中西醫結合治療卵巢儲備功能不足脾腎兩虛證25例

李慧芳陳文俊談勇

中西醫結合治療卵巢儲備功能不足脾腎兩虛證25例

李慧芳1陳文俊2談勇3

卵巢儲備功能不足；補腎健脾；中藥膏方；中西醫結合

卵巢儲備功能不足（decreased ovarian reserve，DOR）是指卵巢產生卵子數量和質量下降，卵巢內分泌功能降低，最終導致女性生育力下降的婦科常見病，發病率約為10%[1]，且逐年上升，若不及早治療，多在1～6年內[2]發展為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），其發病機制可能與遺傳基因、自身免疫、環境、精神、多次取卵等多因素相關[3-11]。目前關于DOR的定義，國內外尚未達成共識[12-13]，臨床多采用10mIU/mL＜血清基礎卵泡刺激素（bFSH）＜40mIU/mL水平，結合B超及其他血清學檢查評估卵巢儲備功能，輔助診斷。在治療上主要采取激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT），但費用較高，且具有嚴格的適應證。因此，尋找有效的治療方法，對于防止卵巢功能進一步衰退及提高女性生活質量具有重要意義。我們采用中藥膏方聯合芬嗎通治療DOR脾腎兩虛證25例，同時采用單純芬嗎通治療25例對照觀察，結果如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料2013年10月—2015年10月就診于江蘇省中醫院生殖醫學科門診符合納入標準的DOR患者50例，隨機分為治療組25例，年齡24～35歲，平均28.3歲；DOR病程9～43個月，平均24.1個月；體質指數（BMI）16.5～21.8kg/m2，平均19.6kg/m2。對照組25例，年齡25～35歲，平均29.7歲；DOR病程11～40個月，平均27.6個月；體質指數（BMI）16.2～22.6kg/m2，平均19.3kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準西醫診斷標準[14-18]：（1）年齡：＜40歲；（2）臨床表現：月經正常、頻發或稀發，月經量減少，甚至月經停閉或不孕，上述其中一項；（3）性激素測定：月經第2～3天查性激素示：10mIU/mL≤bFSH＜40mIU/mL；FSH/黃體生成素（LH）比值≥2.0；bFSH＜10mIU/mL，血清基礎雌二醇（bE2）≥80ng/L；以上三者具備其一即可；（4）超聲檢查：經期行陰道超聲檢查示：早卵泡期卵巢體積≤3cm3或雙側竇狀卵泡數≤6枚。滿足（1）、（2）兩項加（3）、（4）滿足其一即可診斷。中醫脾腎兩虛型辨證標準[19]的主癥：月經提前或推后、月經量少、閉經或不孕，月經色淡質稀；次癥：腰膝酸軟，頭暈耳鳴，神疲乏力，性欲減退，失眠多夢，心悸，少氣懶言，自汗；舌脈：舌淡黯或淡胖，苔薄白，脈沉細弱；主癥加次癥中的二項，結合舌脈即可。

1.3 納入和排除標準納入標準：符合西醫及中醫診斷標準，近3個月內未服用任何激素藥物治療者。排除標準：心、肝、腎功能嚴重異常或合并其他內分泌疾病者；合并有生殖器官器質性病變者；對研究藥物過敏者；子宮及附件手術史、放化療史。

2 方法

2.1 對照組給予芬嗎通（通用名：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，規格10mg），于月經第3天開始服用，1天1片，共28天后停藥，于撤藥性出血第3天開始服下一周期，共3個月經周期。

2.2 治療組給予補腎健脾膏方+芬嗎通。芬嗎通劑量用法同對照組。補腎健脾膏方藥物基本組成：黨參300g，炒白術、炒苡仁、茯苓各150g，炒山藥250g，芡實150g，炒白芍200g，川芎、當歸、熟地各100g，仙茅、仙靈脾、覆盆子各120g，菟絲子150g，車前子、五味子各100g，枸杞子150g，女貞子100g，制黃精150g，補骨脂、槲寄生、杜仲、川斷、生黃芪、炙黃芪、陳皮各100g，煨木香150g，蘇葉、蘇梗各100g，砂仁60g。調和藥：炙甘草60g。膠類：東阿阿膠200g，龜甲膠、鹿角膠各100g。輔料：紅棗300g，桂圓肉、核桃仁、黑芝麻、白果各100g，冰糖、飴糖各200g

隨癥加減：夜寐欠佳者：加夜交藤200g，鉤藤100g，百合干150g，炒棗仁100g；心煩易怒者：加廣郁金、佛手各100g，制香附200g；大便偏稀者：去黑芝麻、核桃仁、當歸、熟地；月經量少者：加益母草、石斛各150g，紫丹參100g；四肢不溫者：加桂枝、肉蓯蓉各100g，肉桂60g；潮熱自汗者：加浮小麥500g，地骨皮150g，煅龍牡各100g；納呆食少者：加焦楂曲各100g，炒谷麥芽各300g，制雞金100g。

用法及用量：每日早晚各一湯匙，約20～30g，用開水兌溫服，空腹服用。膏方服用時間為每年10月至次年3月，連續服用3個月經周期。注意事項：（1）忌濃茶、咖啡、生冷、辛辣刺激食物；（2）如遇感冒、發熱、腹瀉、經期暫停數日，病愈或經凈后繼服；（3）如空腹服用胃脘不適者可改為餐后半小時服用；（4）注重鍛煉、調暢情志。

2.3 觀察指標

2.3.1 中醫臨床癥狀及月經改善情況參考《中藥新藥臨床研究指導原則》及相關文獻，并結合臨床實際制定月經評分表及中醫證候評分表[19-20]。

2.3.2 治療前后血清性激素水平所有研究對象第1次檢測性激素（包括血清基礎FSH、FSH/LH、E2、LH）均在受試前1個月早卵泡期，即月經第2～3天，第2次檢測在末次服藥后月經第2～3天抽血，所有取血均在上午8：00～9：00空腹、靜息時肘靜脈采血5mL，用放免法測定。以上均由南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院檢驗科嚴格操作。

2.3.3 治療前后血清抗苗勒管激素（AMH）水平AMH主要是初級卵泡、竇前卵泡、竇卵泡的顆粒細胞分泌的糖蛋白，可以反映原始卵泡池的儲備，且在整個月經周期呈相對穩定狀態，故AMH檢測無特殊時間要求，所有研究對象第1次檢測AMH時間為首次就診當日，用藥前或與第1次性激素同時抽取；第2次檢測時間為末次服藥后月經第2～3天抽血，與性激素同時。本試驗采用的試劑盒為抗繆勒氏管激素（AMH）定量檢測試劑盒（酶聯免疫法，包裝規格：96T，購自：廣州市康潤生物科技有限公司）。本檢測指標由南京醫科大學康本醫學檢驗所代測。

2.3.4 治療前后卵巢參數包括卵巢體積（OV）及竇卵泡計數（AFC）。采用南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院生殖醫學科B型超聲（型號LOGIQ3彩超）經陰道檢測，第1次檢測在所有患者用藥前，第2次檢測在末次服藥后月經第2～3天。卵巢體積（cm3）= D1長徑（cm）×D2左右徑（cm）×D3前后徑（cm）× 0.523。

2.4 統計學方法數據應用SPSS23.0統計軟件進行統計學處理，計量資料用（） 表示，組間比較用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[19]并結合臨床實際制定。治愈：治療后月經周期恢復正常，各癥狀基本消失，證候總積分值減少≥90%，血清FSH、LH、E2值基本正常，或不孕患者妊娠。顯效：治療后月經周期、經量基本正常，各癥狀明顯減輕，證候總積分值減少≥60%，＜90%，血清FSH、LH、E2值較治療前明顯改善。有效：治療后月經周期、經量較治療前改善，各癥狀有所減輕，證候總積分值減少≥30%，＜60%，血清FSH、LH、E2值較治療前有所改善。無效：治療后月經周期、經量無改善，各癥狀無改變或有加重，證候總積分值減少＜30%，血清FSH、LH、E2值較治療前無大變化。療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分× 100%。

3.2 兩組患者月經相關癥狀及中醫脾腎兩虛型癥狀改善情況比較兩組治療后月經相關癥狀及脾腎兩虛癥狀均較治療前改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后比較，治療組臨床癥狀改善情況明顯優于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組卵巢儲備功能不足患者月經積分及中醫癥候積分比較（分，）

表1 兩組卵巢儲備功能不足患者月經積分及中醫癥候積分比較（分，）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別治療組對照組例數2 5 2 5治療前治療后治療前治療后月經積分1 1 . 6 8 ± 4 . 0 7 4 . 0 8 ± 2 . 3 4 *△1 0 . 5 6 ± 3 . 6 8 6 . 1 6 ± 2 . 2 3 *中醫證候積分1 1 . 6 0 ± 3 . 7 9 4 . 2 8 ± 1 . 8 6 *△1 1 . 0 4 ± 3 . 5 8 7 . 8 0 ± 2 . 7 7 *

表2 兩組卵巢儲備功能不足患者性激素及AMH變化情況（）

表2 兩組卵巢儲備功能不足患者性激素及AMH變化情況（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；LH：黃體生成素；AMH：血清抗苗勒管激素

組別治療組對照組例數25 25治療前治療后治療前治療后FSH（mIU/mL）19.45±6.94 9.35±3.44*△20.52±6.71 12.92±4.31* LH（mIU/mL）10.67±4.44 5.65±2.05*△11.31±3.50 7.19±2.12* FSH/LH 2.16±1.22 1.77±0.74 1.95±0.79 1.92±0.78 E2（ng/L）48.55±20.15 71.61±10.23*△49.79±21.93 58.16±8.51 AMH（ng/mL）2.50±1.11 3.49±1.02*△2.39±0.91 2.80±0.92*

3.3 兩組生殖激素及AMH水平變化情況比較治療組治療后FSH、LH較治療前下降，E2、AMH較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療后FSH、LH較治療前下降，AMH較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05），但E2治療前后無統計學意義（P＞0.05）；兩組FSH/LH與本組治療前比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后比較，治療組在降低FSH、LH及升高E2、AMH方面均明顯優于對照組（P＜0.05），在FSH/LH方面兩組差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

3.4 兩組患者治療前后卵巢體積及竇卵泡計數變化情況比較兩組治療后竇卵泡數量及卵巢體積均較治療前增加（P＜0.05）；兩組治療后比較，在增加竇卵泡數量方面，治療組明顯優于對照組（P＜0.05），但在增加卵巢體積方面兩組對比差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組卵巢儲備功能不足患者卵巢體積及竇卵泡計數變化情況（）

表3 兩組卵巢儲備功能不足患者卵巢體積及竇卵泡計數變化情況（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別治療組對照組例數25 25治療前治療后治療前治療后卵巢體積（cm3）3.10±0.77 4.21±0.72* 3.12±0.95 3.92±0.74*竇卵泡計數（枚）4.42±1.09 6.41±1.09*△3.40±1.11 5.43±1.11*

3.5 兩組臨床療效比較治療組25例中治愈2例，顯效10例，有效11例，無效2例，總有效率92.0%；對照組25例中治愈1例，顯效6例，有效8例，無效10例，總有效率60.0%。兩組總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療3個月后其中治療組生化妊娠2例，兩組均無臨床妊娠。

4 討論

對于DOR患者，不管采取何種治療方法，均應首先評估其卵巢功能及反應性，以免延誤或過度治療。預測卵巢儲備功能的主要指標有年齡、bFSH、bE2、AMH、抑制素B（INHB）、AFC、OV[21]。上述指標中，年齡被認為是評估卵子質量的最好預測指標。對于婦產科醫生來說，評估卵巢功能最常用可行的指標為bFSH[22]。隨著研究的不斷深入，現亦有證據支持AMH具有比bFSH更佳的預測價值[23]，可直接、獨立預測卵巢反應性，但因不同廠家試劑盒檢測方法不同，各學者報道數值差別比較大。由于卵巢儲備功能的下降是一個緩慢漸進性過程，文獻研究指出當卵巢功能下降早期，INHB、AMH下降早于bE2升高，早于bFSH升高，故bE2、INHB、AMH敏感性大于bFSH。當卵巢功能進一步衰退，則預測的準確為AMH＞INHB＞bFSH＞bE2[23]。故需要臨床醫生根據實際情況具體綜合分析。另外，通過竇卵泡計數（AFC）預測卵巢儲備功能，具有準確性高、成本低等優點，其預測價值優于bFSH，與AMH相當，是評估卵巢儲備功能和反應性的最佳單一指標[24]。在治療上，西醫多采用HRT，本研究所用藥物為臨床常用藥芬嗎通，可提高體內雌激素水平，恢復衰退的卵泡功能，調整月經周期，使用方便且見效快，但停藥后復發率高，長期應用時存在一定副作用，可能會增加乳腺癌、卵巢癌風險[25]。這些都增加了患者的心理負擔，影響了患者的依從性，激素治療潛在的致癌風險也限制了它在臨床的長期應用。

中醫無此病名，根據其臨床表現可歸屬于“月經過少”、“經水早斷”、“閉經”、“血枯”、“經斷前后諸證”、“不孕”等范疇，且臨床發現DOR患者中醫辨證多為脾腎兩虛型，故以補腎健脾、益氣養血為大法。膏方是一種經特殊處理制成的中藥制劑，具有悠久歷史，有調、補、防、治四大功效，包含著“救偏卻病”雙重意義，是一種集預防和治療作用于一體的個性化的給藥方式，也體現了中醫“治未病”的思想理念，且療效穩定、持久、安全。本研究所用補腎健脾膏方中所用方藥，實為劉奉五四二五合方主補腎、四君子湯主健脾，兩方為主共調臟腑氣血陰陽，并結合患者臨床實際酌情加減而成，包含了以龜甲膠、鹿角膠、阿膠等血肉有情之品大補腎精，當歸、熟地黃、杜仲、川斷、補骨脂、菟絲子、仙靈脾、黃精等補益壯陽，黨參、生炙黃芪、炒白術、炒山藥、炒芡實、炒苡仁等益氣健脾，另加陳皮、蘇葉梗、砂仁等在健脾之時可制約膏方之滋膩，助其運化吸收，補中寓攻，攻補兼施，以補為主。諸藥共奏補腎健脾、調理臟腑氣血、先后二天同調之功效，正符合本研究DOR患者的病機。

本研究結果顯示，運用中西醫結合治療在改善月經及臨床癥狀、降低FSH及LH、升高E2及AMH，增加竇卵泡數量、總療效等方面均優于西藥組（P＜0.05），可明顯改善患者卵巢儲備功能及內分泌激素水平，促進月經周期恢復，緩解卵巢功能，提高女性生活質量和生殖能力。補腎健脾膏方臨床效果顯著，能在一定程度上延緩甚至逆轉卵巢衰老的進程，文獻研究顯示其作用機制可能與膏方益腎填精、養血活血之功效有關[26-27]。（病例收集單位為第1作者研究生期間實習單位）

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（收稿：2016-12-24修回：2017-02-08）

1浙江省桐鄉市婦幼保健院婦產科病區（桐鄉314500）；2浙江省中醫院婦科（杭州310006）；3南京中醫藥大學（南京210029）

談勇，Tel：13951942495；E-mail：xijun1025@163.com