熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者相關指標的影響

曹杰，蔡艾杞，田立碧，王佳（重慶醫科大學附屬大學城醫院婦產科，重慶401331）

熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者相關指標的影響

曹杰＊，蔡艾杞，田立碧，王佳#（重慶醫科大學附屬大學城醫院婦產科，重慶401331）

目的：探討熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）患者相關指標的影響。方法：回顧性分析90例ICP患者資料，按用藥的不同分為對照組（45例）和觀察組（45例）。對照組患者給予熊去氧膽酸片300mg，口服，每日3次+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g，加入5%葡萄糖注射液250m L中，靜脈滴注，每日1次。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予多烯磷脂酰膽堿注射液15m L，加入5%葡萄糖注射液250m L中，靜脈滴注，每日1次。兩組療程均為2周。觀察兩組患者治療前后瘙癢評分、血清膽汁酸（TBA）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平，妊娠結局及不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者瘙癢評分和TBA、ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者瘙癢評分和TBA、ALT、AST水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者剖宮產、早產、胎兒窘迫和羊水糞染發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生。結論：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯合多烯磷脂酰膽堿可有效改善ICP患者的瘙癢癥狀、肝功能及妊娠結局，且安全性較好。

妊娠期；肝內膽汁淤積；多烯磷脂酰膽堿；熊去氧膽酸；腺苷蛋氨酸

妊娠期肝內膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種主要發生于妊娠中晚期的特有肝臟疾病，臨床主要表現為皮膚瘙癢，同時伴不明原因的血清膽汁酸（TBA）水平升高和肝酶水平異常[1]。瘙癢通常可在分娩后迅速消失，TBA、肝酶水平亦可在分娩后幾周內恢復正常[2]。遺傳、雌激素和環境因素在ICP的發病機制中具有相互作用[3]。ICP患者的預后通常良好，但胎兒發生異常的風險較高，可致圍產兒發病率和死亡率增加（如早產、胎兒窘迫、羊水糞染，甚至發生胎兒宮內死亡）[4-5]。在本研究中筆者分析了熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯合多烯磷脂酰膽堿對ICP患者相關指標的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2012年12月－2015年12月我院收治的90例ICP患者資料，根據用藥的不同分為對照組（45例）和觀察組（45例）。對照組年齡20～40歲，平均（26.61±3.42）歲；孕次1～3次，平均（1.24±0.10）次；孕周30～37周，平均（33.28±3.36）周；體質量指數22.00～24.21 kg/m2，平均（23.21±0.23）kg/m2。觀察組年齡20～40歲，平均（25.32±2.91）歲；孕次1～3次，平均（1.30± 0.16）次；孕周30～37周，平均（32.45±3.11）周；體質量指數22.81～24.63 kg/m2，平均（23.37±0.28）kg/m2。兩組患者年齡、孕次等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）出現其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；（2）空腹TBA升高；（3）TBA水平正常者，但有其他原因無法解釋的肝功能異常；（4）皮膚瘙癢和肝功能異常在產后可恢復正常；（5）孕周＜37周。排除標準：（1）入院時胎動頻繁、減少或消失，羊水過少等異常情況；（2）孕周≥37周，隨時可能終止妊娠；（3）其他原因導致肝臟疾病或其他臟器疾病；（4）其他原因導致的皮膚瘙癢；（5）其他妊娠并發癥（如妊娠期高血壓等）和全身性疾病（如糖尿病、高血壓、感染等）。

1.3 治療方法

對照組患者給予熊去氧膽酸片（上海中西三維藥業有限公司，規格：50 mg/片，批準文號：國藥準字H31021950）300mg，口服，每日3次+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（意大利Abbott S.R.L，規格：0.5 g，注冊證號：H20140261）1 g，加入5%葡萄糖注射液250m L中，靜脈滴注，每日1次。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，規格：5m L∶232.5mg，批準文號：國藥準字H20057684）15m L，加入5%葡萄糖注射液250m L中，靜脈滴注，每日1次。兩組療程均為2周。所有患者入院后常規給予地塞米松磷酸鈉注射液（西南藥業股份有限公司，規格：1m L∶5mg，批準文號：國藥準字H50021463）6mg，肌內注射，連用2 d；為預防產前及產時出血，在估計妊娠終止前3 d預防性使用維生素K1（天津藥業新鄭集團，規格：1m L∶10mg，批準文號：國藥準字H41021051）10 mg，肌內注射，連用3 d。所有ICP患者自數胎動，均常規每日行無應激試驗（NST），每周行產科B超檢查，治療過程中若出現胎兒窘迫、羊水過少等異常情況則隨時終止妊娠。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療前后瘙癢評分采用Ribalta[6]標準評分——0分：無瘙癢；1分：偶有瘙癢；2分：間斷瘙癢，無癥狀波動；3分：間斷瘙癢，有癥狀波動；4分：持續性瘙癢，日夜無變化。

1.4.2 治療前后TBA、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平采用循環酶法檢測TBA水平；采用速率法檢測ALT、AST水平，試劑盒均由深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司提供。

1.4.3 妊娠結局妊娠結局包括剖宮產、早產、胎兒窘迫和羊水糞染等。

1.4.4 不良反應觀察兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后瘙癢評分比較

治療前，兩組患者瘙癢評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者瘙癢評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后瘙癢評分比較（±s，分）Tab 1 Com parison of itching score between 2 groups beforeand after treatment（±s，score）

表1 兩組患者治療前后瘙癢評分比較（±s，分）Tab 1 Com parison of itching score between 2 groups beforeand after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后1.19±0.21＊#2.61±0.39＊n 45 45治療前3.56±0.52 3.41±0.48

2.2 兩組患者治療前后TBA、ALT、AST水平比較

治療前，兩組患者TBA、ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TBA、ALT、AST水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療后妊娠結局比較

表2 兩組患者治療前后TBA、ALT、AST水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the levelsof TBA，ALT and AST between 2 groupsbeforeand after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后TBA、ALT、AST水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the levelsof TBA，ALT and AST between 2 groupsbeforeand after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

組別觀察組對照組TBA，μmol/L ALT，U/L n AST，U/L治療后29.89±2.19＊#33.16±2.41＊45 45治療前46.59±0.81 45.63±0.76治療后12.38±0.25＊#20.51±0.62＊治療前83.19±4.48 86.54±4.67治療后30.16±2.15＊#46.72±2.77＊治療前78.16±3.11 82.55±3.42

治療后，觀察組患者剖宮產、早產、胎兒窘迫和羊水糞染發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療后妊娠結局比較[例（%）]Tab 3 Com parison of p regnancy outcom es between 2 groupsafter treatment[case（%）]

2.4 不良反應

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生。

3 討論

ICP是妊娠期婦女最常見的肝臟疾病，在我國發病率為2.3%～6.0%[7]。有研究顯示，高TBA水平可損傷心肌細胞功能，引起心律失常，若這些潛在的致命性心律失常發生于胎兒，則可增加胎兒死亡率[8]；其次，TBA對胎盤絨毛膜靜脈的縮血管作用，可增加胎兒窘迫、新生兒窒息和胎死宮內的發生風險[9]。有研究認為，TBA可增加妊娠期婦女子宮肌層催產素受體的敏感性和表達[10]，這可能為ICP婦女妊娠期間發生早產的機制。

ICP治療的目的是緩解皮膚瘙癢癥狀，降低血清TBA水平，改善肝功能，延長孕周，改善妊娠結局。熊去氧膽酸是目前治療ICP最有效的一線藥物[11]，其作用機制為保護膽管不受疏水性TBA產生細胞毒性的損害，抑制TBA吸收，同時促進TBA轉運與排泄，從而降低血液內TBA濃度水平[1]。研究表明，妊娠期婦女妊娠晚期可安全使用熊去氧膽酸，熊去氧膽酸對ICP婦女或胎兒均無明顯不良影響，安全性較好[12]。腺苷蛋氨酸為治療ICP臨床二線用藥，其可參與磷脂酰膽堿的合成，不僅影響肝細胞組成和膜流動性，同時還可增加激素代謝產物的膽汁排泄。多烯磷脂酰膽堿可改善ICP婦女受損肝細胞膜并恢復其功能，減少自由基生成，抑制脂質過氧化，增加谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶等酶的活性，促進肝臟排毒[13]。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者瘙癢評分、TBA、ALT、AST水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義。觀察組婦女剖宮產、早產、胎兒窘迫和羊水糞染發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生。

綜上所述，熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯合多烯磷脂酰膽堿可有效改善ICP患者的瘙癢癥狀、肝功能及妊娠結局，且安全性較好。由于本研究納入的樣本量較小，觀察時間較短，且未對ICP患者進行分級管理，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（編輯：陳宏）

Effects of U rsodeoxycholic Acid and Adenosine Methionine Combined w ith Polyene Phosphatidylcholine on Related Indicatorsof Pregnancy w ith Intrahepatic Cholestasis

CAO Jie，CAIAiqi，TIAN Libi，WANG Jia（Dept.of Obstetrics and Gynecology，the Affiliated University-Town Hospitalof Chongqing Medical University，Chongqing 401331，China）

OBJECTIVE：To explore the effectsof ursodeoxycholic acid and adenosinemethionine combined w ith polyene phosphatidylcholine on related indicators of pregnancy w ith intrahepatic cholestasis（ICP）.METHODS：M edical information of 90 ICP female were analyzed retrospectively and divided into control group（45 cases）and observation group（45 cases）according to drug use.Control group was given U rsodeoxycholic acid tablet 300 mg orally，3 times a day+Transmetil for injection 1 g added into 5% Glucose injection 250 m L intravenously，once a day.Observation group was additionally given Polyene phosphatidylcholine injection 15 m L added into 5%Glucose injection 250 m L intravenously，once a day，on the basis of control group.Treatment course of 2 groups lasted for 2 weeks.The itching score，the levels of serum total bile acid（TBA），ALT and AST，pregnancy outcome and the occurrence of ADR were observed in 2 groupsbefore and after treatment.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in itching score，the levels of TBA，ALT and AST between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，itching score，the levels of TBA，ALT and AST in 2 groupswere significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.The cesarean section rate，premature birth rate，fetal distress rate and amniotic fluid rate of observation group were significantly lower than those of control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Ursodeoxycholic acid，ademetionine combined w ith polyene phosphatidylcholine can effectively alleviate itching symptoms，liver function and pregnancy outcome of ICP patients，w ith good safety.

Pregnancy；Intrahepatic cholestasis；Polyene phosphatidylcholine；Ursodeoxycholic acid；Ademetionine

R711

A

1001-0408（2017）18-2509-03

2016-12-18

2017-04-12）

＊主治醫師，講師，碩士。研究方向：高危妊娠。電話：023-65714941。E-mail：1134246286@qq.com

#通信作者：主任醫師，教授，博士。研究方向：高危妊娠。電話：023-65714940。E-mail：752203031@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.18