運動干預糖尿病心肌病的分子機制研究

王成績

(安徽省巢湖學院體育學院， 安徽 巢湖 238000)

運動干預糖尿病心肌病的分子機制研究

王成績△

(安徽省巢湖學院體育學院， 安徽 巢湖 238000)

目的： 觀察鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠心肌組織中NADPH氧化酶表達的變化，探討運動對NADPH氧化酶的影響。方法: 大鼠糖尿病模型建立成功1周后，測定糖尿病對心肌組織中NADPH氧化酶亞基表達的影響，測定8周的運動能否有效影響NADPH氧化酶亞基的表達；觀測糖尿病對心肌膠原蛋白表達的影響，8周運動是否能夠影響膠原蛋白的表達。結果: 糖尿病導致心室NADPH氧化酶亞基p47phox和 gp91phox表達增加，而8周運動能夠抑制這2種亞基表達的增加；糖尿病引起心房肌p47phox表達顯著增加，運動抑制其增加；糖尿病大鼠心肌膠原蛋白III水平顯著增加，運動降低膠原蛋白的增加。結論: 運動減低糖尿病大鼠心臟p47phox和 gp91phox的表達。這可能是改善心內基質的重要機制，因此運動干預糖尿病心肌病的一個有效機制可能是通過抑制心肌氧化應激和降低膠原蛋白的表達。

糖尿病心肌病； NADPH氧化酶； 運動； 膠原蛋白Ⅲ

中等強度和頻率的有氧運動是慢性心衰患者的心臟康復措施之一[23]。運動降低血漿Ang II水平[24-26]。但是，運動對糖尿病患者NADPH氧化酶活性及其亞基表達的影響還不完全清楚。本研究探討糖尿病是否能夠誘導p47phox和gp91phox表達增加，觀察糖尿病心肌病與這些亞基表達的增加存在什么樣的關系，同時確定運動是否能夠改善/降低糖尿病誘導的這些亞基的表達增加，進而探討運動對糖尿病心肌病的保護機制。

材 料 和 方 法

1 實驗材料

動物實驗跑臺(安徽正華生物儀器設備有限公司); 鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ； Sigma);檸檬酸合酶試劑盒(北京綠源博德生物科技有限公司);Anti-p47phox抗體(上海瑞齊生物科技有限公司);兔抗人多克隆抗體gp91phox(Abcam);Goat Anti-Type III Collagen(武漢艾美捷科技有限公司)；SelectCycler II 梯度PCR儀(上海巴玖實業有限公司)。

2 實驗方法

2.1 糖尿病大鼠模型的建立 80只雄性SD大鼠，體重190～200 g，購于南京君科生物工程有限公司。飼養習服1周后，建立糖尿病模型，一次腹膜內注射65 mg/kg STZ (溶于2% 0.1 mmol/L冷卻檸檬酸緩沖液，pH 4.5)。注射48 h后空腹血糖>13.89 mmol/L時為建模成功。對照組大鼠注射不含STZ的檸檬酸緩沖液。整個研究中，體重相似大鼠配對飼養，室溫22 ℃，12 h光照循環，濕度30%～40%。自由飲食。

2.2 運動方案 建模成功1周后，對照組和糖尿病組大鼠分別隨機分為2組。對照組和糖尿病組中的1組不運動，其他2組根據修正的Musch等[27]的運動方案進行8周運動。4組分別為不運動正常對照(normal control， NC)組、不運動糖尿病(diabetic control， DC)組、運動對照(exercise control， EC)組和糖尿病運動(diabetic exercise， DE)組。適應期中，大鼠運動時間為每天5～15 min，跑臺初始速度為10 m/min，坡度為0，共5 d，目的是確保有效的耐力運動。接著跑臺坡度和速度逐漸增加到10%和25 m/min，運動持續時間增加到每天60 min。2組對照組除跑臺運動外，其它日常處理與2組運動組一樣。

2.3 樣本收集 實驗結束后，4組大鼠用過量戊巴比妥麻醉(65 mg/kg，肌注)，建模過程中，無死亡案例。胸腔切開，摘取心臟，液氮中快速冷凍，-80℃保存。摘取后肢比目魚肌，快速冷凍，-80℃保存。

2.4 檸檬酸合酶分析 根據先前的方法[28]，通過測量肌肉勻漿中檸檬酸合酶的活性評價運動效應。檸檬酸合酶活性依據總蛋白含量進行標化，用mmol·g-1·min-1表示。

2.5 半定量RT-PCR 用半定量RT-PCR測定左右心室和心房組織中的p47phox和gp91phox相對水平。左右心室在低溫恒溫器上切成100 μm厚的冠狀切片，15號穿刺針穿刺心房取樣(左心耳部心房肌)。用TRIzol試劑法提取左右心室和心房組織總RNA。4組取等量總RNA (1 μg)，在37 ℃含有隨機六聚物和100 U M-MLV逆轉錄酶中逆轉錄40 min。p47phox和gp91phox引物用于聚合酶鏈反應，測定每個樣本的轉錄量。β-肌動蛋白共同擴增作為內參照。

反應條件為： 94 ℃ 4 min； 94 ℃ 30 min， 66 ℃ 30 s， 72 ℃ 1 min， 35個循環； 72 ℃ 7 min。反應結束時，從每份PCR反應中取7 μL與藍/橙上樣染料混合，在100 V，用1%含溴乙啶瓊脂凝膠電泳45 min。用凝膠成像系統顯影凝膠。用柯達分析軟件分析譜帶強度，用各自相對的β-肌動蛋白譜帶進行標化。p47phox的上游引物為5’-ACCTGTCGGAGAAGGTGGT，下游引物為5’-TAGGTCTGAAGGATGATGGG；gp91phox的上游引物為5’-CATTTACCACTGTGCTTGGCA-3’，下游引物為5’-CCAGAGTCATGGCAGGAGGT-3’。

2.6 Western blot 用Western blot法分析4組大鼠左室、右室和心房組織p47phox和gp91phox。心臟在含1mmol/L苯甲磺酰基氟化物和蛋白酶抑制劑混合物的RIPA緩沖液中勻漿后提取蛋白質。測量心房膠原蛋白III水平作為心肌硬化的一個指標，每份蛋白樣本30～40 μg與等量4% SDS樣本緩沖液，分餾到7.5%十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠上，轉移到PVDF膜上。轉移后，室溫下用含5%脫脂奶粉TBST阻斷PVDF膜1 h。接著，4 ℃用 I 抗-p47phox兔多克隆抗體，兔抗人gp91phox多克隆抗體，抗-膠原蛋白III山羊多克隆抗體孵育過夜，與相應過氧化物酶結合第 II 抗體孵化1 h。用增強化學發光可視化信號，用UVP數字成像系統檢測，用ImageJ軟件定量信號。

3 統計學處理

所有數據均用均數±標準差(mean±SD)表示，多組比較采用單因素方差分析，各組均數間的兩兩比較用Student-Newman-Keuls檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 大鼠的一般特征

表1顯示4周后4組大鼠的特征。研究初始，大鼠平均體重為(196±4) g。8周后，NC組大鼠平均體重增加到(298±12)g，但EC組平均體重為(213±8) g。DC組平均體重為(213±11)g，DE組平均體重為(210±7) g 。實驗過程中，NC和EC組大鼠空腹血糖水平沒有顯著變化，分別為(3.78±0.66) mmol/L和(4.22±0.50) mmol/L。DC組空腹血糖顯著增高到(21.44±0.83) mmol/L，DE組為(18.44±0.72) mmol/L。腓腸肌中檸檬酸合酶活性的測定結果表明，運動增加骨骼肌線粒體體積和數量，增加肌肉的呼吸能力。增加的線粒體轉而增加檸檬酸合酶活性，反映運動相關肌肉活性的增加。由表1可見，NC組檸檬酸合酶活性(4.33±0.56) mmol·g-1·min-1，DC組為(4.08±0.36) mmol·g-1·min-1，DC組稍低，但差異無統計學意義。EC組為(7.05±0.33) mmol·g-1·min-1，DE組為(7.12±0.42) mmol·g-1·min-1，運動顯著增加檸檬酸合成酶的活性(P<0.05)。

表1 4組大鼠的特征

Table 1.The characteristics of the rats with different treatments (Mean±SD.n=20)

TreatmentBodyweight(g)FBG(mmol/L)Citratesynthase(mmol·g-1·min-1)NC298±123.78±0.664.33±0.56DC213±11**21.44±0.83**4.08±0.36EC213±8**4.22±0.507.05±0.33**DE210±7**18.44±0.72#7.12±0.42**#

**P<0.01vsNC group;#P<0.05vsDC group.

2 糖尿病大鼠左室p47phox和gp91phox表達增加，運動可以減緩增加

8周后，與NC組相比，DC組左室p47phox和gp91phox的mRNA和蛋白表達水平均顯著增加(P<0.05)。8周的運動使大鼠左室p47phox和gp91phoxmRNA和蛋白表達水平均降低，與DC組相比差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

Figure 1.The expression of p47phoxand p91phoxat mRNA and protein levels in the left ventricle of the rats with different treatments. A: the mRNA expression of detected p47phoxby RT-PCR; B: the protein expression of p47phoxdetected by Western blot; C: the mRNA expression of gp91phoxdetected by RT-PCR; D: the protein expression of gp91phoxdetected by Western blot. Mean±SD.n=20.*P<0.05vsNC group;#P<0.05vsDC group.

圖1 4組大鼠左室p47phox和 gp91phox的表達

3 運動降低糖尿病大鼠引起的右室p47phox和gp91phox的增加

DC組右室p47phox的mRNA和蛋白質表達與NC組相比差異沒有統計學顯著性；右室gp91phox的mRNA表達水平顯著增加(P<0.05)，但2組間gp91phox蛋白質表達的差異沒有統計學顯著性。與DC組相比，8周運動降低 p47phox和gp91phox的mRNA表達水平(P<0.05)，見圖2。

Figure 2.The expression of p47phoxand p91phoxat mRNA and protein levels in the right ventricle of the rats with different treatments. A: the mRNA expression of p47phoxdetected by RT-PCR; B: the protein expression of p47phoxdetected by Western blot; C: the mRNA expression of gp91phoxdetected by RT-PCR; D: the protein expression of gp91phoxdetected by Western blot. Mean±SD.n=20.*P<0.05vsNC group;#P<0.05vsDC group.

圖2 4組大鼠右室p47phox和 gp91phox的表達

4 運動能夠降低糖尿病大鼠心房p47phox和gp91phox表達增加

由圖3可見，與NC組相比，DC組大鼠心房p47phox和 gp91phox的mRNA表達水平顯著增加(P<0.05)。與預期的一樣，與DC組相比，運動8周后，DE組心房p47phox和 gp91phox的mRNA表達水平顯著降低(P<0.05)。與NC組相比，DC組p47phox蛋白質表達顯著增加(P<0.05)，而gp91phox蛋白質的表達水平沒有增加。EC組和DE組心房p47phox的mRNA和蛋白質表達降低與運動降低心房p47phox的mRNA表達水平增加的狀況相似。

5 運動降低糖尿病誘導的心房膠原蛋白III表達的增加

由圖4可見，與NC組相比，DC組大鼠細胞外基質蛋白膠原蛋白III顯著增加(P<0.05)。8周運動降低糖尿病大鼠膠原蛋白III蛋白表達的增加(P<0.05)，達到與對照組相似的水平，但8周運動沒有影響非糖尿病對照組大鼠膠原蛋白III的表達。

Figure 3.The expression of p47phoxand p91phoxat mRNA and protein levels in the atrium of the rats with different treatments. A: the mRNA expression of p47phoxdetected by RT-PCR; B: the protein expression of p47phoxdetected by Western blot; C: the mRNA expression of gp91phoxdetected by RT-PCR; D: the protein expression of gp91phoxdetected by Western blot. Mean±SD.n=20.*P<0.05vsNC group;#P<0.05vsDC group.

圖3 4組大鼠心房p47phox和 gp91phox的表達

Figure 4.The expression of collagen III in the atrium of the rats with different treatments. Mean±SD.n=20.*P<0.05vsNC group;#P<0.05vsDC group.

圖4 心房膠原蛋白III表達變化的比較

討 論

本研究的主要發現是STZ誘導的糖尿病大鼠心臟NADPH氧化酶胞質亞基p47phox和膜結合亞基gp91phox被上調，運動可以降低糖尿病誘導的2種亞基表達的增加。由于運動開始于建模1周后，運動可能預防或減小而不是逆轉糖尿病誘導的表達增加。有研究報道，與NC組相比，DC組大鼠縮短分數、射血分數、每搏輸出量和心輸出量顯著降低。8周的運動顯著增加射血分數百分比，降低左室收縮末期直徑的增加，改善異丙腎上腺素誘導的糖尿病組dp/dt的增加。心臟NADPH氧化酶亞基表達的改變可能與糖尿病心功能改善有關。

線粒體和NADPH氧化酶的遞增信息在糖尿病心臟ROS產生中起基礎作用。此外，ROS介導過氧亞硝酸鹽形成增加誘導體肌細胞凋亡，表明氧化應激是一個常見的凋亡介質，誘導糖尿病大鼠心臟損傷。數據表明糖尿病心臟氧化應激水平增加可能部分原因是NADPH氧化酶亞基上調，這種改變可能被運動降低。這些結果表明運動的有益效應可能與糖尿病心肌病的氧化應激改善有關。NADPH氧化酶在Ang II誘導的心臟肥大和間質纖維化中的關鍵作用，用靶向破壞NADPH氧化酶亞基gp91phox可以證實。p47phox在激動劑激活酶中起關鍵作用。

研究表明糖尿病大鼠心組織p47phox和gp91phox表達被上調。左室和心房上調最多，而右室輕微升高。這些發現與臨床數據一致，顯示糖尿病與收縮舒張和任何左室功能障礙和相對不足的右室危險增加有關。在心室肌細胞，高血糖狀態下通過增強增加p47phox蛋白質表達而增加ROS產生，可以被血管緊張素Ⅱ Ⅰ型受體(angiotensinⅡtype 1 receptor， AT1R)拮抗劑阻斷。研究顯示[29]Ang II灌注通過AT1R活化，誘導主動脈外膜gp91phoxmRNA和蛋白質表達增加。另外，據報道，STZ誘導的糖尿病大鼠主動脈NADPH氧化酶活性增加，gp91phoxmRNA上調[30]。而且，在杜氏肌營養不良大鼠模型中，NADPH氧化酶活性和膠原蛋白III增加與心衰發病機制有關，糖尿病患者心內膜心肌活檢也發現膠原蛋白III顯著增加。

Ang II可以刺激心肌成纖維細胞合成膠原蛋白I和III，研究提示抑制NADPH氧化酶的活性可以通過降低ROS而延緩Ang II引起的心臟重塑。膠原蛋白穩定狀態的增加逐漸增加心室硬化，是糖尿病心肌病一個獨特的特征。雖然提出糖尿病心肌病的內科治療使用不同的抗氧化劑已經幾十年，然而，這樣的治療未能降低心功能紊亂或改善結果。這可能是由于缺乏以恰當的方式改善心內膜ROS負擔。運動是預防2型糖尿病的一個關鍵因素被廣泛接受，且對心臟病患者存在有益效應，即使這種有益效應的機制還不完全清楚。運動通過延緩糖尿病誘導的心動徐緩，降低心肌收縮力而維持心輸出量。動物和臨床研究表明運動產生眾多有益的生理變化，包括降低血糖、體脂和胰島素抵抗、改善血糖控制和脂質代謝、改善壓力反射敏感性、降低血漿Ang II水平、降低腎交感神經活性和對Ang II應答的動脈血壓。另外，運動能夠上調心血管系統的抗氧化酶表達和活性。

研究表明，糖尿病誘導的NADPH氧化酶亞基p47phox和gp91phox翻譯以及轉錄的增加，增加心肌氧化應激。糖尿病大鼠心房gp91phox在轉錄水平的表達增加，但不在蛋白質水平，表明轉錄增加與組織中蛋白質表達改變不一定相關。

運動通過改善NADPH氧化酶表達和活性，可能減緩糖尿病的發生。運動可以使糖尿病相關血糖、血漿Ang II和TNF-α的增加正常化。這些因素的正常化能降低ROS誘導劑水平，因而抑制NADPH氧化酶活性。另外，有研究指出運動上調主動脈和心臟組織中抗氧化劑表達和活性，如SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽。本研究的重要意義是闡述了運動降低p47phox和gp91phoxmRNA的表達的特殊機制。

綜上所述，糖尿病狀態下心肌組織NADPH氧化酶亞基p47phox和gp91phox的mRNA表達上調，運動降低NADPH氧化酶亞基表達的上調，使膠原蛋白III的增加正常化。本研究為運動作為調節糖尿病心臟氧化應激水平的一種有效非藥物工具的潛在機制提供支持。

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(責任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

Molecular mechanism of exercise intervention in diabetic cardiomyopathy in rats

WANG Cheng-ji

(CollegeofPhysicalEducation,ChaohuUniversity,Chaohu238000,China.E-mail：wcjch2008@126.com)

AIM: To investigate the effect of streptozotocin-induced diabetes on the expression of NADPH oxidase, and to determine the effect of exercise on the expression of NADPH oxidase. METHODS: One weeks after successful modeling, the effect of diabetes mellitus on the expression of NADPH oxidase subunits in the cardiac tissue was determined. The effect of exercise for 8 weeks on the protein expression of NADPH oxidase subunits and the effect of diabetes on the protein expression of collagen in the heart were observed, and whether 8 weeks of exercise affected the expression of collagen were also measured. RESULTS: Diabetes mellitus resulted in the increased expression of NADPH oxidase subunits p47phoxand gp91phoxin the cardiac ventricle, and exercise for 8 weeks inhibited the increase in the expression of NADPH oxidase subunits p47phoxand gp91phox. Diabetes mellitus significantly increased the expression of p47phoxin the atrial muscle, while exercise inhibited this increase. Diabetes mellitus significantly increased the levels of cardiac collagen III, while exercise reduced the increase in collagen protein. CONCLUSION: Reduction of diabetic rat heart p47phoxand gp91phoxexpression by effective exercise therapy may be an important mechanism of improving the cardiac matrix by inhibiting myocardial oxidative stress and decreasing collagen expression, thus preventing diabetic cardiomyopathy.

Diabetic cardiomyopathy; NADPH oxidase; Exercise; Collagen III

1000- 4718(2017)07- 1244- 07

2016- 10- 17

2017- 02- 21

R587.1； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.07.015

雜志網址： http://www.cjpp.net

△通訊作者 Tel: 13856531173; E-mail： wcjch2008@126.com