聯合運用靜息態及動態功能連接分析探討杏仁核在網絡游戲成癮中的意義

韓 旭，李 磊，汪 耀，孫雅文，丁偉娜，江文慶，周 滟*(.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射科，上海 007；.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心兒童和青少年心理科，上海 00030)

聯合運用靜息態及動態功能連接分析探討杏仁核在網絡游戲成癮中的意義

韓 旭1，李 磊1，汪 耀1，孫雅文1，丁偉娜1，江文慶2，周 滟1*
(1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射科，上海 200127；2.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心兒童和青少年心理科，上海 200030)

目的 聯合運用靜息態功能連接(rsFC)及動態功能連接(dFC)技術分析網絡游戲成癮(IGD)患者杏仁核與其他腦區腦功能連接的改變。方法 對30例IGD患者(IGD組)與30名志愿者(HC組)行頭顱fMRI，分析2組間以雙側杏仁核為種子點的腦功能連接差異，及其與IGD嚴重程度的關系。結果 與HC組比較，IGD組右側杏仁核與右側顳下回、右側顳中回和右側額中回rsFC增強；與左側顳下回、左側顳上回、右側枕下回和右側枕上回rsFC減弱；左側杏仁核與右側直回及丘腦rsFC減弱。與HC組比較，IGD組左側杏仁核與右側顳中回、左側額內側回的dFC方差增大，與右側楔前葉、右側頂下小葉、右側后扣帶回以及左側中央后回dFC方差顯著減小；右側杏仁核與右側額中回dFC方差增大，與右側顳中回、左額內側回及旁扣帶回、左側頂下小葉dFC方差減小。左側杏仁核與右側直回的rsFC強度與中文網絡成癮量表(CIAS)評分呈負相關；左側杏仁核與左側中央后回的dFC方差與CIAS評分呈正相關，左側杏仁核與右側頂下小葉的dFC方差與CIAS評分呈負相關。結論 杏仁核參與了IGD的形成和發展，dFC可以作為rsFC的補充，有助于更好地探索IGD形成和發展的神經學機制。

杏仁核；行為，成癮；功能連接；磁共振成像

網絡游戲成癮(internet gaming disorder, IGD)是青少年網絡成癮中最常見的一個亞型[1]，被美國精神病協會收錄在《精神疾病診斷統計手冊》第5版中[2]，近年來得到學術界廣泛重視和研究[3-4]。功能連接是fMRI的一種重要分析技術[5]。傳統的fMRI對大腦進行功能連接(functional connectivity, FC) 分析多基于連接的時間靜態假設，但忽略了人腦是在不同時間點從事不同的神經活動[6]。大腦的FC具有隨時間變化的特性，如果將大腦在某一時刻的狀態用腦區域間功能連接強度表示，大腦狀態變化過程即可用全腦動態功能連接(dynamic functional connectivity, dFC)強度表示[7-8]。既往關于結構和靜息態功能連接(resging-state functional connectivity, rsFC)研究[9-10]表明，IGD青少年杏仁核灰質密度減低，杏仁核—額葉環路存在異常功能連接。本研究聯合rsFC及dFC技術，綜合分析IGD患者杏仁核與其他腦區的功能連接變化，并探討這些改變與IGD嚴重程度的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1月—2016年8月本院收治的符合Beard診斷標準[11]的30例IGD患者(IGD組)，其中男12例，女18例，年齡16～27歲，平均(21.2±2.7)歲；另收集與IGD組性別、年齡、教育程度相匹配的30名健康志愿者(HC組)，男13名，女17名，年齡18～27歲，平均(20.8±2.9)歲。所有受檢者均為右利手。排除標準：腦部器質性損傷；有物質濫用史；因精神疾病進行過住院治療或有精神科藥物使用史；MRI檢查禁忌證。采用中文網絡成癮量表(Chinese Internet Addiction Scale, CIAS)、焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS)、抑郁自評量表(Self-Rating Deparession Scale, SDS)和Barratt沖動量表第11版(BIS-11)對受檢者進行臨床評估。其中CIAS用于評價IGD嚴重程度。本研究經上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會批準，所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR 掃描儀。采集fMRI數據時囑受檢者靜息狀態平臥、閉目、平靜呼吸、不進行任何思維活動。fMRI采用梯度回波-平面回波序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 230 mm×230 mm，體素大小3.6 mm× 3.6 mm×4.0 mm，總掃描時間440 s。腦結構像掃描采用三維快速擾相梯度回波序列，TR 6.1 ms，TE 2.8 ms，TI 450 ms，矩陣256×256，層厚1.0 mm，間隔0，翻轉角15°，視野256 mm×256 mm，體素大小1 mm× 1 mm×1 mm。

1.3 圖像處理和數據分析

1.3.1圖像處理 采用軟件包括基于Matlab2014b平臺的SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)、DPABI V2.1 (http://rfmri.org/dpabi)以及REST v1.8 (http://www.restfmri.net)。采用DPABI軟件對轉換格式后的數據進行預處理以及ROI時間序列的提取。剔除前10個時間點的圖像，再進行時間校正、圖像對齊、空間標準化、高斯平滑(半寬半高6 mm)、去線性漂移和濾波處理(0.01～0.08 Hz)、回歸協變量和spike回歸。

1.3.2 種子點選取及功能連接分析 采用WFU-Pick Atlas軟件基于ALL模板自動提取雙側杏仁核為ROI[4]。隨后針對每個個體，將分割出的ROI區內所有的體素時間序列進行平均，以平均時間序列作為參考，逐一與全腦各個體素的時間序列做Pearson相關分析并獲得相關系數r，采用Fisher轉換將r標準化為z分，z分代表腦區間的rsFC強度。

采用dynamicBC工具箱，以時變參數回歸方程描述腦區之間的相互作用:y(t)=x(t)β(t)+u(t)，其中x(t)和y(t)分別表示種子點及目標區域的變量，u(t)表示相近誤差，β(t)表示在t時間里變量x和y之間的動態連接系數。選擇靈活的最小二乘法[12-13]分析雙側杏仁核與大腦其他區域之間的dFC，Fixed選擇80。對于所有時間點的功能連接系數，以方差表示隨時間變化的功能連接[14]。

采用DPABI軟件雙樣本t檢驗比較2組間左、右杏仁核的rsFC和dFC的差異，P<0.05(經AlphaSim校正，P<0.001，體素簇>60個體素)為差異有統計學意義。將IGD組與雙側杏仁核rsFC和dFC存在異常腦區的rsFC強度及dFC方差大小(MNI坐標為中心點，取10 mm直徑的球形區域提取)與CIAS評分進行相關分析，P<0.05為差異有統計學意義，將差異有統計學意義的腦區疊加到MNI模板上顯示。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計分析軟件，采用兩獨立樣本t檢驗和χ2檢驗比較IGD組與HC組計量資料和計數資料的差異，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

IGD組平均每周上網時間明顯高于HC組(P<0.001)，CIAS、SDS、BIS-11評分均明顯高于HC組(P均<0.001)，2組的SAS評分差異無統計學意義(P=0.27)，見表1。2組間性別、年齡和受教育年限差異無統計意義(P均>0.05)。

2.1 功能連接分析結果 IGD組和HC組雙側杏仁核rsFC及dFC的組間分析結果見表2、3，圖1、2。與HC組比較，IGD組右側杏仁核與右側顳下回、右側顳中回、右側額中回rsFC增強，與左側顳下回、左側顳上回、右側枕下回、右側枕上回rsFC減弱；左側杏仁核與右側直回及丘腦rsFC減弱。與HC組比較，IGD組右側杏仁核與右側額中回的dFC方差增大，與右側顳中回、左側額內側和旁扣帶回、左側頂下小葉的dFC方差減小；左側杏仁核與右側顳中回、左側額內側回之間的dFC方差增大，與右側楔前葉、右側頂下小葉、右側后扣帶回以及左側中央后回的dFC方差顯著減小。

2.2相關分析 左側杏仁核與右側直回的rsFC強度與CIAS評分呈負相關 (r=-0.380，P=0.039)；左側杏仁核與左側中央后回的dFC方差與CIAS評分呈正相關(r=0.439，P=0.008)，左側杏仁核與右側頂下小葉的dFC方差與CIAS評分呈負相關 (r=-0.513，P=0.004)。

表1 2組一般資料和臨床評分的比較(n=30)

表2 2組間雙側杏仁核rsFC有差異腦區

表3 2組間雙側杏仁核dFC方差有差異的腦區

圖1 靜息態功能連接激活圖(P<0.05，AlphaSim校正) A.右側杏仁核； B.左側杏仁核

圖2 動態功能連接激活圖(P<0.05，AlphaSim校正) A.右側杏仁核； B.左側杏仁核

3 討論

本研究結果表明，與HC組比較，IGD組左右杏仁核rsFC強度和dFC方差改變的腦區各不相同。Ko等[4]在以雙側杏仁核為種子點的rsFC分析中認為，雙側杏仁核功能連接改變的腦區不統一，與本研究結果一致。杏仁核是邊緣系統的重要組成部分,負責情緒加工，具有偏側性[15]，右側杏仁核可對突發的負性刺激做出反應[16]。rsFC分析中IGD組以右側杏仁核功能連接改變較多，網絡游戲對青少年的視覺沖擊力作為一種突然遇到的未經加工的負性刺激，經右側杏仁核轉換為主觀的情緒體驗，引發網絡游戲成癮障礙。此外，相關分析顯示多個腦區與左側杏仁核之間的rsFC或dFC與網絡成癮嚴重程度存在相關性。rsFC分析提示左側杏仁核與右側直回、丘腦功能連接強度較HC組減弱。既往研究[17]報道，左側杏仁核可對已經意識到的負性刺激做出反應，可以解釋為網絡游戲成癮引起了IGD組左側杏仁核功能連接的異常，今后應繼續關注左側杏仁核功能連接與網絡成癮的關系。

IGD組右側杏仁核與右側額中回、顳中回間的rsFC強度較HC組顯著增強，與右側額中回間dFC方差顯著大于HC組，與右側顳中回間dFC方差顯著小于HC組。dFC方差越大，連接強度切換越頻繁[14]。其中額葉、中央后回與認知控制相關，表明網絡成癮者存在認知障礙[18]。成癮性刺激引發獎賞尋求行為，負責認知的額葉皮層功能失調[19]，激發不穩定代償機制，連接強度切換頻繁。此外，與HC組相比，后扣帶回皮層、楔前葉、頂下小葉、直回、丘腦、枕葉等腦區出現異常功能連接，由于大腦額葉的功能低下和大腦存在的功能代償機制，為維持正常的功能，網絡成癮者需要激活更多的腦區。其中，丘腦、扣帶回屬大腦執行控制網絡，楔前葉、頂下小葉等腦區屬于默認網絡[20]，因此，網絡游戲成癮患者認知控制障礙引起一系列腦區聯通性改變，而不是單一腦區異常。此外，顳葉、枕葉控制視聽功能[21]，其連接功能異常可能與IGD組經常接觸網絡游戲有關，視覺和聽覺中樞反復接受刺激激活，因此動態連接切換頻率降低。

本研究的不足：①dFC分析結果在神經認知領域所代表的含義尚未完全明確；②僅對功能連接改變進行了分析，忽略了大腦結構改變以及結構改變與功能連接改變的因果關系；③作為一項橫向研究，本結果不能確切證明IGD組所表現出的功能連接異常是在發病之前，還是由于過度使用網絡所致。

總之，杏仁核參與了IGD的形成和發展，dFC可以作為rsFC的補充，有助于更好地探索IGD形成和發展的神經學機制，并為網絡成癮青少年的行為干預治療打開新的思路。

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Combination of resting-state and dynamic functional connectivity in evaluation of amygdala in subjects with internet gaming disorder

HANXu1,LILei1,WANGYao1,SUNYawen1,DINGWeina1,JIANGWenqing2,ZHOUYan1*
(1.DepartmentofRadiology,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200127,China; 2.DepartmentofChild&AdolescentPsychiatry,ShanghaiMentalHealthCenter,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200030，China)

Objective To explore the altered functional connectivity of the amygdala in adolescents with internet gaming disorder (IGD) using resting-state functional connectivity (rsFC) and dynamic functional connectivity (dFC) analysis. Methods Thirty adolescents with IGD (IGD group) and 30 demographically matched healthy controls (HC group) were recruited. The right and left amygdala were selected as seed regions, the rsFC and dFC between 2 groups were calculated. The regions showing altered connectivity in IGD were adopted as ROIs for correlation analysis. Results Compared to HC group, IGD group had higher rsFC with the right amygdala over the right inferior temporal, middle temporal gyrus, middle frontal gyrus, lower rsFC with the right amygdala over the left inferior temporal, superior temporal and the right inferior occipital gyrus, superior occipital gyrus. The IGD group had lower rsFC with the left amygdala over the right rectal gyrus and thalamus. Compared to HC group, the IGD group showed higher dFC variance with the left amygdala over the right middle temporal and the left media frontal gyrus, and lower dFC variance over the right precuneus, inferior parietal lobe, posterior cingulate and the left postcentral gyrus. The IGD group showed higher dFC variance with the right amygdala over right middle frontal gyrus and lower dFC variance with the right amygdala over the right middle temporal, the left media frontal gyrus and paracingulate cortex, inferior parietal lobe. The rsFC between the left amygdala and right rectal gyrus was negatively correlated with Chinese Internet Addiction Scale (CIAS) scores. The dFC variance between the left amygdala over the left postcentral gyrus was positively correlated with CIAS scores. The dFC variance between the left amygdala and the right inferior parietal lobe were negatively correlated with CIAS scores. Conclusion The amygdala participates in the development of IGD.

Amygdala； Behavior, addictive； Functional connectivity； Magnetic resonance imaging

國家自然科學基金(81571650)。

韓旭(1992—)，女，江蘇沭陽人，在讀碩士。研究方向：腦功能成像。E-mail： hanxu_ygritte@163.com

周滟，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射科，200127。E-mail: clare1475@hotmail.com

2016-12-27

2017-05-14

10.13929/j.1003-3289.201612107

R745.1; R445.2

A

1003-3289(2017)07-0969-06