耐多藥肺結核手術治療時機選擇的初步探討

姜友定 譚守勇 徐寧 高健齊 陳穗 江濤 黃盛晶 張茂 蔡曉婷 曾定科

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·論著·

耐多藥肺結核手術治療時機選擇的初步探討

姜友定 譚守勇 徐寧 高健齊 陳穗 江濤 黃盛晶 張茂 蔡曉婷 曾定科

目的 探討耐多藥肺結核的手術治療時機。 方法 回顧性分析2009年1月至2016年3月廣州市胸科醫院39例耐多藥肺結核患者的臨床資料和隨診結果?；颊呤中g前接受了2～24個月的化療，化療強化期末(8個月末)、中期考核(12個月末)和總療程結束時(24個月末)的患者分別為19例、9例和11例；耐多藥、廣泛耐藥患者分別為21例和18例；病灶范圍≤1個肺葉和>1個肺葉的患者分別為17例和22例。分析耐多藥肺結核患者的手術治愈率、并發癥發生率，以及不同術前化療時間、不同耐藥種類、不同病灶范圍患者的治愈率。 結果 39例患者的手術治愈率和成功率均為89.7%(35/39)，失敗率為10.3%(4/39)；手術并發癥發生率為20.5%(8/39)，包括支氣管胸膜瘺(10.3%，4/39)、胸腔感染(5.1%，2/39)、內出血(2.6%，1/39)和傷口感染(2.6%，1/39)；術前化療時間0～、8～、12～24個月的患者的治愈比分別為18/19、8/9、9/11，三組差異無統計學意義(雙向無序R×C表的Fisher確切概率法，P=0.665)；耐多藥、廣泛耐藥患者的治愈率分別為100.0%(21/21)、77.8%(14/18)，差異有統計學意義(χ2=5.20，P=0.037)。病灶范圍≤1個肺葉和>1個肺葉的患者的手術治愈率分別為94.1%(16/17)、86.4%(19/22)，差異無統計學意義(χ2=0.63，P=0.429)；手術并發癥發生率分別為5.9%(1/17)、31.8%(7/22)，差異有統計學意義(χ2=4.58，P=0.032)。 結論 耐多藥肺結核患者的手術治愈率不會隨著術前化療時間的延長而提高，建議術前進行規則化療8個月后、廣泛耐藥肺結核發生之前、病灶范圍≤1個肺葉時，積極進行手術治療。

結核, 肺； 結核, 抗多種藥物性； 肺外科手術； 外科手術, 選擇性； 評價研究

耐多藥肺結核已經成為全球關注的公共衛生和社會問題。2012年，WHO的一項Meta分析顯示：單純藥物治療耐多藥肺結核的成功率僅為53.9%[1]。手術治療耐多藥肺結核的痰菌陰轉率、治療成功率分別為82%～90.2%、89%(78%～95%)[2-4]。2014年，WHO明確指出：手術是治療耐多藥肺結核的有效方法[5]。然而，手術治療時機的選擇問題，目前還缺乏統一的認識。筆者回顧性分析了廣州市胸科醫院2009—2016年收治的39例耐多藥肺結核患者手術治療的相關資料，以進一步探討該問題。

資料和方法

一、研究對象及納入標準

根據《耐藥結核病化學治療指南(2015)》(簡稱“《指南2015》”)[6]中耐多藥肺結核的診斷標準，從廣州市胸科醫院2009年1月至2016年3月篩選出臨床資料齊全的39例耐多藥肺結核患者。

患者選擇標準和流程：從廣州市胸科醫院檢驗科數據庫篩選出耐多藥肺結核患者名單，根據此名單，在住院病案室篩選出經過手術治療的耐多藥肺結核患者名單，再通過門診?？撇“甘液Y選出名單中接受過規范門診治療的耐多藥肺結核患者。在住院病案室、門診?？撇“甘?、影像科和檢驗科，分別收集和登記最終篩選出名單的患者的化療、手術、隨診、影像及痰分枝桿菌培養等臨床資料，并淘汰任何一項資料不全的患者。最終，39例耐多藥肺結核患者納入本次研究。

二、研究方法

1.手術指征：(1)支氣管結核性瘢痕狹窄伴遠端肺不張；(2)久治不愈的結核空洞，如慢性纖維厚壁空洞、張力空洞、巨大空洞、多發空洞、空洞內繼發真菌感染等；(3)并發氣胸、膿胸、結核性支氣管擴張、支氣管胸膜瘺、毀損肺；(4)痰菌持續陽性，臨床癥狀嚴重如咯血痰持續不改善或難以控制的大咯血，肺實質病灶增多或加重如空洞增大、新發空洞；(5)耐多藥肺結核治愈后局部病灶復發、空洞閉合后復發、痰菌復陽；(6)余肺切除術指征：既往進行單肺葉切除術后，術側的余肺出現病變，如空洞增大、痰菌復陽、余肺毀損、余肺支氣管擴張或反復咯血等；(7)其他肺葉無明顯活動性病變、全身狀況能耐受手術，術后有相對有效的抗結核藥物維持化療。

2.治療過程：根據患者痰液的體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果、《指南2015》推薦的耐多藥肺結核化療方案、廣東地區耐多藥肺結核流行狀況和患者本人既往用藥情況，為患者選擇合適的抗結核藥物。在患者規則治療2～24個月后，效果不佳者經內外科綜合評估手術指征，一致認為具有手術指征后，在我院胸外科進行手術治療。手術醫生根據《胸外科圍手術期肺部并發癥防治專家共識》[7]評估患者的手術安全性和耐受性，于雙腔氣管插管靜吸復合全身麻醉下行肺切除術。術后和出院后繼續按術前化療方案給予抗結核藥物治療，耐藥結核專科門診隨診：監測肝腎功能、血常規，復檢痰分枝桿菌涂片和培養，化療療程參照《指南2015》，療程結束時進行胸部CT平掃復查。療程結束后，耐藥結核病專科門診隨診3～22個月。

3.評價標準：根據《指南2015》[6]的標準，(1)治愈：療程結束時連續3次痰培養陰性，每次間隔至少30 d，其中第3次陰性結果在療程結束時的最后1個月末；(2)完成治療：完成規定療程，因無痰未能在療程結束時獲得連續3次、每次間隔至少30 d的痰培養陰性結果，此前痰培養陰性；(3)失?。何催_到(1)或(2)的標準；(4)治療成功：達到(1)和(2)的標準。

三、統計學分析

結 果

一、一般資料

39例患者中，男27例，女12例，年齡19～64歲，平均(37.4±12.6)歲，術前病程7個月至35年，平均(6.4±12.9)年。臨床癥狀：咳嗽、咯血14例(包括中等、大量咯血7例)，咯血痰12例，咯黃色膿痰11例；胸壁自發流膿2例；胸痛5例。耐多藥、廣泛耐藥肺結核患者分別為21例、18例。

1. 術前化療時間：本組患者術前均接受過耐多藥抗結核藥物化療，時間2～24個月，平均(8.7±5.7)個月。根據《指南2015》[6]：6～8個月為治療強化期，12～16個月為治療鞏固期，共18～24個月總療程的模式，本組患者選擇3個時點進行分組，即強化期末(8個月末)、中期考核(12個月末)和總療程結束時(24個月末)，對應患者分別為19例、9例和11例。

2. 術前病灶范圍及結核空洞特征：主要病灶分布在1個肺葉的患者16例(單一肺段病變除外)，分布在相鄰的2個肺葉的患者14例，分布在一側全肺的患者5例，單肺葉切除術后余肺病變的患者3例，分布在右下肺背段的患者1例；3例患者無結核空洞，36例有結核空洞，包括：單發厚壁空洞(壁厚>3 mm)19例，多發厚壁空洞4例，單發巨大空洞3例，單發薄壁(壁厚≤3 mm)空洞、空洞內真菌球感染3例，多發薄壁、凈化空洞2例，多發厚壁、空洞內真菌球感染1例，厚壁、多發、大小不一、真菌球大小不一的空洞2例，雙肺多發、凈化空洞1例，單發薄壁、凈化空洞1例。

3. 術前并發疾病：結核性支氣管擴張患者24例，肺大皰和自發性氣胸患者4例，原發性結核性支氣管-胸膜瘺患者2例，糖尿病患者2例，支氣管結核患者19例(其中瘢痕狹窄型17例)。所有患者均無免疫缺陷疾病。

二、手術結果和治療轉歸

單肺葉切除術16例，復合肺葉切除術14例，全肺切除術5例，余肺切除術3例，肺段切除術1例。9例患者的切除病灶未進行分枝桿菌培養檢查，30例患者的30份切除病灶進行了分枝桿菌培養檢查，其中23份病灶培養出結核分枝桿菌，培養陽性率為76.7%(23/30)。3例患者術側的余肺留有小空洞，藥物治療后空洞閉合。連續隨診3～22個月，35例患者治愈和治療成功，治愈率和治療成功率均為89.7%(35/39)，4例患者治療失敗，失敗率為10.3%(4/39)。

三、不同術前化療時間的手術療效比較

不同術前化療時間(0～、8～、12～24個月)的三組患者男性分別占13/19、7/9、7/11，平均年齡分別為(34.7±11.0)歲、(35.1±13.8)歲、(40.8±10.3)歲；差異均無統計學意義(雙向無序R×C表的Fisher確切概率法，P=0.234；F=0.48，P=0.626)。術前化療時間為0～個月的患者手術治愈比例最高(18/19)，其次為8～個月的患者(8/9)，12～24個月的患者治愈比例為9/11，但是三組間差異無統計學意義(雙向無序R×C表的Fisher確切概率法，P=0.665)。具體見表1。

四、手術并發癥

本組患者的手術并發癥發生率為20.5%(8/39)，包括支氣管-胸膜瘺(4例；含肺斷面瘺1例)、胸腔感染(2例)、內出血(1例)和傷口感染(1例)。8例患者的共同特征包括：術前病程均超過2年、術前化療時間均≥12個月、病灶范圍均超過1個肺葉。最后，1例胸腔感染患者治療失敗，其余7例患者治愈。

五、不同耐藥類別與患者療效及并發癥發生情況的比較

耐多藥、廣泛耐藥肺結核患者中，男性患者分別占66.7%(14/21)、72.2%(13/18)，平均年齡分別為(39.2±11.9)歲、(35.5±12.1)歲；差異均無統計學意義(χ2=0.47，P=0.495；t=0.72，P=0.477)。手術治愈率分別為100.0%、77.8%，差異有統計學意義。手術并發癥發生率分別為9.5%、33.3%，差異無統計學意義。具體見表2。

六、不同病灶范圍與患者療效及并發癥發生情況的比較

病灶范圍≤1個肺葉的患者與>1個肺葉的患者中，男性患者分別占76.5%(13/17)、63.6%(14/22)，平均年齡分別為(36.0±11.3)歲、(38.5±13.0)歲；差異均無統計學意義(χ2=0.47，P=0.495；t=0.72，P=0.477)。手術治愈率分別為94.1%、86.4%，差異無統計學意義?！?個肺葉患者的手術并發癥發生率(5.9%)明顯低于>1個肺葉的患者(31.8%)，差異有統計學意義。具體見表3。

表1 不同術前化療時間患者的療效分布(例)

注a：采用雙向無序R×C表的Fisher確切概率法進行統計學分析

表2 耐多藥、廣泛耐藥肺結核患者療效及并發癥發生情況的比較

注 表中括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”

表3 不同病灶范圍與手術療效及并發癥發生情況的比較

注 表中括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”

討 論

一、耐多藥和廣泛耐藥肺結核的手術治療療效較好

耐多藥和廣泛耐藥肺結核同時對異煙肼和利福平耐藥，而選擇一線、二線、三線在內的5種抗結核藥物聯合治療耐多藥和廣泛耐藥肺結核，仍會出現痰菌陰轉慢、療程長而治療效果差等問題[8]。2012年，WHO的一項9153例耐多藥肺結核療效的Meta分析顯示：單純藥物治療耐多藥肺結核的成功率僅為53.9%(4934/9153)[1]。2013年，Chang和Yew[4]對1995—2012年1058例耐多藥肺結核患者手術治療的總結發現：手術治療耐多藥肺結核的成功率為89%(78%～95%)。于大平和傅瑜[3]報道1980—2007年133例耐多藥肺結核患者手術治療的痰菌陰轉率為90.2%。趙攀等[9]研究發現：手術聯合藥物較單純藥物治療耐多藥肺結核，治愈率從36%提高到80%，病死率從26%下降到4%，差異有統計學意義。本研究39例患者的手術治愈率達89.7%(35/39)，耐多藥和廣泛耐藥肺結核患者的手術治愈率分別達到100.0%和77.8%。由此可以看出，對于耐多藥肺結核，甚至廣泛耐藥肺結核患者，手術治療的效果較好。筆者認為，采用單純藥物治療者很多患者出現持續的痰菌陽性，其中的原因為菌群濃聚在肺部病灶內繁殖生長，進一步促進產生和加重耐藥性，甚至出現新的耐藥表型；藥物治療不能可逆性地修復肺實質出現的器質性病理改變，以致出現久治不愈的咯血痰或咯血等癥狀；而手術能直接切除局限的、濃聚著大量耐藥結核分枝桿菌的病灶，有助于立即減少肺內菌量，既阻斷結核分枝桿菌在體內和人群的傳播，又提高余肺的抗結核藥物濃度和藥物治療效果，還能明顯、快速地消除癥狀，最終促進患者的良好轉歸。

二、建議規則化療8個月后積極進行手術治療

WHO建議耐多藥肺結核患者經過藥物治療2個月后可以選擇進行手術[5]。國內學者也提出“3個月強化期”的手術時間窗[9]。Goble等[10]認為，耐藥結核病經過藥物治療1～8個月(中位時間2個月)后?？梢垣@得痰菌陰轉，若不能陰轉即可以積極進行手術治療。而國內較少有藥物治療2個月后即進行手術治療的文獻報道。國外也有耐多藥肺結核經過藥物治療3～12個月后再進行手術治療的報道[2,11]。本組術前化療時間分別為0～、8～、12～24個月的患者有著不同的手術治愈率，但三組患者的治愈率差異無統計學意義，說明耐多藥肺結核患者的手術治愈率并沒有隨著術前化療時間的延長而提高，過度延長術前化療時間，并不會提高手術療效。同時，對耐多藥肺結核患者治療的經驗提示：強化期治療的療效與最終治療轉歸存在密切的聯系，即接受化療8個月后痰菌陰轉，提示治療成功，否則意味著所使用化療方案無效的可能性較高。所以，結合本組研究發現和既往藥物治療經驗，耐多藥肺結核患者在規則化療8個月同時有手術指征時，應積極進行手術治療。

三、廣泛耐藥肺結核出現之前，建議積極選擇手術治療

從表2可以看出：本組耐多藥肺結核患者的治愈率高于廣泛耐藥肺結核患者的治愈率，差異有統計學意義，說明耐藥程度可能影響手術療效。2012年，WHO的Meta分析顯示：單純藥物治療廣泛耐藥肺結核患者的成功率為44%(246/560)[1]。本組21例廣泛耐藥肺結核患者的手術治愈率為77.8%，明顯高于上述文獻單純藥物治療成功率。從《指南2015》可以看出：耐多藥肺結核向廣泛耐藥肺結核進展的主要形式之一是對氟喹諾酮類藥物耐藥，而氟喹諾酮類藥物是耐藥肺結核治療的主要藥物。早在2005年，Leimane等[12]對204例耐多藥肺結核患者藥物治療情況進行的多變量Cox比例風險模型分析，發現對氧氟沙星耐藥的耐多藥肺結核患者，藥物治療療效較差(OR=2.6，95%CI：1.2～5.4)。所以，對氟喹諾酮類藥物耐藥者既影響單純藥物化療效果，也影響手術治療效果；故應在對氟喹諾酮類藥物出現耐藥之前，抑或廣泛耐藥肺結核發生之前，積極選擇手術治療。

四、病灶范圍≤1個肺葉時，宜盡早選擇手術治療

從表3可以看出：術前病灶范圍≤1個肺葉的患者手術并發癥發生率明顯低于>1個肺葉患者的發生率，差異有統計學意義?？梢灾溃盒g前病灶范圍的大小，往往與患者術前病程時間、化療周期和療效、并發疾病等密切相關。2012年，趙攀等[9]對耐多藥肺結核患者手術時機的研究發現：術前病程2年內患者的手術治愈率明顯好于病程2年以上患者的治愈率(分別為96.3%、 47.8%，P<0.01)，手術并發癥也更低(分別為3.7%、43.5%，P<0.01)。郝曉暉等[13]還發現：初治耐多藥結核病的臨床療效及轉歸明顯好于復治患者。這些提示臨床工作者：隨著抗結核藥物治療時間或周期的延長，部分患者的手術療效反而降低。其中的原因可能包括：(1)耐多藥肺結核患者長期患病、長期用藥、長期的咳嗽、咯痰或咯血，常常會出現低蛋白血癥和營養不良、機體免疫力下降，甚至心理和精神障礙；(2)多并發結核性慢性阻塞性肺疾病和肺原性心臟病、肺部細菌和真菌感染、結核性支氣管擴張伴感染、結核性膿氣胸、原發性結核性支氣管胸膜瘺等；(3)肺實質病灶不斷惡化和播散，出現更多器質性和功能性病理損傷，甚至結核性毀損肺，以致局部通氣/血流比例失調和肺功能減退；(4)結核空洞的壁更加纖維化，藥物更難以滲透空洞壁，空洞內沒有有效的藥物治療濃度而繼發細菌和真菌感染，最終導致病情加重，治療難度加大。

本組患者的手術并發癥的發生率為20.5%，而Chang和Yew[4]分析的1058例耐多藥結核病患者手術并發癥發生率為16%(12%～23%)，國內于大平和傅瑜[3]、趙攀等[9]報道的并發癥發生率為3.7%～17.3%。這些數據顯示出本組患者耐多藥肺結核手術并發癥發生率較高，應該給予高度重視。本組8例發生并發癥患者共同的特征包括：術前病程均超過2年，術前化療時間≥12個月，病灶范圍均超過1個肺葉，這些因素可能與并發癥的發生有一定相關性。所以，術前病程的長短會影響病灶范圍的大小，應盡量縮短手術前病程，以縮小術前病灶范圍，從而減少手術并發癥，更好地改善患者術后生存質量，間接地提高手術療效。

五、總結

本研究為單中心回顧性研究，缺乏嚴謹科學分析所要求的足夠的樣本量，故而結論可能存在偏倚。但本研究也為臨床工作者提供了一個思路，即盡早手術是治療部分耐多藥肺結核的良好策略。準確運用目前零散的數據資料，以及開展多中心隨機的前瞻性研究，探討耐多藥肺結核手術治療時機的選擇問題，仍然是未來需要重點研究的內容。

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(本文編輯：郭萌)

Investigation of the chance of operating treatment for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

JIANG You-ding, TAN Shou-yong, XU Ning, GAO Jian-qi, CHEN Sui, JIANG Tao, HUANG Sheng-jing, ZHANG Mao, CAI Xiao-ting, ZENG Ding-ke.

Department of Thoracic Surgery, Guangzhou Chest Hospital, Tuberculosis Institute of State Key Laboratory of Respiratory Diseases, Guangzhou 510095, China

TAN Shou-yong, Email: tanshouyong@163.com

Objective To investigate the chance of operating treatment for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. Methods Clinical data and follow-up results of a total of 39 patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in Guangzhou Chest Hospital from January 2009 to March 2016 were retrospectively analyzed. They underwent preoperative chemotherapy for 2-24 months. Nineteen patients underwent 0-8 months preoperative chemotherapy (the strengthening chemotherapy time-point), 9 patients underwent 8-12 months preoperative chemotherapy (medium examination time-point), and 11 patients underwent 12-24 months preoperative chemotherapy (total course time-point). Multidrug-resistant and extensively-resistant patients were 21 and 18 cases, respectively. The pulmonary lesion was less than 1 lobe in 17 patients, and was more than 1 lobe in 22 cases. The surgical cure rate, complication rate, cure rate of different time, cure rate of patients with different drug-resistance and the cure rate of different foci were analyzed. Results In 39 cases, both the surgical cure rate and success rate were 89.7% (35/39), the failure rate was 10.3% (4/39), postoperative complication rate was 20.5% (8/39), including bronchopleural fistula (10.3%, 4/39), pleural infection (5.1%, 2/39), bleeding (2.6%, 1/39) and wound infection (2.6%, 1/39). The cure rates for patients with 0-8, 8-12, and 12-24 months preoperative chemotherapy were 18/19, 8/9 and 9/11, respectively, the differences were not statistically significant (Fisher exact probability,P=0.665). The cure rates for multidrug-resistant and extensively-resistant patients were 100.0% (21/21), 77.8% (14/18), and the difference was statistically significant (χ2=5.20,P=0.037). The cure rates for patients with less than 1 lung lesion range，more than 1 lung lesion range were 94.1% (16/17) and 86.4% (19/22) respectively, there was no statistically significant difference (χ2=0.63,P=0.429). And their postoperative complications rates were 5.9% (1/17) and 31.8% (7/22), respectively, the difference was statistically significant (χ2=4.58,P=0.032). Conclusion More preoperative chemotherapy time will not help improving the cure rate. Surgery should be actively applied after 8-month preoperative regular chemotherapy, or before the emergence of extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，or the pulmonary lesion range was less than one lobe.

Tuberculosis, pulmonary; Tuberculosis, multidrug-resistant; Pulmonary surgical procedures; Surgical procedures, elective; Evaluation studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.016

廣州市科技計劃課題(155700012)；廣州市醫藥衛生科技項目(20161A011032)

510095 呼吸疾病國家重點實驗室結核病研究室 廣州市胸科醫院胸外科(姜友定、高健齊、陳穗、江濤、曾定科)，結核內科(譚守勇、黃盛晶)，麻醉科(徐寧、張茂)，管治科(蔡曉婷)

譚守勇，Email：tanshouyong@163.com

2017-03-24)