肌注和口灌氟苯尼考在吉富羅非魚體內(nèi)的藥代動力學

白 野，陳昆慈，單 奇，鄭光明，尹 怡，劉書貴

(1.中國水產(chǎn)科學研究院珠江水產(chǎn)研究所，農(nóng)業(yè)部熱帶亞熱帶水產(chǎn)資源利用與養(yǎng)殖重點實驗室，農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品質(zhì)量安全風險評估實驗室(廣州)，廣州 510380；2.上海海洋大學水產(chǎn)與生命學院，上海201306)

肌注和口灌氟苯尼考在吉富羅非魚體內(nèi)的藥代動力學

白 野1,2，陳昆慈1，單 奇1，鄭光明1，尹 怡1，劉書貴1

(1.中國水產(chǎn)科學研究院珠江水產(chǎn)研究所，農(nóng)業(yè)部熱帶亞熱帶水產(chǎn)資源利用與養(yǎng)殖重點實驗室，農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品質(zhì)量安全風險評估實驗室(廣州)，廣州 510380；2.上海海洋大學水產(chǎn)與生命學院，上海201306)

通過肌內(nèi)注射、口灌兩種給藥方式，研究氟苯尼考在羅非魚體內(nèi)的藥物代謝動力學特征。把吉富羅非魚(GIFTOreochromisniloticus)隨機分成2組，控制水溫在30 ℃，以15 mg/kg分別單劑量肌內(nèi)注射、口灌給藥。經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定血漿中氟苯尼考濃度，用WinNonlin藥動學軟件分析藥動學參數(shù)。結(jié)果表明：肌內(nèi)注射氟苯尼考后，藥物吸收較慢，消除較快，達峰時間(Tmax)=4 h，峰濃度(Cmax)=4.64 μg/mL，消除半衰期(T1/2λzL)=10.45 h，藥-時曲線下面積(AUC)=91.06 μg·h/mL。口灌氟苯尼考后，藥物吸收較快，消除較慢，Tmax=1 h，Cmax=5.92 μg/mL，T1/2λzL =13.13 h，AUC=61.96 μg·h/mL。肌內(nèi)注射、口灌氟苯尼考后，二者的藥動學參數(shù)差異顯著，這一差異表明肌內(nèi)注射給藥吸收相對較慢，但更為完全(肌內(nèi)注射氟苯尼考的AUC明顯較大)，消除相對較快。

氟苯尼考；吉富羅非魚(GIFTOreochromisniloticus)；藥代動力學；血漿；高效液相色譜法

氟苯尼考(florfennicol，F(xiàn)F)又稱氟甲砜霉素，系甲砜霉素的單氟衍生物，屬于動物專用的氯霉素類廣譜抗生素。氟苯尼考在結(jié)構(gòu)上以甲砜基-CH3SO2基團取代氯霉素的-NO2，使其不再產(chǎn)生再生障礙性貧血，極大降低了其對動物及人體的毒性；以F原子取代氯霉素中的α-甲基位上的-OH，避免其因細菌的乙酰化而失活，從而極大提高了自身的抗菌活性。因此許多對氯霉素、甲砜霉素耐藥的細菌，對氟苯尼考依舊敏感。氟苯尼考具有相對吸收快、消除緩慢、組織分布廣泛[1]等特點，對革蘭氏陰性菌、陽性菌、支原體等均具較強的抑制作用。因而其取代氯霉素，自上世紀90年代始，在國內(nèi)外水產(chǎn)養(yǎng)殖中得到廣泛應用[2]。

近年來，在中華鱉(Pelodiscussinensis)[3]、克氏鰲蝦(Procambarusclarkii)[4]、草魚(Ctenpharyngodonidellus)[5]、鯽 (Carassiuscarassius)[6]等水生動物中開展了氟苯尼考不同給藥方式的研究，但在羅非魚方面鮮有報道。羅非魚是聯(lián)合國糧農(nóng)組織推廣養(yǎng)殖的種類之一，被譽為未來動物性蛋白質(zhì)的主要來源[7]，2013年中國羅非魚產(chǎn)量為165.77萬噸。因此開展氟苯尼考在羅非魚體內(nèi)的藥代動力學研究，為臨床用藥提供科學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物

吉富羅非魚(Oreochromisniloticus)平均體重(350±50) g，抽樣檢查無氟苯尼考殘留，購自珠江水產(chǎn)研究所養(yǎng)殖基地，暫養(yǎng)在水生實驗動物房暫養(yǎng)池內(nèi)，持續(xù)供氧并對水體進行循環(huán)過濾，利用微電腦智能溫控器將水溫控制在(30±1) ℃，馴養(yǎng)一個月。實驗前禁食2 d，實驗期間吉富羅非魚成活率為100%。

1.1.2 藥品與試劑

氟苯尼考原藥(含量98%，珠江水產(chǎn)研究所藥廠)；氟苯尼考標準品(含量99%，上海躍鵬公司)；氯霉素標準品(含量98.6%，北京振翔有限公司)；乙腈(色譜純，霍尼韋爾貿(mào)易上海有限公司)；正己烷(色譜純，韓國德山藥品工業(yè))；乙酸乙酯(分析純，廣州化學試劑廠)；N-N二甲基甲酰胺(分析純，天津科密歐化學試劑有限公司)、聚乙二醇S-400(分析純，阿拉丁試劑(上海)有限公司)

1.1.3 實驗儀器

高效液相色譜儀(Waters-e2695液相，2489紫外檢測器)、氮吹儀(N-EVAP112)、高速冷凍離心機(AllegraTM64R)、渦旋儀(IKA○RMS 3 basic)、高速離心機(Sigma，1-15)、純水機(Synergy UV)。

1.2 方法

1.2.1 藥液的配制

稱取10 mg氟苯尼考標準品于10 mL容量瓶中，用乙腈定容，配成質(zhì)量濃度為1 000 μg/mL的標準儲備液。

稱取10 mg氯霉素標準品于10 mL容量瓶中，用乙腈定容，配成質(zhì)量濃度為1 000 μg/mL的內(nèi)標，然后用蒸餾水稀釋成質(zhì)量濃度為50 μg/mL的內(nèi)標儲備液。

氟苯尼考注射液為現(xiàn)配現(xiàn)用，準確稱取1.5 g氟苯尼考于100 mL容量瓶中，加入1.5 mL N-N二甲基甲酰胺溶解、搖勻，之后再加入6 mL聚乙二醇S-400，搖勻后超聲20 min，用生理鹽水定容至100 mL，制成注射液。

1.2.2 給藥及樣品采集

選用400尾羅非魚，隨機分成2組，分別進行肌內(nèi)注射、口灌(經(jīng)口灌服，1mL無菌注射器準確抽取藥物后通過加長型的大鼠灌胃針灌注到羅非魚的食道中)給藥，給藥劑量為15 mg/kg bw。給藥前采取一批空白樣，然后在給藥后的5 、10 、15 、30 、45 min及1、2、4、8、12、16、24、36、48、72、96、120、144、168 h于尾靜脈采血2～3 mL，每個時間點采10尾魚，每條魚僅采一個血樣，分別置于預先涂有1%肝素鈉的離心管中，4 000 r/min離心15 min，分離血漿,置-20 ℃冷凍保存，待進行血藥濃度的測定。

1.2.3 樣品前處理

取500 μL血漿于15 mL離心管中，加入10 μL濃度為50 μg/mL的氯霉素內(nèi)標。震蕩搖勻1 min，加入2 mL乙酸乙酯，高速震蕩10 min，之后6 000 r/min離心12 min，取上清液，重復提取一次，合并提取液于10 mL玻璃管中，40 ℃水浴中氮氣吹干，殘渣用500 μL流動相復溶，隨后添加500 μL正己烷，渦旋2 min，13 000 r/min離心12 min后，棄上層有機相，下層經(jīng)孔徑為0.22 μm的一次性針式濾器過濾，之后注入液相進樣瓶中待測。

1.2.4 色譜條件

流動相：乙睛-水(25∶75，v/v)；流速：1.0 mL/min ；色譜柱：Atlantis C18 色譜柱(4.6×250 mm，粒度5 μm)；柱溫：30 ℃；紫外線檢測波長：223 nm；進樣體積：50 μL。

1.2.5 標準曲線與線性范圍

取15 mL離心管9個，每個加入空白血漿450 μL，添加50 μL標液于對應的空白血漿中，使得添加后的血漿藥物濃度為0.01、0.025、0.05、0.1、0.5、1、5、10、20 μg/mL，按1.2.3方法處理后進行檢測，將氟苯尼考與氯霉素內(nèi)標的色譜峰面積之比值(S)與相對應的藥物濃度(C)作線性回歸分析，用最小二乘法求得標準曲線方程和相關(guān)系數(shù)。

1.2.6 回收率和變異系數(shù)的測定

采用空白添加的方式，以0.01、1、10 μg/mL三個濃度梯度來考察回收率和精密度，每個濃度5個平行，且均做三個批次，按1.2.3方法處理后，進行檢測。將氟苯尼考與內(nèi)標的色譜峰面積之比值(S)代入氟苯尼考的標準曲線中，求出血漿中實測藥物含量，回收率=(樣品實測濃度/樣品理論濃度)×100%

1.2.7 檢測限(LOD)和定量限(LOQ)

取羅非魚空白血漿樣品，添加氟苯尼考標準液適量，使得氟苯尼考在血漿中的濃度分別為0.001、0.003、0.005、0.01、0.02 μg/mL。每個濃度5個平行，按1.2.3方法處理后，進行檢測，以最低檢測濃度計算，3倍信噪比(S/N)為檢測限，10倍信噪比為定量限。

1.2.8 數(shù)據(jù)處理

將氟苯尼考在吉富羅非魚體內(nèi)各時間點的平均血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，用WinNolin 5.12藥物動力學軟件進行處理，計算相關(guān)藥代動力學參數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 線性范圍

當羅非魚血漿中氟苯尼考的濃度為0.01～20 μg/mL時，血液中氟苯尼考與內(nèi)標氯霉素的色譜峰面積之比值(S)與相對應的藥物濃度(C)有良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)R2為0.999 9。標準曲線方程為C=1.841 3 S+0.004 8(圖1)。

2.2 回收率和變異系數(shù)

血漿中三個濃度水平的藥物回收率水平均在90%以上；批內(nèi)和批間變異系數(shù)均小于8.5%，滿足藥物動力學實驗分析要求。

2.3 檢測限(LOD)和定量限(LOQ)

按信噪比S/N=3為檢測限(LOD)，S/N=10為定量限(LOQ)。求得血漿樣品中氟苯尼考的LOD為0.003 μg/mL，LOQ為0.01 μg/mL。

圖1 氟苯尼考標準曲線Fig.1 The calibration curve of florfennicol

2.4 氟苯尼考在羅非魚體內(nèi)的藥代動力學特征

在30 ℃水溫條件下，氟苯尼考以15 mg/kg劑量肌內(nèi)注射和口灌給藥后。氟苯尼考在羅非魚血漿中不同時間點的的平均藥物濃度見表1；肌內(nèi)注射和口灌氟苯尼考的藥-時曲線見圖2；應用WinNonlin藥動學分析軟件，所得藥動學參數(shù)見表2。肌內(nèi)注射氟苯尼考后，藥物吸收較慢，消除較快，達峰時間(Tmax)為4 h，峰濃度(Cmax)為4.64 μg/mL，消除半衰期(T1/2λzL)為10.45 h，藥-時曲線下面積(AUC)為91.06 μg·h/mL。口灌氟苯尼考后，藥物吸收較快，消除較慢，Tmax為1 h，Cmax為5.92 μg/mL，T1/2λzL 為13.13 h，AUC為61.96 μg·h/mL。氟苯尼考在羅非魚體內(nèi)的藥物代謝出現(xiàn)“雙峰現(xiàn)象”。

表1 15 mg/kg進行單劑量肌內(nèi)注射和口灌給藥后， 羅非魚血漿中氟苯尼考的血藥濃度 (n=10)Tab.1 Florfennicol concentrations in O.niloticusplasma following a single intramuscular or oral dose of 15 mg/kg (n=10)

續(xù)表1

圖2 羅非魚單劑量肌內(nèi)注射和口灌15 mg/kg 氟苯尼考后血漿中的藥-時曲線圖Fig.2 Concentration-time curve of florfenicol in plasma after single oral and intramuscular doses of 15 mg/kg in O.niloticus表2 在30 ℃水溫條件下，以15 mg/kg單劑量肌內(nèi)注射 和口灌給藥后氟苯尼考在羅非魚體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)Tab.2 Pharmacokinetic parameters of florfenicol inO.niloticus following a single intramuscular or oral dose of 15 mg/kg at 30 ℃

參數(shù)單位肌內(nèi)注射口灌λzh-10.0660.053T1/2λzLh10.4513.13Tmaxh4.001.00Cmaxμg/mL4.645.92AUCμg·h/mL91.0661.96Vd/FL/kg2.484.59CL/FL/(h·kg)0.160.24AUMCμg·h2/mL1520.95789.60MRTh16.7012.74

注：λz，為消除速率常數(shù)；T1/2λzL，消除半衰期；Tmax，達峰時間；Cmax，峰濃度；AUC，藥-時曲線下面積；Vd/F，表觀分布容積；CL/F，體內(nèi)清除率；AUMC，為一階矩時間曲線下面積；MRT，平均滯留時間

3 討論

3.1 兩種給藥方式氟苯尼考在羅非魚體內(nèi)的藥時曲線特征“雙峰現(xiàn)象”

在30 ℃水溫條件下，氟苯尼考兩種不同方式，其藥時曲線均具有明顯的“雙峰”特征：肌內(nèi)注射第一次“低濃度達峰”時間為30 min，第二次達峰時間(Tmax)為4 h；口灌第一次“低濃度達峰”時間為30 min，第二次達峰時間(Tmax)為1 h。朱師[8]在對鯽的報道中，除了肝臟之外，其他組織中都有雙峰現(xiàn)象的出現(xiàn)。馮敬賓等[9]在對羅非魚的報道中，22 ℃組和28 ℃組分別在2～6、4～8 h藥物濃度先略有下降，之后繼續(xù)回升。潘紅艷等[10]在對雜交鱘魚的報道中，可見其血漿內(nèi)有明顯的雙峰現(xiàn)象出現(xiàn)。秦方錦等[11]在對大黃魚的報道中，肝臟藥物在0.25 h迅速富集，隨后濃度下降，在2～4 h再次達到峰值。本實驗的結(jié)果與文獻中的報道相似，“雙峰現(xiàn)象”可能是腸肝循環(huán)[12]、多部位吸收[13]、藥物制劑因素[14]、藥物對胃腸的刺激[15]等導致。

3.2 氟苯尼考在羅非魚體內(nèi)的藥物代謝動力學特征

羅非魚肌內(nèi)注射、口灌15 mg/kg氟苯尼考后，其在血漿中的達峰時間(Tmax)分別為4 h和1 h，表明肌內(nèi)注射吸收較為緩慢；達峰濃度(Cmax)分別為4.64、5.92 μg/mL，兩者差別不大；藥-時曲線下面積(AUC)分別為91.06、61.96 μg·h/mL，所以肌內(nèi)注射較口灌吸收完全；表觀分布容積(Vd/F)均大于1.00 L/kg，表明藥物在組織中的分布濃度大于血漿，組織中分布廣泛(Vd/F：0.80～1.00 L/kg，藥物在體內(nèi)均勻分布，>1.00 L/kg，組織中的藥物濃度大于血漿)；平均滯留時間(MRT)分別為16.70、12.74 h，表明肌內(nèi)注射維持有效血藥濃度的時間較長。結(jié)果表明，氟苯尼考在羅非魚的疾病防治方面，肌內(nèi)注射優(yōu)于口灌。

本研究結(jié)果顯示，肌內(nèi)注射組(達峰時間)Tmax為4 h，與田麗等[16]在肌內(nèi)注射牙鲆的報道中Tmax為6 h，Lim等[17]在肌內(nèi)注射牙鲆的報道中Tmax為5.60 h相比，達峰速度較快。口灌組(達峰時間)Tmax為1 h，與張收元等[18]在口灌鯽的報道中Tmax為4.1 h，Gaunt等[19]在口灌斑點叉尾鮰的報道中Tmax為9.20 h相比，達峰速度亦較快。

肌內(nèi)注射組、口灌組的(消除半衰期)T1/2λzL分別為10.45、13.13 h，Yanong等[20]在肌內(nèi)注射錦鯉的報道中T1/2λzL為13.9 h，謝玲玲等[21]在口灌黃鱔的報道中T1/2λzL為10.84 h，Park等[22]在口灌韓國鯰的報道中T1/2λzL為15.69 h，本實驗結(jié)果與文獻中的報道相似。而林茂等[23]在對鰻鱺的報道中T1/2λzL為21.243 h，Samuelsen等[24]在對鱈(Gadousmacrocephaius)的報道中T1/2λzL為39 h，與本實驗的研究結(jié)果存在一定差異，可能是由于水溫、性別、種屬等因素的差異引起的[25-26]。

3.3 氟苯尼考的給藥方案及休藥期的探討

確定臨床給藥方案時，應重點考慮最小抑菌濃度(MIC)。氟苯尼考對多數(shù)病原菌均具有較高的藥物敏感性，Samuelsen等[24]的研究顯示，氟苯尼考對3株鰻弧菌的MIC值均為0.5 μg/mL。郭闖等[27]對14株致病的水生動物氣單胞菌屬細菌進行藥物篩選，結(jié)果顯示氟苯尼考對氣單胞菌有最為顯著的抑制作用，具有良好的應用前景。Michel等[28]報道氟苯尼考對黃桿菌屬的MIC均為1 μg/mL。曹海鵬等[29]測定氟苯尼考對副溶血弧菌、嗜水氣單胞菌、溶藻弧菌的MIC分別為0.5、1、2 μg/mL。本實驗采用單劑量口灌給藥、肌內(nèi)注射，檢測結(jié)果表明其在16 h以內(nèi)的血藥濃度分別維持在2.26、1.01 μg/mL，在此濃度下氟苯尼考可以有效殺滅大部分病原菌。因此，建議當以15 mg/kg單劑量給藥時，給藥間隔不超過24 h。

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(責任編輯：鄧 薇)

Study on the pharmacokinetics of florfenicol in tilapia

BAI Ye1,2,CHEN Kun-ci1,SHAN Qi1,ZHENG Guang-ming1,YIN Yi1,LIU Shu-gui1

(1.KeyLaboratoryofTropicalandSubtropicalFisheryResourceApplicationandCultivationofMinistryofAgriculture/MinistryofAgricultureLaboratoryofQuality&SafetyRiskyAssessmentforAquaticProduct/PearlRiverFisheriesResearchInstitute,ChineseAcademicofFisheryScience,Guangzhou510380,China;2.CollegeofFisheriesandLifeScience,ShanghaiOceanUniversity,Shanghai201306,China)

To study the pharmacokinetics of florfenicol in,GIFTOreochromisniloticus,after intramuscular (i.m.) and oral administrations,the fish were divided into two groups for i.m.and oral administrations.Florfenicol was administrated to tilapia at a single dose of 15 mg/kg body weight at 30 ℃.The concentration of florfenicol in the plasma was determined by HPLC method.Pharmacokinetic parameters were calculated by noncompartment modeling provided by WinNonlin 5.12 software.The results show that the absorption of i.m.was slower while the elimination was faster,the time to peak plasma florfenicol concentration (Tmax) was 4 h,the maximum plasma concentration (Cmax) was 4.64 μg/mL,the elimination half-life (T1/2λzL) was 10.45 h and the area under the concentration-time curve (AUC) in plasma was 91.06 μg·h/mL.The absorption of oral administration was faster while the elimination was slower.The time to peak plasma florfenicol concentration (Tmax) was 1 h,the Cmaxwas 5.92 μg/mL,T1/2λzL was 13.13 h,and the AUC was 61.96 μg·h/mL.It suggested that the absorption of oral administration was faster than that of i.m.while the elimination was slower,and the i.m.administration absorbed more completely.

GIFTOreochromisniloticus;pharmacokinetics;plasma;HPLC

2016-03-18；

2017-03-06

國家自然科學基金項目(31502125)；廣東省自然科學基金-博士啟動基金項目(2015A030310086)；農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品質(zhì)量安全風險評估項目(GJFP201501001)

白 野，男，碩士，研究方向為水產(chǎn)品質(zhì)量安全。E-mail: byxjl1989@163.com

鄭光明。E-mail: zgmzyl1964@163.com

S948

A

1000-6907-(2017)04-0057-06