血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣拮抗劑對原發性高血壓患者血尿酸水平的影響

瓜超君,馬淑梅

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣拮抗劑對原發性高血壓患者血尿酸水平的影響

瓜超君,馬淑梅

目的 觀察血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)與鈣離子通道拮抗劑(Calcium antagonist,CCB)對高血壓患者血尿酸水平的影響。方法 入選原發性高血壓患者582例,隨機分為氯沙坦鉀組、替米沙坦組、硝苯地平控釋片組、苯磺酸氨氯地平組、培哚普利組、鹽酸貝那普利組及對照組,觀察患者治療前及治療后血尿酸及血壓的變化。結果 經過8周治療,與對照組相比,氯沙坦鉀組、替米沙坦組、硝苯地平控釋片組、培哚普利組、鹽酸貝那普利組血尿酸水平均明顯下降(P<0.05);與用藥前相比,各組患者血壓均得到明顯控制(P<0.05)。結論 對于原發性1～2級高血壓患者,ARB類的氯沙坦鉀、替米沙坦、ACEI類培哚普利、鹽酸貝那普利、CCB類硝苯地平控釋片均能降低患者血尿酸水平。

ARB;ACEI;CCB;血尿酸;高血壓

0 引言

原發性高血壓患者高尿酸血癥的發生率約為30%[1-2]。Archana等[3]研究表明,血清尿酸水平與冠心病之間可能存在相互作用。近年來,大規模的臨床循證醫學證據證實，高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)是心血管疾病的獨立危險因素[4]。臨床常用的6類抗高血壓藥物中,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)氯沙坦是目前唯一被大規模臨床循證醫學研究證實具有不依賴于其拮抗血管緊張素Ⅱ型受體(Angiotensin Ⅱ receptor)作用的促尿酸排泄作用的ARB[5]。而有關鈣離子通道拮抗劑(Calcium antagonist,CCB)、血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和其他ARB降低血尿酸的研究研究較少,患者隨訪時間短,樣本量小等,現有的臨床研究對其是否能降低血尿酸尚存爭議[6-8]。本研究采用病例分析對照試驗,觀察ARB、CCB、ACEI對高血壓患者血尿酸水平的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 2012年1月至2015年1月我院門診及心內科住院確診的1～2級原發性高血壓患者,其中男285例,女297例,坐位舒張壓(SeDBP)90～109 mmHg和(或)坐位收縮壓(SeSBP)140～179 mmHg[9],血尿酸男性<714 μmol/L,女性<595 μmol/L[10]。排除繼發性高血壓,近3個月發作痛風或腎結石患者,近3個月內有充血性心力衰竭、腦卒中、短暫性腦缺血(TIA)、不穩定心絞痛、心肌梗死病史、嚴重心律失常、肝、腎功能障礙(GPT升高為正常值的3倍,血肌酐≥176.8 mmol/L)的患者,研究期間服用利尿劑、影響嘌呤代謝藥物及除研究外的抗高血壓藥物的患者,孕婦、哺乳期婦女、嗜酒、精神異常及智力障礙者,未被良好控制的糖尿病(空腹血糖≥180 mg/dL)[11]患者。

1.2 方法 對于符合本實驗入選條件，但尚未進行降壓藥物治療的患者,采用病例對照分析,排除年齡、性別、血肌酐因素的影響,將入選對象分為氯沙坦鉀組(86例,losartan,商品名:科素亞),替米沙坦組(78例,telmisartan,商品名:美卡素),硝苯地平控釋片組(74例,nifedipine gits,商品名:拜新同),苯磺酸氨氯地平組(88例,Amlodipine Besylate,商品名:絡活喜),培哚普利組(86例,perindopril,商品名:雅施達),鹽酸貝那普利組(79例,benazepril hydrochloride,商品名:洛汀新),空白對照組(91例),分別開始給予氯沙坦鉀50 mg日1次,替米沙坦80 mg日1次口服,硝苯地平控釋片30 mg日1次口服,苯磺酸氨氯地平5 mg日1次口服,培哚普利4 mg日1次口服,鹽酸貝那普利10 mg日1次口服,空白對照組不服用降壓藥。治療2周,如血壓得到控制(收縮壓<140 mmHg和舒張壓<90 mmHg),繼續原劑量治療2周;如血壓未得到控制[收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg],將藥物劑量加倍繼續治療2周,如血壓得到控制,繼續原劑量治療;如血壓未得到控制,該患者退出實驗接受其他治療,總隨訪時間8周。治療前后血尿酸下降<10%為無效,下降10%～20%為有效,下降>20%為顯效。

1.3 觀察指標 用藥前及用藥后第4、第8周，測定患者血尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)和血肌酐(Cr);UA測定采用氧化酶法不加抗壞血酸,BUN采用尿素酶法,Cr采用酶法，使用我院中心化驗室Abbitt I16200D型生化儀檢測。

1.4 統計學方法 采用SAS 8.0統計軟件對數據進行多因素兩兩比較分析,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 初選病例582例,其中77例因不良反應、血壓未達標等其他原因退出試驗,505例完成8周治療。各組患者在年齡、性別、入選時血壓、UA、Cr水平等比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組患者血尿酸水平變化 治療4周后，氯沙坦組、氨氯地平組血尿酸水平與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。治療8周后，氯沙坦組、替米沙坦組、氨氯地平組、培哚普利組、貝那普利組血尿酸水平與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.01)；氨氯地平組、培哚普利組、貝那普利組血尿酸水平與硝苯地平組及對照組比較，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 各組患者治療8周后血壓水平變化情況比較 治療8周后，氯沙坦組、替米沙坦組、硝苯地平組、氨氯地平組、培哚普利組、貝那普利組血壓均下降，與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.01)。在降壓總有效率比較方面，氯沙坦組與替米沙坦組、培哚普利組與貝那普利組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，硝苯地平組與氨氯地平組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 各組患者一般資料比較

表2 各組患者治療前及治療后4、8周血尿酸 水平變化(μmol/L)

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與硝苯地平組比較，##P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01

2.4 其他實驗室指標比較 各組患者治療后血肌酐、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、血糖、TC、TG與治療前比較均無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

高尿酸血癥的原因包括嘌呤代謝障礙、尿酸生成增多和(或)尿酸消除減少。而高血壓患者的血尿酸升高不是由于尿酸生成加,而是由于尿酸排泄功能減退,研究表明，高血壓患者的血尿酸增高與服用利尿藥、阿司匹林有關[11]。Wang等[12]研究表明，血尿酸水平和心血管疾病的危險性、卒中的死亡率及心血管終點事件的增加顯著相關。

表3 各組患者治療前及治療后4、8周收縮壓及舒張壓變化(mmHg)

高血壓對腎臟的損害以細小動脈為主,以入球小動脈最為明顯,可使腎血管管腔狹窄甚至閉塞,造成腎小球纖維化,腎小管排泌尿酸鹽減少,導致血尿酸水平升高[13]。抗高血壓藥物如利尿劑的應用也可導致血尿酸升高[14]。同時，高濃度的尿酸鹽可直接沉積在腎小管和腎間質,刺激腎素分泌,導致血壓升高[15];血尿酸水平升高可與其他危險因素綜合作用影響高血壓的發病,二者之間可互為因果,形成惡性循環而使病情惡化。高血壓為冠心病的獨立危險因素,如合并血尿酸水平升高,將增加冠心病發生的機會和風險,因此，治療高血壓的同時降低患者的血尿酸水平,有重要的臨床意義[16]。

氯沙坦鉀可降低高血壓患者血尿酸水平,研究表明，其降低尿酸的機制是由于阻斷AngⅡ介導的腎小球高壓,降低系膜對大分子的通透性[17]。但亦有研究指出,其促尿酸排泄效應是由于其特殊的母體化合物而不是其活性代謝產物EXP-3174的作用，作用機制主要是抑制尿酸在腎臟近曲小管的重吸收[18]，因而相比于其他ARB類藥物可更多改善患者高尿酸血癥[19]。本研究表明，ARB類的替米沙坦同樣可以降低尿酸水平,且兩組血尿酸下降水平差異無統計學意義，與有關文獻報道的氯沙坦鉀相較于其他ARB更能改善患者血尿酸水平不一致,氯沙坦降低患者血尿酸水平是否與其特殊的母體活性物質可促進尿酸排泄有關尚待進一步研究,亦可能與本研究觀察時間不長,樣本量有限有關。

本研究表明，ACEI類的培哚普利、鹽酸貝那普利同樣具有降低高血壓患者血尿酸水平的作用,目前有關ACEI類藥物對血尿酸影響的報道較少[20],ACEI同樣可阻斷AngⅡ介導的腎小球高壓,具有與ARB部分相似的藥理作用,可能與其能降低血尿酸有關。然而，其降尿酸作用是來源于高血壓患者血壓下降改善腎臟灌注,還是其直接的藥理學作用,本實驗尚不能得出相關證據,有待進一步研究。

本研究表明，CCB類的硝苯地平控釋片有降低高血壓患者血尿酸水平的作用。研究表明，高血壓時,腎臟血流減少,可導致腎臟慢性缺氧,無氧代謝增高,乳酸產生增多,乳酸抑制腎小管分泌尿酸,尿酸排除減少,使血尿酸增高[21]。硝苯地平控釋片可能通過改善腎臟血流、缺氧,改善乳酸產生，進而降低血尿酸水平。Simon等[22]研究表明，血清尿酸水平超過380 μmol/L時,機體的氧化應激就變得更為明顯,有可能導致血管內皮功能障礙,進而影響尿酸在腎小管的重吸收與分泌,CCB類藥物可抑制氧化應激,這可能是其降低血尿酸的機制之一。本研究未發現CCB類的氨氯地平有降低血尿酸水平的作用,但氨氯地平組總體降壓有效率與硝苯地平組存在統計學差異，而氯沙坦組與替米沙坦組，培哚普利組與貝那普利組在降壓有效率未見統計學差異，這與氨氯地平組未觀察到有意義血尿酸下降是否有關，需要進一步研究。氨氯地平組與硝苯地平組在控制患者血壓方面下降均有統計學意義，提示硝苯地平控釋片具有獨立于其降低血壓、改善腎臟血流，進而改善高血壓患者血尿酸水平的作用。

總之，血尿酸與心血管、腎臟不良預后密切相關,可能與心腎綜合征的發生相關,降尿酸治療有望成為一種心血管疾病防治的新途徑。

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Effects of angiotensin Ⅱ receptor antagonists,angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on serum uric acid levels in patients with essential hypertension

GUA Chao-jun,MA Shu-mei

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To observe the effect of angiotensin Ⅱ receptor antagonists,angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on serum uric acid levels in patients with essential hypertension.Methods A total of 582 cases of patients with essential hypertension were selected and divided into losartan potassium group,telmisartan group,nifedipine GITS group,amlodipine besylate group,perindopril group,hydrochloride benazeprilthe plymouth group and control group;the blood uric acid and blood pressure changes before and after treatment were observed.Results After 8 weeks of treatment,the serum uric acid levels in losartan potassium group,telmisartan group,nifedipine GITS group,perindopril group,hydrochloride benazeprilthe plymouth group were significantly reduced compared with the control group(P<0.05);compared with before treatment,the blood pressure of each group was obviously controlled (P<0.05).Conclusion For the patients with grade 1～2 primary essential hypertension,the ARB drugs,such as losartan potassium,and telmisartan,the ACEI drugs,such as perindopril and hydrochloride benazepril,and the CCB drugs,such as nifidipine control-release tablets,can reduce patients′ serum uric acid levels.

Angiotensin Ⅱ receptor antagonists;Angiotensin converting enzyme inhibitors;Calcium antagonists;Serum uric acid;Hypertension

2016-12-14

中國醫科大學附屬盛京醫院心內科,沈陽 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201707016