：三期增強CT掃描肝臟區無強化病灶影像[4]。

1.4.2 局部復發率隨訪3年，記錄兩組患者局部復發情況。復發標準：腫瘤消融區及周圍區域出現新發強化病灶影像[4]。

1.4.3 生存率記錄兩組患者術后1、2、3年的生存率。

1.5 毒性反應

按美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NC-CTC 3.0版）分為Ⅰ～Ⅳ級[5]。毒性反應包括白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、周圍神經炎和手足綜合癥。

1.6 療效判定標準

按WHO實體瘤治療效果判定標準（RECIST 1.1版）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）[5]。總緩解率（ORR）＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR例數+PR例數+ SD例數）/總例數×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者ORR、DCR均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者近期療效比較（例）Tab 2 Com parison of short-term efficacy between 2 groups（case）

2.2 兩組患者完全消融率和局部復發率比較

觀察組患者完全消融率顯著高于對照組，局部復發率顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者完全消融率和局部復發率比較[例（%）]Tab 3 Comparison of complete ablation rate and local recurrence ratebetween 2 groups[case（%）]

2.3 兩組患者生存率比較

觀察組患者隨訪1、2、3年生存率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者生存率比較[例（%）]Tab 4 Com parison of survival rate between 2 groups [case（%）]

2.4 兩組患者毒性反應發生情況比較

兩組患者毒性反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

3 討論

已有研究顯示，肝轉移已成為直腸癌患者術后死亡的最主要原因之一，而此類患者中位總生存時間不足7個月[5]。直腸癌肝轉移患者臨床治療首推手術切除，但對于出現肝內多發病灶及肝臟儲備功能欠佳者往往無法耐受，且輔助化療后復發風險亦接近25%～35%，無法滿足臨床需要[6]。RFA屬于一種新型腫瘤局部微創治療方法，主要通過在病灶組織內以射頻電流進行高速震蕩及摩擦產熱，待溫度達80～110℃時對腫瘤組織發揮抑殺作用，一方面可在病變區域形成高溫效應（＞60℃），誘發腫瘤細胞蛋白質變性及膜損傷；另一方面升溫過程中（40～60℃）還能夠誘發腫瘤細胞程序性死亡；同時，RFA所造成病灶周圍血管組織凝固壞死現象，具有阻斷腫瘤血供和抑制血行播散雙重作用[7]；此外，RFA在降低殘余腫瘤細胞血管內皮生長因子（VEGF）表達水平、降低局部復發和遠處轉移方面的作用亦被證實[8]。但近年來研究顯示，單純RFA難以有效延長結直腸癌根治術后肝轉移患者生存時間，其局部復發率與手術切除效果相近[9]。

表5 兩組患者毒性反應發生情況比較（例）Tab 5 Com parison of the incidenceof toxic reaction between 2 groups（case）

奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥物，主要通過與腫瘤細胞DNA高效結合形成復合體，阻斷后續遺傳物質復制、轉錄及蛋白質合成，從而發揮拮抗腫瘤細胞復制增殖的作用[10]。替吉奧屬第2代氟尿嘧啶類口服抗腫瘤藥物，主要由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀組成；奧替拉西鉀經腸道進入血液后可抑制氟尿嘧啶代謝酶活性，干擾相關酶類磷酸化進程，具有降低氟尿嘧啶毒性反應、提高化療耐受性的作用[11]。藥動學研究顯示，替吉奧口服后血液中氟尿嘧啶半衰期超過12 h，與靜脈用藥接近，可進一步提高對腫瘤細胞的抑殺效果[12]。

本研究結果顯示，觀察組患者ORR、DCR、完全消融率均顯著高于對照組，局部復發率顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，替吉奧聯合奧沙利鉑輔助RFA術在控制腫瘤進展，降低復發風險方面療效顯著。觀察組患者隨訪1、2、3年生存率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。這說明，替吉奧聯合奧沙利鉑輔助RFA可延長患者生存時間，改善遠期預后。其機制可能為：（1）化療前行RFA術可有效減輕直腸癌根治術后肝轉移患者腫瘤負荷，提高腫瘤細胞化療敏感性；（2）RFA術后加用化療藥物可對殘余腫瘤細胞進行清除，降低復發轉移風險，延長患者生存時間[13]。本研究中對照組患者隨訪1年的生存率僅為43.8%，低于以往研究結果[14]，這可能與年齡、病灶范圍及淋巴結轉移情況等因素密切相關，有待相關研究進一步證實。安全性方面，兩組患者毒性反應發生率比較，差異均無統計學意義。這提示，替吉奧聯合奧沙利鉑輔助RFA未增加毒性反應的發生，這與相關研究結果一致[14]。

綜上所述，替吉奧聯合奧沙利鉑輔助RFA治療直腸癌根治術后肝轉移的療效顯著，可延緩病情進展，降低局部復發率，延長生存時間，且未增加毒性反應的發生。由于本研究納入的樣本量較小，隨訪時間較短，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（編輯：陳宏）

Clinical Observation of Tegafur，Gimeracil and O teracil Potassium Combined w ith Oxaliplatin Assisting w ith Radiofrequency Ablation in the Treatment of Liver Metastasesafter RadicalOperation of Rectal Cancer

FU Kaihuo1，ZHANG Jianquan2，JIANG M ing1（1.Dept.of Surgery，W est Central Hospital of Hainan Province，Hainan Danzhou 571700，China；2.Dept.of Hepatobiliary Surgery，Haikou People’sHospital，Haikou 570100 China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of tegafur，gimeracil and oteracil potassium combined w ith oxaliplatin assisting w ith radiofrequency ablation（RFA）in the treatment of liver metastases after radical operation of rectal cancer. METHODS：A total of 130 patientsw ith livermetastases after radical operation of rectal cancer were random ly divided into control group and observation group，w ith 65 cases in each group.After RFA one week，control group was given Oxaliplatin injection 130 mg/m2intravenously，d1，more than 3 h.Observation group was additionally given Tegafur capsule，for consecutive 14 d，drug w ithdrawal of 7 d，asa treatment course.A treatment course lasted for 3 weeks，and both groups

2 courses of treatment.Shortterm efficacies of 2 groupswere observed aswell as complete ablation rate，local recurrence rate，survival rate and the occurrence of toxic reaction.RESULTS：The total rem ission rate，disease control rate，complete ablation rate，1-year，2-year and 3-year survival ratesof observation group were significantly higher than those of control group，and local recurrence rate was significantly lower than control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of toxic reaction between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Tegafur，gimeracil and oteracil potas siucn combined w ith oxaliplatin assisting w ith RFA shows significant therapeutic efficacy for livermetastase after radical operation of rectal cancer，and can significantly delay disease progression，reduce local recurrence rate and prolong survival time，and doesnot increase the occurrence of toxic reaction.

Tegafur gimeracil and oteracil potassiucn；Oxaliplatin；Radiofrequency ablation；Rectal cancer；Livermetastases；Therapeutic efficacy；Safety

R735.3+7

A

1001-0408（2017）18-2496-04

2016-11-07

2017-04-19）

＊主治醫師。研究方向：普通外科學腔鏡手術。電話：0898-23830662。E-mail：fffukh@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.14