44例老年結核性腦膜炎的臨床特征分析

黃麥玲 馬艷 陳紅梅 劉榮梅 宋艷華 謝莉 吳曉光 馬麗萍 高孟秋 李琦

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·論著·

44例老年結核性腦膜炎的臨床特征分析

黃麥玲 馬艷 陳紅梅 劉榮梅 宋艷華 謝莉 吳曉光 馬麗萍 高孟秋 李琦

目的 探討老年結核性腦膜炎(TBM)臨床特征。方法 搜集2011年1月至2017年1月在首都醫科大學附屬北京胸科醫院住院的44例老年TBM患者(年齡>65歲)，對其臨床資料進行回顧性分析。結果 44例患者中，男22例，女22例；中位年齡72.5歲。根據結核性腦膜炎臨床診斷標準，確診TBM 3例、可能TBM 41例。發病中位時間20 d，63.6% (28/44)患者就診時為TBM Ⅱ、Ⅲ期。臨床表現以發熱(40/44，90.9%)、頭痛(27/44，61.4%)、消瘦(23/44，52.3%)、意識障礙(16/44，36.4%)、嘔吐(16/44，36.4%)、腦膜刺激征(15/44，34.1%)為主。僅7例(7/44，15.9%)患者顱內壓>200 mm H2O(1 mm H2O=0.009 78 kPa)。44例患者腦脊液白細胞均增高，以單核細胞為主；蛋白增高均較為明顯，但糖及氯化物降低不明顯。32.6%(14/43)患者腺苷脫氨酶>10 U/L。26例患者行頭顱MRI增強檢查，88.5%(23/26)有TBM征象，主要以結核結節與結核瘤最常見，其次為基底池、側裂池、軟腦膜增厚。8例患者行頭顱CT增強掃描，均無明確的TBM征象發現。67.6%(23/34)患者并發腦梗塞。所有患者均并發顱外結核，以血行播散性肺結核(23例)、繼發性肺結核(15例)、結核性胸膜炎(8例)、胸椎結核(6例)常見。36例患者并發其他慢性疾病。26例初診時被誤診為其他疾病，誤診率達59.1%(26/44)。2例患者未接受抗結核治療。42例患者接受抗結核藥物治療，其中30例(30/42，71.4%)患者好轉；5例(5/42，11.9%)患者死亡，5例(5/42，11.9%)患者放棄繼續治療，2例(2/42，4.8%)患者治療后無好轉。結論 老年TBM患者多表現為亞急性、慢性病程，并發顱外結核病及慢性病多見，臨床表現多樣化，腦脊液實驗室檢查不典型，頭顱影像學檢查無特異性，誤診率高，預后差。

結核, 腦膜； 老年人； 診斷, 鑒別； 治療結果； 結果與過程評價(衛生保健)

結核性腦膜炎(tuberculous meningitis, TBM)是嚴重危害人類健康，病死率和致殘率最高的肺外結核，發病率僅占結核病的0.5%～1%[1]，但其病死率卻高達20%～50%，生存患者中20%～30%遺留永久性中樞神經系統后遺癥[2]。同時肺結核的患病率隨年齡增長逐步增高，75～79歲組達到高峰[3]；并且隨著年齡的增加，人體免疫系統發生“免疫衰老”，傳染病的發病率和嚴重程度增加。老年TBM患者是一組亟需被關注的人群。

既往關于TBM的報道[4-9]多針對兒童及成年人，并且多伴發HIV，關于老年TBM的報道[10]相對較少。為展示老年TBM的特點，本研究特意選取年齡>65歲老年TBM為研究對象。本研究搜集我院近6年的44例老年TBM患者的臨床資料，加以回顧性分析研究，以提高對該病的認識，改善患者預后。

資料和方法

一、對象

在首都醫科大學附屬北京胸科醫院病案室計算機系統輸入主題詞“結核性腦膜炎” “結核性腦膜腦炎”，查找到2011年1月至2017年1月住院的TBM患者671例，其中老年TBM(年齡>65歲)患者58例(58/671, 8.6%)。58例患者中資料完整的有44例(包括確診TBM 3例和可能TBM 41例)，作為研究對象。

二、方法

對44例老年TBM患者的人口學特征、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、治療及轉歸進行統計學分析，內容包括患者年齡、性別、職業、居住地(城鎮、農村)、發病時間，臨床癥狀體征、腦脊液(CSF)實驗室檢查結果、頭顱影像學表現、并發顱外結核、并發慢性疾病、誤診情況及治療、出院時轉歸情況。所有患者血化驗結果均取自入院后第一次檢查；CSF檢查大部分取自入院后第一次腰椎穿刺的結果，極少部分患者入院后未行CSF實驗室檢查，結果取自院外的實驗室檢查結果。頭顱CT或MRI檢查大部分為入我院后首次檢查的結果。

發病時間：從患者出現癥狀至我院住院時間。

診斷標準：符合2009年5月在南非開普敦召開的關于結核性腦膜炎的國際管理經驗交流會議上所制定的診斷標準[11]。確診：(1)符合臨床標準，同時具備以下1項或多項：CSF中查到抗酸桿菌；CSF中抗酸桿菌培養陽性；CSF中抗酸桿菌核酸檢測陽性。(2)腦或脊髓中發現結核性病理改變，同時有臨床征象和相應的CSF改變或者尸檢呈腦膜炎改變。可能TBM ：符合臨床標準同時具備：臨床評分10分以上(無顱腦影像學)；或臨床評分12分以上(有顱腦影像學)；CSF或影像學評分至少2分；排除其他腦膜炎。

療效判定標準：近期療效判定參考出院時病情。臨床癥狀、體征消失或減輕，CSF常規及生化檢查正常或接近正常為好轉；臨床癥狀、體征惡化或無改變，CSF常規、生化檢查結果體現加重為未愈(包括放棄治療出院及死亡)。

三、倫理學批準

本研究通過了首都醫科大學附屬北京胸科醫院與北京市結核病胸部腫瘤研究所倫理審查委員會的審批。

結 果

一、一般資料

44例患者中，男22例，女22例，年齡66～85歲，中位年齡72.5歲。農民12例，離退休人員28例，其他4例。城鎮居民30例，農村居民14例。發病時間3～120 d，發病中位時間20 d，2例患者1周內就診，22例(50.0%)1～4周就診，20例患者(45.5%)病程>4周。2例患者有肺結核接觸史。確診TBM 3例、可能TBM 41例。按照英國醫學研究協會[12]分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期17例，Ⅲ期11例。

二、臨床特點

1.臨床表現：患者臨床表現以發熱、頭痛、消瘦、意識障礙、嘔吐、腦膜刺激征為主。所有患者均未出現復視(表1)。

2.腰椎穿刺檢查結果： 44例患者均行腰椎穿刺檢查，1例患者顱內壓測不到。7例(15.9%)患者顱內壓>200 mm H2O(1 mm H2O=0.009 78 kPa)。44例患者腦脊液白細胞增高，以單核細胞為主，蛋白增高明顯，糖降低不明顯，氯化物降低。本研究中，14例患者送檢腦脊液涂片、1例送檢快速培養、4例送檢羅氏培養均為陰性。10例患者進行結核分枝桿菌PCR檢測，2例陽性(20.0%)。7例進行腦脊液Xpert MTB/RIF檢查，1例陽性(14.3%)，見表2。

3.影像學檢查：26例行頭顱MRI增強掃描，均發現異常，其中23例(23/26，88.5%)有TBM的直接征象，主要以結核結節與結核瘤最常見，其次為基底池、側裂池、軟腦膜增厚(表3)，此23例患者中，2例患者同時存在腦梗塞與腦腔積液，13例患者僅存在腦梗塞。其余3例僅表現為TBM的間接征象，其中2例同時存在腦梗塞與腦腔積液，另外1例僅表現為腦梗塞。另外，8例患者僅行頭顱CT增強掃描，6例患者發現異常，但均未發現TBM的直接征象；其中3例患者出現基底節區腔隙性腦梗塞；2例患者腦部發現低密度灶，不能明確病變性質，腦梗塞可能，其中1例并發腦白質脫髓鞘改變；另外1例僅有放射冠區脫髓鞘改變同時存在腦腔積液。34例行頭顱MRI和(或)CT增強掃描患者中，發現腦梗塞23例(23/34，67.6%)，腦積液5例(5/34，14.7%)。

4.并發顱外結核情況：44例TBM患者均并發顱外結核，其中以血行播散性肺結核、繼發性肺結核、結核性胸膜炎、胸椎結核常見(表4)。其中15例(15/44，34.1%)患者同時并發2種及以上顱外結核。

表1 44例老年TBM癥狀和體征

表2 44例老年TBM患者腰椎穿刺檢測結果

注 1 mm H2O=0.009 78 kPa

表3 26例老年TBM患者頭顱MRI增強掃描結果

注 “TBM直接征象”按照2015年《顱內結核影像學分型專家共識》[13]分類

5.并發其他疾病情況：36例患者并發其他慢性疾病，其中心血管疾病26例，糖尿病10例，胃腸道疾病8例，肝臟疾病5例，腎臟疾病4例，惡性腫瘤4例，免疫系統疾病1例。其中20例(45.5%，20/44)患者同時并發≥2種疾病。

表4 44例老年TBM患者并發顱外結核情況

6.誤診情況：26例初診時被誤診，誤診率為59.1%。常見誤診疾病為肺部感染 (11/44，25.0%)、上呼吸道感染(3/44，6.8%)及腦血管疾病(3/44，6.8%)。另外有5例(5/44，11.4%)患者出現發熱及其他非特異癥狀，診斷感染性疾病， 一直抗感染治療效果不佳。所有誤診患者入我院后完善腦脊液化驗、頭顱影像學檢查，結合病史、合并顱外結核病情況，根據上述診斷標準明確診斷。

7.結核感染T 細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測結果：所有患者均未行腦脊液T-SPOT.TB檢測。31例患者行血液T-SPOT.TB檢測，其中26例(26/31，83.9%)患者經早期分泌靶抗原-6(ESAT-6)或培養濾液蛋白-10(CFP-10)刺激，每100萬外周血單核細胞可產生≥24個斑點形成細胞。

8.治療及轉歸：44例患者中，2例患者未接受抗結核治療。42例患者接受包括異煙肼、利福平、利福噴丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、左氧氟沙星、阿米卡星在內的三聯到五聯藥物進行全身抗結核藥物治療，所有患者加靜脈點滴或口服糖皮質激素治療。對于重癥患者，根據病情輕重每周給予1～3 次腰椎穿刺并椎管內注入異煙肼+地塞米松治療；其中30例(30/42，71.4%)患者好轉；5例(5/42，11.9%)患者死亡，5例(5/42，11.9%)患者放棄繼續治療，2例(2/42，4.8%)患者治療后無好轉。

討 論

查閱相關文獻，結合本研究結果，分析老年TBM患者的臨床特點如下：

亞急性、慢性病程，就診時大部分處于Ⅱ、Ⅲ期，這與成年TBM報道[4]類似，考慮與TBM早期癥狀沒有特異性有關。同時老年TBM并發疾病多，臨床表現復雜，醫生警惕性不高，誤診率高，導致明確診斷時間明顯延遲。本研究中 26例初診時被誤診，誤診率達59.1%。常見誤診疾病為肺部感染、上呼吸道感染、不明原因發熱及腦血管疾病。另外，抗生素的濫用也是影響因素之一。患者出現發熱等癥狀后，氨基糖苷類或氟喹諾酮類、青霉素類藥物的使用會使癥狀出現一過性緩解，導致TBM病程遷延。本研究中，患者發病中位時間20 d，僅2例患者發病1周內就診，42例(95.5%)患者發病1周后就診，且20例(45.5%)患者發病至就診時間>4周。至我院就診時，28例(63.6%)患者處于Ⅱ、Ⅲ期，這與相關老年TBM的文獻報道一致[14]。

臨床表現不典型、不特異：由于顱內病變部位不同、疾病發展階段不同、老年人免疫功能差異，以及老年并發疾病多，導致臨床表現多樣化、不典型、不特異。本研究中，臨床表現以發熱(90.9%)、頭痛(61.4%)、消瘦(52.3%)、意識障礙(36.4%)、嘔吐(36.4%)、腦膜刺激征(34.1%)為主，較北京協和醫院何約明等[9]關于成年TBM報道發熱(97%)、頭痛(92%)、意識障礙(71%)、腦膜刺激征(77%)等臨床表現發生率低，且本研究中患者發熱，以中度發熱為主(占50%)，與何約明等[9]報道的成年TBM患者以高熱為主(55.6%)不同。

患者顱內壓增高少、血糖降低均不明顯，ADA診斷價值不高，CSF查病原菌陽性率低。本研究中，患者CSF白細胞增高，以單核細胞為主；蛋白明顯增高，氯化物下降，與成年TBM患者的報道[4-6]一致。僅15.9%患者顱內壓>200 mm H2O，這與北京協和醫院范洪偉等[5]報道的成年TBM患者高顱內壓患者高達91%有明顯差別，這可能與老年患者腦萎縮、大腦溝回變淺、顱內空間增大有關。CSF改變不典型，CSF低糖表現不明顯。本組44例患者中，31例(70.5%)患者CSF檢測糖<2.5 mmol/L，13例(29.5%)>2.5 mmol/L，其中6例并發糖尿病。這與成都華西醫院Zhang 等[6]報道成人TBM患者CSF檢測低糖患者占86%不一致。考慮與老年患者并發糖尿病增多有關。很遺憾，本研究為回顧性研究，所有患者均未行同期血糖監測，不能計算CSF糖/血糖比值。另外，本研究43例患者行ADA檢測，僅14例(32.6%)患者ADA>10 U/L，陽性率不高，且蛛網膜下腔出血、神經系統布氏桿菌病、HIV感染并發隱球菌腦膜炎、淋巴瘤累及腦膜、巨細胞病毒腦膜炎也會出現ADA增高，其不能區分結核性腦膜炎與細菌性腦膜炎。因此ADA對于老年TBM的診斷價值不高[15-16]。

因為血腦屏障的存在，CSF病原菌量少，導致CSF查結核分枝桿菌陽性率低。本研究中，CSF病原學檢查送檢率太低，反復送檢CSF查病原菌，能明顯提高其陽性率。Kennydy 和Fallon報道[17]，TBM患者首次腰椎穿刺CSF涂片查抗酸桿菌及培養的陽性率為37%和52%，增加穿刺送檢CSF至4次，其陽性率分別增至87%和81%。另外，Thwaites等[18]研究顯示，CSF的量與細菌學陽性率呈正相關。增加CSF送檢量，亦可提高陽性率。

近年來，分子生物學檢測方法發展迅速。若檢測臨床標本中存在結核分枝桿菌復合群特異的DNA片段，可推斷標本中可能有相應細菌存在，從而診斷結核病。例如：核酸擴增試驗(nucleic acid amplification tests，NAATs)、環介導等溫擴增(loop-mediated isothermal amplification，LAMP)等。上海肺科醫院孫雯雯和肖和平[19]報道，LAMP技術在診斷結核性腦膜炎患者中具有較高的敏感度、特異度，與MGIT 960培養法及實時熒光定量聚合酶鏈式反應(RTFQ-PCR)法具有較高的一致性，對于結核性腦膜炎的早期診斷具有一定的臨床價值，但易于發生污染是LAMP技術的致命弱點。Xpert MTB/RIF技術是一套高度自動化的核酸檢測系統，能夠同時用于檢測標本中是否存在結核分枝桿菌并測定細菌是否存在利福平耐藥相關基因的突變，具有敏感度高、快速和操作簡單、生物安全風險低、對操作人員的技術要求非常低的特點。2010年世界衛生組織推薦用于TBM的診斷。然而由于其敏感度仍較低，導致其陰性預測值很難達到90%，仍不能將其用于除外結核性腦膜炎的診斷。

影像學檢查腦梗塞的發現率高，頭顱MRI和(或)CT檢查對診斷TBM均無特異性，主要表現為結核結節和結核瘤，以及基底池、側裂池和軟腦膜增厚，腦膜結核瘤、腦梗塞、腦積液等。但可以幫助了解疾病發病部位、疾病形式，有助于診治疾病。張金福等[20]報道頭顱MRI對結核性腦膜炎陽性征象發現率(58.8%)高于CT(41.2%)；頭顱MRI較頭顱CT診斷結核性腦膜炎的陽性發現率高；MRI能觀察到CT不能或不易觀察到的部位，如腦干、顳葉、視交叉等；MRI能顯示較早期、較小的病變；對軟組織分辨率高，可有效區分結核瘤、結核膿腫。呂圣秀等[21]報道，頭顱CT增強掃描陽性率(98.6%)明顯高于頭顱平掃(63.4%)。本研究中，26例患者行頭顱MR增強掃描，均發現異常，23例發現TBM直接征象，主要以結核結節與結核瘤最常見，其次為基底池、側裂池、軟腦膜增厚；8例患者行頭顱CT增強掃描，6例患者發現異常，但均無明確的TBM直接征象發現，其頭顱MR增強掃描陽性率亦高于CT增強掃描；CT發現2例腦內出現脫髓鞘改變，可能存在免疫介導的炎癥損傷[22]。因此，在臨床工作中，盡量選擇行頭顱MR增強掃描，但如果沒有條件，建議選擇頭顱CT增強掃描。34例影像學檢查患者中，發現腦梗塞23例(67.6%)。這與崔嘉等[10]報道的老年TBM患者腦梗塞發生率一致，較中青年TBM患者腦梗塞發生率明顯增高。這主要因為老年人為腦血管病高危人群，部分患者腦梗塞并不是由于結核性閉塞性血管炎導致。

TBM并發顱外結核多。本研究中44例患者均并發顱外結核，其中以血行播散性肺結核(52.3%)、繼發性肺結核(34.1%)、結核性胸膜炎(18.2%)、胸椎結核(13.6%)常見，其中15例(34.1%)患者同時并發≥2種顱外結核。這明顯高于成人TBM患者并發顱外結核的發病率[7,9-10]。這與崔嘉等[10]報道的老年TBM患者并發顱外結核的結果一致。有研究[22-25]發現，大約1/3血行播散性肺結核患者并發TBM。因此，血行播散性肺結核患者應常規行腰椎穿刺腦脊液檢查及頭顱MRI檢查，以除外TBM。

血T-SPOT.TB檢測對于TBM的診斷價值有限。關于γ干擾素釋放試驗(IGRA)對于TBM的診斷價值，有一篇Meta分析的研究認為，血或者CSF進行IGRA檢測對結核性腦膜炎的診斷價值還不如CSF結核分枝桿菌Xpert MTB/RIF檢測[26]。本研究中，所有患者并發顱外結核，31例患者行血液T-SPOT.TB檢查患者，僅26例(83.9%)陽性。

老年TBM患者并發癥多，抗結核藥物治療后，不良反應發生率高，預后不佳。抗結核藥物治療是TBM治療的核心，老年患者生理功能減退，導致藥物的吸收功能減弱，起效延遲，代謝能力下降，易在體內蓄積，使得藥物不良反應出現較多。老年患者對抗結核治療藥物的耐受性差，治療過程中出現白細胞減少、肝腎功能損傷、胃腸道反應等不良反應的發生率較高，且部分患者不能堅持完成治療療程。本研究中，36例患者并發其他慢性疾病，其中20例(45.5%)患者同時并發≥2種慢性疾病。大部分患者不能接受異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的一線抗結核藥物治療；結合患者具體情況調整方案為包括異煙肼、利福平、利福噴丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿米卡星、左氧氟沙星、莫西沙星在內的3～5聯藥物行抗結核治療，30例(71.4%)患者好轉。

總之，老年TBM患者多表現為亞急性、慢性病程，就診時大部分處于Ⅱ、Ⅲ期。患者并發顱外結核及慢性疾病多，臨床表現多樣化、不典型、不特異。腰椎穿刺測顱內壓增高的發生率低；腦脊液白細胞增高，以單核細胞為主；但腦脊液糖降低不明顯，ADA增高不明顯；腦脊液病原學檢查陽性率低。頭顱影像學檢查結果以發現結核結節和結核瘤，以及基底池、側裂池和軟腦膜增厚為主；頭顱MR增強掃描對TBM病變的陽性率高，但無特異性。TBM的誤診率高，抗結核藥物治療不良反應多，預后差。

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(本文編輯：薛愛華)

Analysis on clinical characteristics in 44 elderly patients with tuberculous meningitis

HUANGMai-ling*,MAYan,CHENHong-mei,LIURong-mei,SONGYan-hua,XIELi,WUXiao-guang,MALi-ping,GAOMeng-qiu,LIQi.

*Department2ndofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

Correspondinganthor:GAOMeng-qiu,Email:gaomqwdm@aliyun.com；LIQi，Email:lq0703@hotmail.com

Objective To explore the clinical characteristics of tuberculous meningitis in the elderly． Methods The clinical data collected in 44 elderly patients with TBM (age more than 65 years old) admitted in Beijing Chest Hospital， Capital Medical University were analyzed retrospectively during Jan. 2011 to Jan. 2017. Results Of 44 cases with TBM, males and females were half and half. The median age was 72.5 years old. Three cases were diagnosed definitely and the others were diagnosed probably according to the clinical diagnosis criteria for TBM. The median time to onset was 20 d, and 63.6% (28/44) patients were at the stage Ⅱ or Ⅲ when visiting to hospital. The main clinical manifestations were fever (40/44, 90.9%), headache (27/44, 61.4%), emaciation (23/44, 52.3%), disturbance of consciousness (16/44,36.4%), vomiting (16/44, 36.4%), and meningeal irritation (15/44,34.1%). The intracranial pressures in only 7 cases were more than 200 mm H2O (1 mm H2O equal to 0.009 78 kPa). The leukocyte (mainly monocytes) and protein in cerebrospinal fluid (CSF) were increased obviously, but the glucose and chloride in CSF were not decreased obviously. The adenosine deaminase (ADA) levels in CSF were more than 10 U/L in 14 patients with TBM (14/43，32.6%). Twenty-six patients underwent contrastenhanced MRI examination, 88.5% (23/26) cases showed TBM features with mainly the tubercle and tuberculoma and followed by basal cistern, lateral fissure cistern, pia mater thickening. However, no TBM features were found in 8 TBM patients underwent contrast-enhanced CT examination. 67.6% (23/34) TBM patients were complicated with cerebral infarction. All patients were complicated with extra-cranial tuberculosis including hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis (23 cases), postprimary pulmonary tuberculosis (15 cases), tuberculous pleurisy (8 cases) and thoracic vertebrae tuberculosis (6 cases). Thirty-six patients were complicated with other chronic diseases. 26 patients were misdiagnosed as other diseases and the rate of misdiagnosis was 59.1% (26/44). Of 42 cases

chemotherapy with antituberculosis drugs and 2 cases didn’t receive chemotherapy, improvement was in 30 cases (30/42,71.4%), death in 5 cases (5/42,11.9%), abandon therapy finally in 5 cases (5/42,11.9%) and non-improvement in 2 cases (2/42, 4.8%). Conclusion Subacute, chronic course and complication with exra-cranial tuberculosis and chronic diseases are common in the TBM elderly patients with clinical diversity, atypical laboratory examination of CSF, non-specificity of cranial imaging, high misdiagnosis and poor prognosis.

Tuberculosis, meningeal； Aged； Diagnosis, differential； Treatment outcome； Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.08.018

耐藥結核病研究北京市重點實驗室開放課題(BTB201602)

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核二病區(黃麥玲、陳紅梅、劉榮梅、宋艷華、謝莉、吳曉光、馬麗萍、高孟秋)；北京市結核病胸部腫瘤研究所 北京胸科醫院臨床中心(馬艷、李琦)

高孟秋，Email：gaomqwdm@aliyun.com;李琦，Email：lq0703@hotmail.com

2017-04-19)

注：黃麥玲、馬艷對本研究有同等貢獻，為并列第一作者