臨床研究規范性對腰痛寧膠囊循證醫學分析結果的影響Δ

倪力軍，董笑笑，張立國（華東理工大學化學與分子工程學院，上海200237）

臨床研究規范性對腰痛寧膠囊循證醫學分析結果的影響Δ

倪力軍＊，董笑笑，張立國（華東理工大學化學與分子工程學院，上海200237）

目的：探討臨床研究規范性對腰痛寧膠囊療效評價的影響，為合理、規范地開展臨床研究提供方向。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫，收集腰痛寧膠囊治療風濕骨病的隨機對照試驗（RCT），提取資料并進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析，比較辯證情況、療程、服藥方式對腰痛寧膠囊療效評價的影響，在此基礎上提出綜合反映臨床規范性的指標——循證值概念，并考察其對腰痛寧膠囊療效評價結果的影響。結果：共納入71項RCT，合計11 009例患者。Meta分析結果顯示，辯證情況下腰痛寧膠囊的療效優于其他藥物（P＝0.02），非辯證情況下腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物（P＜0.01）；療程≤30 d時，腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物（P＜0.05），療程＞30 d時，腰痛寧膠囊的療效與其他藥物無統計學差異（P＝0.99）；不按說明書服藥時，腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物（P＜0.05），按說明書服藥時，腰痛寧膠囊的療效與其他藥物無統計學差異（P＝0.94）。循證值≥5時，腰痛寧膠囊的療效好于其他藥物（P＝0.03）；循證值＝4時，腰痛寧膠囊的療效與其他藥物無統計學差異（P＝0.56）；循證值≤3時，腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物（P＜0.05）。結論：嚴格按照辯證醫治的原則和規律，按療程及說明書服用藥物，是腰痛寧膠囊發揮療效的重要保證；臨床應嚴格按照藥品說明書規范試驗，以保證臨床研究結果客觀、公正。

腰痛寧膠囊；循證醫學；辯證；療程；服藥方式；循證值

循證醫學（Evidence-basedmedicine）意為“遵循證據的醫學”，又稱實證醫學。1996年，David Sackett定義循證醫學是“慎重、準確、明智地應用所能獲得的最好研究證據來確定個體患者的治療措施”[1]。因此，證據的級別對循證醫學分析至關重要。但是，現有的證據分類不能體現研究本身的質量[2]，而且臨床實踐中研究人員通常只注重如何有效地評價研究結果、快速從海量信息中辨別真偽，卻忽視了影響臨床研究質量的因素和提高臨床研究質量的重要性[3]。腰痛寧膠囊從20世紀80年代研制至今，治愈了無數的腰腿痛患者，已廣泛應用于風濕骨病的治療[4]。本文收集并整理了腰痛寧膠囊治療風濕骨病的臨床研究，采用Meta分析的方法探討臨床研究規范性對腰痛寧膠囊療效的影響，以期為合理、規范地開展臨床研究提供方向。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用交叉檢驗的方式進行文獻檢索。計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫，檢索關鍵詞為“腰痛寧”“臨床”“療效”，檢索時限為1995年1月－2016年10月[5]。同時，手工檢索并下載完整文獻以備后續分析使用。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型國內公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否雙盲。

1.2.2 研究對象納入患者年齡、性別、國籍不限，疾病類型亦不限。

1.2.3 干預措施納入研究中任意一組患者給予腰痛寧膠囊治療，剩余患者給予其他藥物治療，藥物類型不限，劑型包括煎劑、丸劑和片劑等。兩組均口服給藥，療程不限。

1.2.4 結局指標療效指標為總有效率。以《中醫病證診斷療效標準》判定療效，分為痊愈、顯效、有效和無效。總有效率＝（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%[6]。

1.2.5 排除標準①非對照的臨床試驗；②不完整和重復的文獻；③無明確診斷標準，沒有療效指標或無法判斷療效；④有患者為非口服給藥；⑤患者除給予試驗用藥外，還采取了中藥外敷、牽引、按摩等方式治療。

1.3 資料提取和質量評價

兩位研究者獨立進行文獻檢索與數據提取，如遇分歧則經雙方討論后決定納入與否。按照預先制訂的資料提取表提取信息，具體包括題名、作者、發表年份和來源、干預措施、樣本量、藥物用法用量、劑型、療程、療效指標等。采用改良后的Jadad量表對納入研究的方法學質量進行評價，包括隨機序列的產生、隨機分配方案的隱藏、盲法、退出與失訪等內容。總分值為7分，得分4～7分為高質量研究，0～3分為低質量研究[7-9]。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行數據處理，療效分析統計量采用比值比（OR）和95%置信區間（CI）表示。根據異質性檢驗結果判斷選擇統計模型，如果各研究間存在異質性（P＜0.05，I2＞50%），采用隨機效應模型進行分析；反之，采用固定效應模型分析。若異質性過大，則僅進行描述性分析。此外，根據漏斗圖進行發表偏倚分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果與質量評價

初檢獲得155篇完整文獻，排除不符合標準的文獻后共納入71篇（項）研究，全部為中文文獻，合計11 009例患者。納入研究樣本量為46～500例，患者年齡為17～87歲，疾病類型包括腰椎間盤突出、腰腿痛、風濕性關節炎、腰肌勞損和腰椎骨性關節炎。71項研究均為RCT，其中2項研究得分≥4分屬于高質量研究，其余研究得分≤3分，屬于低質量研究。

2.2 辯證情況、療程和服藥方式對腰痛寧膠囊療效評價的影響

2.2.1 辯證情況對腰痛寧膠囊療效的影響根據納入研究是否對疾病類型進行中醫辯證，分為辯證組（受試藥與對照藥辯證相同）與非辯證組（受試藥與對照藥辯證不同），進行Meta分析，結果見表1。

表1 辯證情況對腰痛寧膠囊療效M eta分析結果的影響Tab 1 Effects of dialectical condition on M eta-analysis of therapeutic efficacy of Yaotongning capsules

由表1可知，進行正確的中醫辯證后，腰痛寧膠囊組患者總有效率顯著高于其他藥物，差異有統計學意義；沒有進行正確中醫辯證的研究中，腰痛寧膠囊組患者總有效率顯著低于其他藥物，差異亦有統計學意義。

2.2.2 療程對腰痛寧膠囊療效的影響由于腰痛寧膠囊藥品說明書未對療程進行說明，因此納入研究中腰痛寧膠囊的療程差異較大。《處方管理辦法》規定，對于老年病、慢性病，處方用量可以適當延長，且以30 d為適當延長的最后期限[10-11]。據此，本研究按療程分為0～＜15 d組、15～30 d組、＞30 d組進行Meta分析，結果見表2。

表2 療程對腰痛寧膠囊療效M eta分析結果的影響Tab 2 Effects of treatm ent course on M eta-analysis of therapeutic efficacy of Yaotongning capsules

由表2可知，療程≤30 d時，腰痛寧膠囊組患者總有效率顯著低于其他藥物，差異有統計學意義；療程＞30 d時，腰痛寧膠囊組患者總有效率與其他藥物比較，差異無統計學意義。

2.2.3 服藥方式對腰痛寧膠囊療效的影響根據納入研究是否按說明書服藥分為按說明書服藥組與不按說明書服藥組，進行Meta分析，結果見表3。

表3 服藥方式對腰痛寧膠囊療效M eta分析結果的影響Tab 3 Effectsof routeof adm inistration on M eta-analysisof therapeutic efficacy of Yaotongning capsules

由表3可知，按說明書服藥時，腰痛寧膠囊組患者總有效率與其他藥物比較，差異無統計學意義；而不按說明書服藥時，腰痛寧膠囊組患者總有效率顯著低于其他藥物，差異有統計學意義。

2.3 臨床研究規范程度對腰痛寧膠囊療效M eta分析結果的影響

為了綜合討論臨床研究規范程度對腰痛寧膠囊療效評價的影響，本文提出“循證值”的概念來描述臨床研究的規范程度。該指標包含以下6個項目的內容：（1）受試藥與對照藥的辯證相同；（2）受試藥與對照藥的劑型相同；（3）受試藥與對照藥的劑量符合藥品說明書；（4）受試藥與對照藥的療程在可接受范圍內（按通常藥物的療程取10～60 d為可接受范圍）；（5）受試藥與對照藥均按藥品說明書服藥；（6）受試藥與對照藥的適應證相同。各個項目均賦值1，總計為6。循證值越大，表明臨床研究的規范程度和研究結果的可靠度越高[12-17]。

對納入研究的循證值進行統計，即對受試藥和對照藥的辯證、劑型、適應證是否相同，腰痛寧膠囊的服用劑量、療程、服用方式是否符合說明書進行統計分析，結果見表4。由表4可知，循證值為4時，腰痛寧膠囊療效與其他藥物比較，差異無統計學意義；循證值≥5時，腰痛寧膠囊療效顯著優于其他藥物；循證值≤3時，腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物，差異均有統計學意義。

表4 不同循證值對腰痛寧膠囊療效M eta分析結果的影響Tab 4 Effects of different evidence-based values on M eta-analysis of therapeutic efficacy of Yaotongning capsules

2.4 發表偏倚分析

選擇總有效率為指標，以OR值為橫坐標，SE（log[OR]）為縱坐標，繪制倒漏斗圖，進行發表偏倚分析，詳見圖1。由圖1可知，各研究散點分布對稱性欠佳，這可能與總體研究質量偏低等因素有關。

3 討論

圖1 總有效率的倒漏斗圖Fig 1 Inverted funnelp lotof total response rate

由于臨床研究涉及面復雜，需要盡最大可能減少或避免偏倚，呈現臨床真實信息[12]，因此只有規范的臨床研究才能提供客觀、公正和有效的評價結果。與化學藥不同，中醫用藥講究辨證分型，中藥臨床研究選取的對照藥應該與受試藥的辯證相同[13]。目前，很多中藥的臨床研究并未注意這點，一些臨床研究中的受試藥與對照藥辯證分型不同，臨床受試對象是按照受試藥的辯證分型選擇的，當對照藥與受試藥辯證不同時，對照藥的療效必然不及受試藥，這樣的臨床研究結果是經不起推敲的[14]。此外，療程[15]和服藥方式[16]對藥物療效也有很大的影響，臨床研究中要確保用藥規范。常規的循證醫學分析通常是對某一評價藥物治療不同病癥的臨床文獻進行Meta分析，本課題組前期亦進行過腰痛寧膠囊治療不同病癥的循證醫學分析[9]。因此，本文不考慮腰痛寧膠囊治療的具體病癥，而重點考察影響臨床規范性的主要因素對循證醫學分析結果的影響。

中醫藥的辯證用藥相當于根據病因、病型確定適宜的中藥，可與西藥的作用機制進行類比[17]。臨床研究應選擇作用機制相同的藥物進行對比，才能公正、客觀地體現受試藥的療效。中藥的辯證和西藥的治療原則是一致的，中藥臨床研究不應該以兩種辯證不同的藥作對照。對于服藥方式，根據腰痛寧膠囊的藥品說明書可知，該藥每日服用1次，每次4～6粒，晚上臨睡前用溫黃酒送服。黃酒有活血通絡的作用，可促使藥物直達病灶、祛除藥物不良氣味，用溫黃酒送服有利于腰痛寧膠囊發揮療效。但本文納入的多項研究均未嚴格按照腰痛寧膠囊的說明書服藥，這會影響腰痛寧膠囊療效的發揮。本研究結果顯示，在正確中醫辯證的情況下，嚴格按照腰痛寧膠囊說明書服藥，并且確保療程＞15 d，腰痛寧膠囊的療效顯著優于其他藥物，差異均有統計學意義。

基于上述不同因素對腰痛寧膠囊療效的影響，本文嘗試采用一個綜合描述臨床研究規范性的指標——循證值來考察臨床研究規范程度對腰痛寧膠囊療效循證醫學研究結果的影響。結果發現，循證值≥5的臨床研究中，腰痛寧膠囊的療效普遍優于其他藥物；循證值＝4時，腰痛寧膠囊的療效與其他藥物相當；循證值≤3時，腰痛寧膠囊的療效普遍劣于其他藥物。由此說明，循證值最低應滿足4才能提供比較客觀、公正的臨床研究結果。循證值＝4意味著本文所考察的6個臨床規范性指標中有4條得到滿足，臨床規范度約為66.7%。循證值為1～3的研究，臨床規范度不足60%，此類研究多為未嚴格按照腰痛寧膠囊說明書服藥，并且對照藥的辯證和腰痛寧膠囊明顯不同、針對的患者也不同。嚴格地講，規范的臨床研究循證值應該達到6，而本文收錄的71項研究中僅有2項滿足這一要求，且納入研究Jadad量表評分＞4分的研究只有2項。由此說明，這類“低質量”臨床研究不能充分展現腰痛寧膠囊的療效，得出腰痛寧膠囊療效劣于其他藥物的結論亦不奇怪。

本文通過考察臨床研究辯證分型、服藥方式和用藥療程等因素對腰痛寧膠囊療效評價結果的影響，設計了一種綜合描述臨床規范性的指標——循證值來考察臨床研究的規范性。作為初步的嘗試，本文將考察的6個臨床規范要素在循證值計算中的權重均視為相等。不同因素在循證值中的作用和權重尚待在更多高質量臨床研究的基礎上開展深入探究。

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Effects of Standardization of Clinical Research on Results of Evidence-based Medicine Analysis for Yaotongning Capsules

N I Lijun，DONG Xiaoxiao，ZHANG Liguo（College of Chem istry and Molecular Engineering，East China University of Science and Technology，Shanghai200237，China）

OBJECTIVE：To investigate influential factors of standardization of clinical research on therapeutic efficacy of Yaotongning capsules，and to provide direction for reasonable and standard development of clinical research.METHODS：Retrieved from CJFD，VIP and Wanfang database，RCTs about Yaotongning capsules in the treatment of related disease were collected.After data extraction and quality evaluation，Meta-analysiswas conducted by using Rev Man 5.3 statistical software.The effectsof the dialectical situation，treatment course and route of adm inistration on the evaluation of therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswere compared；based on this，the conceptsof index evidence-based value which reflected clinical standardization were put forward，and itseffects on Yaotongning capsuleswere investigated.RESULTS：A total of 71 RCTswere included，involving 11 009 patients.Resultsof Meta-analysis showed therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas better than that of other drugs in dialectical case（P＝0.02），while therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas inferior to that of other drugs in non-dialectical case（P＜0.01）；therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas inferior to that of other drugswhen treatment course was shorter than 30 days（P＜0.05），while treatment course was longer than 30 days，there was no difference in therapeutic efficacy between Yaotongning capsules and other drugs（P＝0.99）.W hen did not takemedicine according to the instruction，therapeutic efficacy of Yaotongning capsule was inferior to that of other drugs（P＜0.05）；when takingmedicine according to the instruction，there wasno difference in therapeutic efficacy between Yaotongning capsules and other drugs（P＝0.94）.When evidence-based value was≥5，therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas better than that of other drugs（P＝0.03）；when evidence-based value was equal to 4，there was no difference in therapeutic efficacy between Yaotongning capsulesand other drugs（P＝0.56）；when evidence-based value was≤3，therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas inferior to that of other drugs（P＜0.05），w ith statistical significance.CONCLUSIONS：It is an important guarantee of playing therapeutic efficacy of Yaotongning capsules to regularly use drugs strictly according to the principle of dialectical treatment，and take drugs according to treatment course and instructions.Clinical trials should be standardized strictly in accordance w ith the instructions，so as to provide objective and fair clinical findings.

Yaotongning capsules；Evidence-based medicine；Dialectical；Treatment course；Route of administration；Evidence-based value

R 287；R 452

A

1001-0408（2017）18-2520-04

2017-02-17

2017-04-24）

（編輯：申琳琳）

上海市科學技術委員會支撐項目（No.13401901100）

＊教授，博士。研究方向：天然產物質量分析與控制。電話：021-64253694。E-mail：nljfyt@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.21