牛磺酸上調(diào)基因1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控作用*

姜興明, 王志東, 李景林， 鄭汪洋， 李正龍， 李鑫恒， 崔云甫

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086)

·綜 述·

牛磺酸上調(diào)基因1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控作用*

姜興明, 王志東, 李景林， 鄭汪洋， 李正龍， 李鑫恒， 崔云甫△

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086)

基因的失調(diào)控(異常表達)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因(誘因)業(yè)已被學(xué)術(shù)界所公認，而在這一過程中非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)起到了極為重要的調(diào)控作用[1-2]。小RNA(small RNA；包括微小RNA，microRNA，miRNA，miR)和長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)均屬于ncRNA[3-4]。大量研究已證實miRNA對基因表達的調(diào)控與諸多生理病理過程有著密切的聯(lián)系，并且miRNA的異常表達參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5-7]。而對于另一重要分支lncRNA的研究目前尚處于萌芽階段。

既往lncRNA被視為基因轉(zhuǎn)錄過程中的“噪音”；而隨著研究的不斷深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其可在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后多個水平調(diào)控基因的表達，廣泛參與機體的各種生理病理過程[8-12]。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA牛磺酸上調(diào)基因1(taurine up-regulated gene 1，TUG1)對多種人體惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到了重要的調(diào)控作用，本文將就lncRNA TUG1在腫瘤中的研究進展進行綜述。

1 TUG1的發(fā)現(xiàn)

早在2005年，Young等[13]對胚胎發(fā)育期小鼠的視網(wǎng)膜細胞予以牛磺酸處理，在檢測表達發(fā)生改變的基因時發(fā)現(xiàn)了lncRNA TUG1，并為其命名。TUG1基因定位于人體22號染色體長臂12區(qū)2帶(22q12.2)，全長7 598 nt，具有3個轉(zhuǎn)錄本。研究證實TUG1是視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育的必需基因，調(diào)控視網(wǎng)膜細胞的分化過程，敲除TUG1后將導(dǎo)致小鼠視網(wǎng)膜無法正常發(fā)育。后續(xù)研究進一步發(fā)現(xiàn)TUG1參與調(diào)控了動脈硬化過程中內(nèi)皮細胞的凋亡、慢性腎臟疾病中足細胞的線粒體功能、胰腺B細胞的胰島素分泌與凋亡過程、低溫誘導(dǎo)下肝臟損傷的炎癥反應(yīng)等病理生理過程[14-17]。此外，TUG1在諸多人體惡性腫瘤中呈現(xiàn)異常表達并參與調(diào)控了腫瘤的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、抗凋亡、上皮間質(zhì)化等惡性生物學(xué)行為。

2 消化系統(tǒng)腫瘤

2.1 食管癌 Jiang等[18]對62例食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的RT-qPCR定量檢測顯示，腫瘤組織內(nèi)TUG1的表達水平明顯高于對應(yīng)癌旁正常組織，并且高表達的TUG1與患者家族史及上段食管癌密切相關(guān)。利用siRNA外源性沉默TUG1后能夠抑制ESCC腫瘤細胞的增殖與侵襲轉(zhuǎn)移。在此研究基礎(chǔ)上，Xu等[19]發(fā)現(xiàn)TUG1的高表達與ESCC的化療耐藥呈正相關(guān)，TUG1低表達組患者對化療藥物具有更高的敏感性，進一步分析顯示高表達TUG1組患者整體生存時間更短并且TUG1可以作為ESCC患者生存時間的獨立判斷因素。

2.2 胃癌 Ji等[20]研究指出TUG1在胃癌中呈上調(diào)表達并與腫瘤的淋巴侵襲和晚期TNM分期顯著相關(guān)；胃癌中高表達的TUG1通過調(diào)控miR-144來促進c-Met的表達，進而增強腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。Zhang等[21]的研究也證實胃癌中TUG1的高表達與癌腫浸潤深度及晚期TNM分期呈正相關(guān)并可作為評估整體生存的獨立判斷因素。此外，細胞學(xué)及裸鼠成瘤實驗顯示沉默TUG1能夠抑制腫瘤增殖并阻滯細胞周期，進一步的研究發(fā)現(xiàn)TUG1通過招募多梳抑制復(fù)合體2(Polycomb repressive complex 2，PRC2)來抑制p57基因的轉(zhuǎn)錄，從而實現(xiàn)對細胞周期的調(diào)控作用。

2.3 肝癌 Huang等[22]對77例肝細胞肝癌的腫瘤組織和對應(yīng)癌旁正常組織的RT-qPCR定量檢測結(jié)果顯示TUG1呈上調(diào)表達并且其表達水平與腫瘤體積和Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)臨床分期顯著相關(guān)。沉默TUG1后能夠抑制腫瘤細胞增殖和克隆形成并誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，同時低表達TUG1的裸鼠移植瘤的生長速度更慢。進一步研究發(fā)現(xiàn)TUG1啟動子內(nèi)存在5個轉(zhuǎn)錄因子SP1的結(jié)合位點，SP1能夠與TUG1啟動子結(jié)合促進其基因轉(zhuǎn)錄；上調(diào)表達的TUG1通過招募PRC2至下游基因Kruppel樣因子2(Kruppel-like factor 2，KLF2)的啟動子區(qū)來抑制其轉(zhuǎn)錄進而負向調(diào)控KLF2的表達，而低表達的KLF2能夠促進腫瘤細胞增殖并抑制凋亡發(fā)生。此外，組織定量結(jié)果也顯示TUG1與KLF2兩者的表達水平間呈明顯負相關(guān)。Dong等[23]的研究發(fā)現(xiàn)：在肝母細胞癌腫瘤組織和轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞系中TUG1呈現(xiàn)上調(diào)表達；沉默TUG1后能夠抑制由HuH-6細胞構(gòu)建的體內(nèi)裸鼠移植瘤的生長與腫瘤血管生成；細胞學(xué)實驗顯示轉(zhuǎn)染siRNA-TUG1后腫瘤細胞的增殖與侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯下降。此外，該研究還指出：肝母細胞癌中由于TUG1可以通過內(nèi)源性海綿(sponge)的作用方式結(jié)合miR-34a-5p，被結(jié)合的miR-34a-5p失去對其下游靶基因血管內(nèi)皮生長因子A (vascular endothelial growth factor A，VEGFA)的抑制作用，從而導(dǎo)致了VEGFA表達的升高，而高表達的VEGFA能夠促進腫瘤細胞的增殖并激活更多的內(nèi)皮細胞形成新生血管。

2.4 結(jié)腸癌 組織定量結(jié)果顯示結(jié)腸癌中TUG1為高表達狀態(tài)，轉(zhuǎn)染siRNA-p63后能夠上調(diào)腫瘤細胞內(nèi)TUG1的表達，而結(jié)腸癌中p63呈異常低表達，該結(jié)果提示TUG1的表達可能受到p63的調(diào)控；沉默TUG1能夠明顯抑制結(jié)腸癌腫瘤細胞的增殖與侵襲轉(zhuǎn)移能力并促進細胞發(fā)生凋亡[24]。Sun等[25]的研究結(jié)果也證實TUG1在結(jié)腸癌中呈高表達且其表達水平與組織分化程度、癌腫浸潤深度、淋巴侵襲及結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。利用組蛋白去乙酰化抑制劑曲古抑菌素A (trichostatin A，TSA)處理后檢測發(fā)現(xiàn)TUG1的表達顯著上升而腫瘤細胞內(nèi)組蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylase 1, HDAC1)的表達下調(diào)，并且轉(zhuǎn)染siRNA-HDAC1后能夠上調(diào)TUG1的表達，該結(jié)果提示結(jié)腸癌中TUG1的高表達可能源于HDAC1的異常沉默。進一步的研究結(jié)果顯示過表達TUG1可以促進結(jié)腸癌腫瘤細胞的增殖與侵襲轉(zhuǎn)移并促上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)發(fā)生，利用SW480-pcDNA-TUG1細胞構(gòu)建的裸鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤模型顯示過表達TUG1能夠促進結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生。Wang等[26]的研究除證實沉默TUG1后結(jié)腸癌腫瘤細胞的增殖與侵襲轉(zhuǎn)移能力下降外，還發(fā)現(xiàn)腫瘤中高表達的TUG1通過上調(diào)vimentin、N-cadherin和下調(diào)E-cadherin的表達來促進腫瘤細胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移與EMT。

3 泌尿系統(tǒng)腫瘤

3.1 膀胱癌 Han等[27]對44例膀胱上皮細胞癌患者組織的RT-qPCR定量檢測顯示腫瘤組織中TUG1的表達水平是癌旁正常組織的1.74倍，高分級和伴轉(zhuǎn)移的腫瘤組織內(nèi)TUG1的表達分別是低分級和無轉(zhuǎn)移腫瘤組織的1.36倍和1.40倍。對腫瘤細胞轉(zhuǎn)染siRNA-TUG1后，細胞增殖受到抑制且發(fā)生凋亡的細胞比占上升。Iliev等[28]研究發(fā)現(xiàn)：對比正常組織，肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder can-cer，MIBC)及轉(zhuǎn)移性膀胱癌腫瘤組織內(nèi)TUG1的表達顯著上調(diào)，MIBC患者中TUG1高表達組的整體生存時間更短。外源性沉默T-24細胞內(nèi)TUG1的表達后，腫瘤細胞的增殖與侵襲轉(zhuǎn)移能力下降，而對細胞周期及細胞凋亡無明顯影響。Tan等[29]在上述研究的基礎(chǔ)上通過體外體內(nèi)實驗證實：異常高表達的TUG1借助TUG1/miR-145/ZEB1調(diào)控軸通過促進腫瘤細胞發(fā)生EMT來增強膀胱癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力和抑制其對放療的敏感性，并指出膀胱癌中TUG1與miR-145間存在雙重負反饋調(diào)控環(huán)路。

表1 腫瘤中TUG1的表達情況及其調(diào)控作用

3.2 腎細胞癌 Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)在腎細胞癌組織及腫瘤細胞系內(nèi)TUG1呈現(xiàn)異常高表達，并且TUG1的高表達與Fuhrman分期及更大的癌腫體積呈正相關(guān)。外源性沉默TUG1能夠抑制腫瘤細胞的增殖、阻滯細胞周期并誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，同時細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力也出現(xiàn)下降。

4 非小細胞肺癌

Zhang等[31]研究發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌中TUG1的低表達與TNM分期、瘤體大小、預(yù)后不良呈負相關(guān)，并且單變量與多變量分析顯示TUG1的表達水平可以作為患者生存時間的獨立判斷因素。通過luci-ferase與ChIP實驗證實TUG1的表達受p53的直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控，沉默TUG1能夠促進腫瘤細胞增殖并上調(diào)同源異形盒B7(homeobox B7，HOXB7)的表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)TUG1通過與PRC2結(jié)合促進HOXB7啟動子組蛋白H3K27的甲基化修飾進而下調(diào)HOXB7的表達，而低表達的TUG1失去了對HOXB7表達的負向調(diào)控進而促進了腫瘤細胞的增殖。Lin等[32]對89例非小細胞肺癌患者組織的定量檢測結(jié)果顯示TUG1呈異常低表達，并且其表達水平與患者性別、吸煙史、組織分化程度密切相關(guān)。此外，該研究團隊利用生物信息學(xué)分析篩選出TUG1所調(diào)控的下游基因CUGBP and Elav-like family member 1 (CELF1)，并通過細胞學(xué)實驗證實外源性沉默TUG1后能夠促進腫瘤細胞的增殖并上調(diào)CELF1的表達；RNA免疫沉淀實驗結(jié)果顯示TUG1可以結(jié)合PRC2，而PRC2在CELF1轉(zhuǎn)錄起始位點上游992 bp處與CELF1啟動子結(jié)合來抑制其基因轉(zhuǎn)錄。

5 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

Li等[33]對26例腫瘤組織的定量檢測結(jié)果顯示腦膠質(zhì)瘤中TUG1和miR-26a分別呈現(xiàn)上調(diào)與下調(diào)表達，并且兩者的表達水平呈負相關(guān)。TUG1可以通過海綿吸附負向調(diào)控膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)miR-26a的表達來阻斷miR-26a與其下游靶基因PTEN 3’-UTR的結(jié)合，從而導(dǎo)致腫瘤內(nèi)磷酸酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)的上調(diào)表達。此外，膠質(zhì)瘤組織內(nèi)上調(diào)表達的PTEN與TUG1的表達呈正相關(guān)，而與miR-26a的表達呈負相關(guān)。Cai等[34]也得到了相似的研究結(jié)果：腫瘤組織與腫瘤細胞內(nèi)TUG1為上調(diào)表達并且TUG1的高表達與膠質(zhì)瘤的病理學(xué)分期密切相關(guān)，外源性沉默TUG1能夠顯著抑制腫瘤的血管生成并下調(diào)VEGFA的表達。進一步的研究證實，TUG1的促血管生成作用依賴于其作為內(nèi)源性海綿對miR-299的調(diào)控，而VEGFA是miR-299所調(diào)控的下游靶基因，在體內(nèi)及體外過表達miR-299均能在一定程度上逆轉(zhuǎn)TUG1的促腫瘤血管生成作用。此外，該研究還指出TUG1與miR-299能夠調(diào)控彼此的表達水平。與上述研究結(jié)果不同，Li等[35]的研究結(jié)果顯示在膠質(zhì)瘤組織中TUG1呈下調(diào)表達且TUG1的低表達與病理分期和癌腫體積密切相關(guān)。過表達TUG1能夠促進膠質(zhì)瘤細胞的凋亡發(fā)生，同時激活caspase-3/-9并下調(diào)抗凋亡基因bcl-2的表達，而轉(zhuǎn)染siRNA-TUG1后腫瘤細胞的增殖能力上升。

6 骨肉瘤

Zhang等[36]在2013年首次發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤組織和腫瘤細胞內(nèi)TUG1呈異常高表達，并通過細胞學(xué)水平實驗證實外源性沉默TUG1能夠抑制骨肉瘤細胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡發(fā)生。Ma等[37]在上述研究的基礎(chǔ)上，通過對76例骨肉瘤患者腫瘤組織及血漿中TUG1的表達進行定量檢測并綜合臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，TUG1的表達水平與腫瘤大小、術(shù)后化療、Enneking手術(shù)分期及患者預(yù)后顯著相關(guān)，高表達的TUG1可以作為獨立預(yù)后判斷因素來對患者的整體生存與無惡化存活期(progression-free survival)進行評估。此外，該研究團隊還發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者血清中TUG1的表達顯著下降且其在血清中的表達與疾病狀況緊密相關(guān)，ROC分析顯示TUG1可用來對健康人群中骨肉瘤患者進行初篩。Xie等[38]的研究進一步指出骨肉瘤中高表達的TUG1可以通過內(nèi)源性海綿吸附機制下調(diào)miR-9-5p的表達，低表達的miR-9-5p失去了對其下游靶基因POU class 2 homeobox 1 (POU2F1)的負向調(diào)控，而上調(diào)表達的POU2F1能夠促進腫瘤細胞增殖、推進周期并促抗凋亡發(fā)生。

7 乳腺癌

Li等[39]對乳腺癌組織及腫瘤細胞中TUG1表達的檢測結(jié)果為異常上調(diào)表達，并且其表達水平與腫瘤大小、遠處轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)。外源性沉默TUG1能夠顯著抑制乳腺癌腫瘤細胞的增殖與侵襲轉(zhuǎn)移，同時促進凋亡發(fā)生并增加caspase-3/-9的活性。

8 卵巢癌

利用RT-qPCR對卵巢癌腫瘤組織和腫瘤細胞中TUG1的表達進行檢測，結(jié)果顯示TUG1在卵巢癌中呈異常上調(diào)表達并且與腫瘤分級和International Fe-deration of Gynecology and Obstetrics (FIGO)分期呈正相關(guān)。同樣通過siRNA干擾來沉默卵巢癌腫瘤細胞內(nèi)TUG1的表達后進行檢測：細胞增殖與轉(zhuǎn)移能力均下降并且凋亡細胞的比占增加，同時caspase-3和caspase-9蛋白表達水平上升而抗凋亡基因bcl-2的表達下降。此外，腫瘤細胞內(nèi)的EMT 標(biāo)志基因的表達也呈現(xiàn)趨勢性變化[40]。

9 總結(jié)與展望

LncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要調(diào)控作用正日漸凸顯；TUG1是定位于22q12.2、全長7 598 nt、最初于胚胎發(fā)育期小鼠視網(wǎng)膜細胞分化研究中發(fā)現(xiàn)的lncRNA。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)TUG1在絕大部分人體惡性腫瘤中呈異常上調(diào)表達，并且高表達的TUG1能夠促進包括增殖、細胞周期、侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥、抗凋亡等多種腫瘤惡性生物學(xué)行為，發(fā)揮促癌因子的作用。此外，現(xiàn)有研究顯示：TUG1的促癌作用依賴其通過多重機制(如招募PRC2/內(nèi)源性海綿吸附等)在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后等不同水平對下游基因表達的調(diào)控。然而，腫瘤中TUG1的調(diào)控作用研究目前尚處于萌芽階段，對于TUG1在腫瘤中所呈現(xiàn)的不同表達狀態(tài)、詳細的下游基因表達的分子調(diào)控機制以及腫瘤內(nèi)TUG1失調(diào)控的上游分子事件等問題均有待后續(xù)的進一步深入性研究。LncRNA TUG1作為潛在的預(yù)后判斷標(biāo)記分子，對組織及血清內(nèi)TUG1表達的檢測將有助于術(shù)前診斷、癌腫浸潤程度、腫瘤分期及患者術(shù)后生存的評估與預(yù)測，并且TUG1極有可能成為逆轉(zhuǎn)化療耐藥與抗腫瘤分子精準(zhǔn)治療的干預(yù)靶點，為腫瘤患者未來可能的治愈帶來希望。

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(責(zé)任編輯： 盧 萍， 羅 森)

Regulatory effects of taurine up-regulated gene 1 on tumorigenesis

JIANG Xing-ming, WANG Zhi-dong, LI Jing-lin, ZHENG Wang-yang,LI Zheng-long, LI Xin-heng, CUI Yun-fu

(DepartmentofBiliary-pancreaticSurgery,SecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China.E-mail:yfcui777@hotmail.com)

It has been estimated that approximately 75% of the human genome is transcribed into RNA, 74% of which would be transcribed into non-coding RNA (ncRNA). The ncRNA can be divided into 2 major groups including small RNA and long non-coding RNA (lncRNA). There is increasing evidence that the dysregulation of lncRNA is closely associated with the occurrence and progression of many tumors. The lncRNA taurine up-regulated gene 1 (TUG1) is originally detected in a genomic screen for genes in response to taurine treatment of developing mouse retinal cells. According to research reports, dysregulation of TUG1 participates in the progression of a variety of tumors. Therefore, the regulatory effects of lncRNA TUG1 on tumorigenesis are summarized in this article.

長鏈非編碼RNA； 牛磺酸上調(diào)基因1； 腫瘤發(fā)生

Long non-coding RNA; Taurine up-regulated gene 1; Tumorigenesis

1000- 4718(2017)07- 1332- 06

2017- 01- 09

2017- 04- 17

國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 81602088)；黑龍江省衛(wèi)生計生委科研課題資助項目(No. 2016049)；黑龍江省博士后資助課題(No. LBH-Z16096)；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)創(chuàng)新科學(xué)研究基金資助項目(No. 2016LCZX09)

R730.23

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.07.030

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△通訊作者 Tel: 0451-86605113; E-mail: yfcui777@hotmail.com