腎癌術后患者5-氟尿嘧啶血藥濃度與腎功能及毒副作用的相關性研究

蔡維敏，陳婷婷，魏 英，符克英

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·論著·

腎癌術后患者5-氟尿嘧啶血藥濃度與腎功能及毒副作用的相關性研究

蔡維敏1*，陳婷婷1，魏 英1，符克英2

目的 探討腎癌術后患者5-氟尿嘧啶(5-FU)血藥濃度與腎功能、毒副作用的關系，為實施個體化治療提供依據。方法 選取2013年8月—2016年2月在海南省人民醫院泌尿外科行腎癌根治性切除術患者92例為研究對象，均給予基于5-FU的綜合化療，共4個療程。檢測化療后5-FU血藥濃度與腎功能指標尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平，采用WHO毒性分級標準評價骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、口腔黏膜炎等毒副作用的嚴重程度。根據5-FU血藥濃度，將患者分為<300.0 μg/L組(42例)和≥300.0 μg/L組(50例)。結果 92例患者5-FU血藥濃度為179.2～1 589.6 μg/L，平均(569.5±29.5)μg/L。≥300.0 μg/L組血清BUN、Cr水平均高于<300.0 μg/L組，骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、口腔黏膜炎等毒副作用嚴重程度均高于<300.0 μg/L組(P<0.05)。5-FU血藥濃度與BUN、Cr水平呈正相關(r=0.413，P=0.008；r=0.398,P=0.010)。結論 腎癌術后患者5-FU血藥濃度變異性較大，5-FU血藥濃度過高可導致腎功能異常，加重毒副作用，臨床可通過監測5-FU血藥濃度為實施個體化治療提供依據。

腎腫瘤；氟尿嘧啶；血藥濃度；腎功能；藥物毒性

蔡維敏，陳婷婷，魏英，等.腎癌術后患者5-氟尿嘧啶血藥濃度與腎功能及毒副作用的相關性研究[J].中國全科醫學，2017，20(23)：2858-2861.[www.chinagp.net]

CAI W M,CHEN T T,WEI Y,et al.Correlation of plasma concentration of 5-fluorouracil with renal function and adverse effects of 5-fluorouracil-based chemotherapy in patients with radical surgery for renal cell carcinoma[J].Chinese General Practice，2017，20(23)：2858-2861.

腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，約占成年人惡性腫瘤的3.0%。手術結合術后化療為腎癌的主要治療方法，但由于腎癌的惡性程度較高，部分患者對化療不太敏感[1-2]。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)持續靜脈滴注是腎癌的常用化療方法，進入人體內的5-FU主要由肝臟代謝，其中80%～85%由肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)將5-FU降解為二氫氟尿嘧啶[3-4]。DPD是5-FU代謝的關鍵性限速酶，與5-FU化療時的毒副作用有密切關系，對預后與腎功能也有明顯影響[5-6]。相關研究表明，5-FU的治療窗窄，血藥濃度偏高易引起各種毒副作用，血藥濃度偏低則不會產生相應的化療效果[7-8]。并且，由于存在個體差異，同樣的劑量可能產生不同的治療效果和毒副作用[9]。本研究通過對5-FU血藥濃度的檢測，結合腎功能、化療療效及毒副作用的分析，探討腎癌術后患者化療血藥濃度與腎功能的相關性，為臨床合理用藥提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年8月—2016年2月在海南省人民醫院泌尿外科行腎癌根治性切除術患者92例為研究對象，其中男52例，女40例；年齡21～78歲，平均年齡(65.2±3.2)歲；體質指數(22.1±2.2)kg/m2；腫瘤直徑(3.4±0.4)cm；腫瘤類型為透明細胞癌62例，顆粒細胞癌17例，混合細胞癌13例；臨床分期為Ⅰ期40例，Ⅱ期30例，Ⅲ期22例。納入標準：經組織病理學或細胞學檢查確診為腎癌；化療前血常規無異常；年齡18～80歲；預計生存期≥3個月；既往4周內未接受化療、放療或其他手術；無其他不能耐受本研究的軀體或心理疾病；CT掃描無腦轉移；對本研究知情同意。本研究得到海南省人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 化療 患者均給予基于5-FU的綜合化療，紫杉醇(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)75 mg/m2靜脈滴注3 h；亞葉酸(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)200 mg/m2靜脈滴注2 h；5-FU(上海旭東海普藥業有限公司)375 mg/m2靜脈注射；5-FU 2.5 g/m2靜脈滴注46 h。每2周重復1次，2次/療程，治療觀察4個療程。

1.2.2 實驗室測定 在治療后當日進行5-FU血藥濃度的測定，抽取患者空腹靜脈血，4 ℃條件下以3 000 r/min離心10 min，分離取上層血漿放置于-80 ℃冰箱待測。在色譜分析中，流動相用0.01 mol/L緩沖液KH2PO2H3PO(pH為3.0)，流速1 ml/min，溫度37 ℃，對照物為標準5-FU，采用Agilent色譜儀(美國ABBOTT公司)，在波長為270 nm處測定5-FU濃度[4]。采用AU2700型全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)檢測尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平。

1.2.3 毒副作用評價 化療結束后，采用WHO毒性分級標準評價毒副作用，主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、口腔黏膜炎等，根據嚴重程度分為Ⅰ～Ⅳ級[6]。

2 結果

2.2 腎功能指標比較 ≥300.0 μg/L組血清BUN、Cr水平均高于<300.0 μg/L組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.3 毒副作用 ≥300.0 μg/L組骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、口腔黏膜炎等毒副作用嚴重程度均高于<300.0 μg/L組，差異有統計學意義(P<0.05,見表2)。

Table 1 Comparison of levels of renal function markers between the two groups

組別例數BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)<300.0μg/L組42 5.1±2.9 60.8±18.7 ≥300.0μg/L組5015.2±3.1156.4±21.8t值16.11622.351P值<0.001<0.001

注：BUN=尿素氮，Cr=肌酐

表2 兩組毒副作用嚴重程度比較〔n(%)〕

2.4 相關性分析 Pearson相關分析顯示，5-FU血藥濃度與BUN、Cr水平呈正相關(r=0.413，P=0.008；r=0.398,P=0.010)。

3 討論

腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，全世界每年死于腎癌近10萬例，而我國腎癌發病率僅次于膀胱癌，居泌尿系腫瘤第二位[10]。手術為腎癌的主要治療方法，但需要在術后配合合理的化療。5-FU是腎癌化療的常用藥，化療后的毒副作用和療效個體差異較大，有時會出現致命的毒性，為此需進行化療藥物血藥分析，尋找到最佳劑量以達到最好的效果[11]。

5-FU在體內的代謝過程受多種因素影響，其中最重要的影響因素為DPD，DPD可將80%的5-FU轉化為二氫氟尿嘧啶排出體外，減少5-FU在體內的蓄積，而5-FU的轉化與患者性別、年齡、腫瘤分期、病理類型、腫瘤部位有一定的相關性，具有生理節律性[12-13]。本研究顯示，92例腎癌患者5-FU血藥濃度變異較大(179.2～1 589.6 μg/L)，平均(569.5±29.5)μg/L。根據患者5-FU血藥濃度變化規律可及時調整5-FU的用藥劑量及給藥間隔，對減輕5-FU的毒副作用，提高患者的生存質量有重要意義。

腎癌的發病機制涉及神經內分泌的激活、氧化應激、炎性因子異常表達、血流動力學異常等，最終可導致腎功能不全，影響腎功能[14]。并且，腎癌也可致腎組織結構損壞，腎單位減少，導致腎功能下降[15]。而5-FU靜脈給藥后其血漿清除t1/2為6～20 min，5-FU持續靜脈滴注可使藥物更長時間地作用于S期細胞，也能增加藥物的劑量強度[16-17]。本研究顯示,5-FU血藥濃度≥300.0 μg/L組血清BUN、Cr水平均高于<300.0 μg/L組；Pearson相關分析顯示，5-FU血藥濃度與BUN、Cr水平呈正相關。表明5-FU血藥濃度過高可導致有效腎單位的減少及腎功能的減退，應根據患者腎功能指標的變化及時調整5-FU劑量。

5-FU是當前常用的化療藥物之一，其用法有多種，毒副作用也各不相同[18]。相關研究表明，腎癌患者對以5-FU持續靜脈滴注的化療方案毒副作用有明顯的個體差異；即使是同一患者在不同療程毒副作用的嚴重程度也不盡相同[19]。目前臨床多是通過檢測5-FU血藥濃度來控制毒副作用的發生[20-21]。本研究顯示，5-FU血藥濃度≥300.0 μg/L組骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、口腔黏膜炎等毒副作用嚴重程度均高于<300.0 μg/L組。表明腎癌患者可通過檢測5-FU血藥濃度，使5-FU穩態血藥濃度維持在一定的水平以預防毒副作用。

綜上所述，腎癌術后患者5-FU血藥濃度變異性較大，5-FU血藥濃度過高可導致腎功能異常，加重毒副作用，臨床可通過監測5-FU血藥濃度為實施個體化治療提供依據。本研究尚存在一定的局限性，如樣本量相對較小，未動態監測5-FU血藥濃度，未來需更加完善相關數據收集過程，進一步分析5-FU血藥濃度與腎癌術后患者腎功能及毒副作用的關系。

作者貢獻：蔡維敏進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、統計學處理、結果的分析與解釋、撰寫論文，對文章整體負責，并監督管理；陳婷婷、魏英進行數據收集、整理；符克英進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Correlation of Plasma Concentration of 5-fluorouracil with Renal Function and Adverse Effects of 5-fluorouracil-based Chemotherapy in Patients with Radical Surgery for Renal Cell Carcinoma

CAIWei-min1*,CHENTing-ting1,WEIYing1,FUKe-ying2

1.UrologicSurgery,HainanGeneralHospital,Haikou570311,China2.CentralLaboratory,HainanGeneralHospital,Haikou570311,China

*Correspondingauthor：CAIWei-min，Nurse-in-charge；E-mail：caiweimin38@163.com

Objective To investigate the correlation of plasma concentration of 5-fluorouracil(5-FU) with renal function and adverse effects of 5-FU-based chemotherapy in patients with radical surgery for renal cell carcinoma,so as to provide a reference for developing individualized treatment for these patients.Methods We enrolled 92 consecutive cases of renal cell carcinoma who

radical surgery and four cycles of 5-FU-based comprehensive chemotherapy from August 2013 to February 2016.The measurement of plasma concentration of 5-FU and levels of renal function markers,such as BUN and Cr was performed after the chemotherapy.Patients who had plasma concentration of 5-FU <300.0 μg/L and ≥300.0 μg/L were assigned to <300.0 μg/L group(n=42) and ≥300.0 μg/L(n=50) group,respectively.The WHO Toxicity Grading Scale for Determining the Severity of Adverse Events was used to assess the severity of adverse effects of the chemotherapy,such as myelosuppression,gastrointestinal reactions,hand-foot syndrome,and oral mucositis.Results The plasma concentration of 5-FU in all the participants ranged from 179.2 μg/L to 1 589.6 μg/L,averaged (569.5±29.5)μg/L.Compared with those in the <300.0 μg/L group,patients in the ≥300.0 μg/L group had much higher levels of serum BUN and Cr,and they were more serious on myelosuppression,gastrointestinal reactions,hand-foot syndrome,and oral mucositis(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that the BUN and Cr levels increased with the plasma concentration of 5-FU(r=0.413，P=0.008；r=0.398,P=0.010).Conclusion The plasma concentration of 5-FU varies greatly in patients with radical surgery for renal cell carcinoma receiving 5-FU-based chemotherapy.Excessive high plasma concentration of 5-FU can lead to abnormal renal function and aggravate the adverse effects of the chemotherapy.Therefore,the plasma concentration of 5-FU can be used as a reference for developing individualized treatment for such patients.

Kidney neoplasms；Fluorouracil；Plasma concentration；Kidney function；Drug toxicity

2012年度海南省衛生廳醫學科研項目(瓊衛2012PT-16)

R 737.11

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.23.011

2016-12-14；

2017-06-09)

1.570311海南省海口市，海南省人民醫院泌尿外科 2.570311海南省海口市，海南省人民醫院中心實驗室

*通信作者：蔡維敏，主管護師；E-mail：caiweimin38@163.com