不可逆電穿孔消融治療胰腺癌的現(xiàn)狀與展望

周瑜 吳志遠 丁曉毅

·綜述·

不可逆電穿孔消融治療胰腺癌的現(xiàn)狀與展望

周瑜 吳志遠 丁曉毅

不可逆電穿孔消融（納米刀）作為一項新興的介入消融技術，不同于傳統(tǒng)的物理消融技術如射頻消融、微波消融及冷凍消融等。不可逆電穿孔技術利用高電壓脈沖使細胞膜出現(xiàn)納米級微孔，細胞內(nèi)環(huán)境失衡，最終導致細胞凋亡，但卻對細胞外基質(zhì)影響較小，所以此技術可以應用于鄰近重要血管或神經(jīng)的腫瘤消融。胰腺癌是消化道惡性程度最高的腫瘤之一，預后差且較難早期診斷，往往發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是Ⅲ期或者Ⅳ期。近幾年來，不可逆電穿孔消融憑借并發(fā)癥少、安全性高等優(yōu)點，逐步應用于不可切除胰腺癌的治療。本文就不可逆電穿孔消融的基礎研究、治療胰腺癌的臨床研究等問題作一綜述。

不可逆電穿孔；胰腺癌；消融；鈉米刀

胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，預后較差，其1年和5年生存率分別為27%和6%，而且患病率正以每年1.3%的速度增加[1]。胰腺癌的早期診斷率較低，只有10%的患者被診斷時為Ⅰ期或者Ⅱ期胰腺癌，手術切除后5年生存率僅為24%。50%的患者有轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)（Ⅳ期），剩余40%的患者（Ⅲ期）都有不同程度的浸潤周圍重要組織如門靜脈、腹主動脈、腸系膜上動脈等，一般認為Ⅲ期、Ⅳ期胰腺癌無法行外科手術切除[2]。不可切除胰腺癌的治療手段主要有放療、化療和局部治療[3-4]，局部治療主要有動脈灌注化療、區(qū)域放療和射頻消融、微波消融及冷凍消融等常規(guī)的消融方法。上述消融方法利用溫度變化使目標區(qū)域的細胞發(fā)生壞死，但腫瘤周圍血液流動（熱沉效應[5]）使靶區(qū)周圍的溫度改變不足以殺死腫瘤細胞、影響消融范圍，從而導致腫瘤局部消融不全、復發(fā)率增高；與此同時，常規(guī)的消融方法也會對胰腺周圍的重要結(jié)構(gòu)如膽管、胰管、血管等造成不可逆損傷，因此并發(fā)癥也較高。

不同于傳統(tǒng)的物理消融技術，不可逆電穿孔消融利用高壓、高頻脈沖電流產(chǎn)生的電場，使細胞膜出現(xiàn)不可逆的納米孔道，從而導致細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，誘發(fā)凋亡。基于這一特性，臨床已經(jīng)逐步開展不可逆電穿孔消融治療胰腺癌，尤其是局部進展期胰腺癌。本文將對不可逆電穿孔消融的臨床前研究、治療胰腺癌的臨床研究及其遠期展望作一綜述。

一、不可逆電穿孔的臨床前研究

電穿孔技術最早應用于生物醫(yī)學工程、藥物及生物大分子遞送、基因轉(zhuǎn)導等領域[6]，其應用形式為低電壓、短時間引起的可逆性穿孔，細胞膜上的穿膜孔道會于20 min內(nèi)關閉[7]。但將細胞置于高壓、高頻的脈沖電場中時，細胞膜結(jié)構(gòu)破壞，細胞色素C釋放，鈣離子水平升高，細胞發(fā)生凋亡[8]。Lee等[9]以不可逆電穿孔消融兔和豬的正常肝臟組織，掃描電鏡證實消融區(qū)域的細胞膜上出現(xiàn)大小不一的不可逆孔道，最大可達490 nm。Zhang等[10]建立胰腺癌移植瘤小鼠模型，行不可逆電穿孔消融腫瘤，30 min后透射電鏡下觀察到腫瘤細胞染色質(zhì)濃集、凋亡小體形成并且細胞膜和核膜均有納米級的缺陷形成，免疫組織化學結(jié)果顯示TUNEL染色和Caspase3染色均為陽性。Petrishia等[11]用分子模型模擬細胞膜結(jié)構(gòu)，動態(tài)演示了在高頻、高壓脈沖電場條件下細胞膜穿膜孔道的形成。以細胞凋亡為理論基礎的不可逆電穿孔消融，不受熱沉效應的影響[12]，對靶區(qū)腫瘤的消融較完全，同時對腫瘤周圍血管、神經(jīng)、胰管、膽管等重要組織的影響較小[13]。Bower等[14]研究顯示，不可逆電穿孔消融術后胰脂肪酶、胰淀粉酶暫時性升高，并于3 d內(nèi)恢復正常，病理結(jié)果顯示消融區(qū)域與正常組織分界清晰，血管結(jié)構(gòu)完整。José等[15]建立原位胰腺癌小鼠模型，行不可逆電穿孔消融效果明確，荷瘤小鼠生存時間明顯延長，術后病理結(jié)果顯示腫瘤細胞凋亡，腫瘤微血管結(jié)構(gòu)破壞，并有大量淋巴細胞浸潤。Fritz等[16]對豬正常胰腺組織行不可逆電穿孔消融，術后動物生存狀況良好，無嚴重并發(fā)癥，術后60 min增強CT示門脈期低密度影，提示CT可以作為評價消融是否成功的監(jiān)測手段。以上臨床前研究表明，不可逆電穿孔以誘導細胞凋亡的方式消融腫瘤，同時對腫瘤周圍血管、神經(jīng)等結(jié)構(gòu)損傷較小，比較適合胰腺癌的治療。

二、不可逆電穿孔的臨床研究

由美國Angio Dynamics公司生產(chǎn)的不可逆電穿孔消融設備Nanoknife（納米刀）已于2012年4月由FDA批準在美國應用于臨床，2015年6月我國食品藥品監(jiān)督管理局批準納米刀消融設備用于肝臟和胰腺腫瘤消融治療。該設備由高壓電流發(fā)生器、消融電極針和心電同步監(jiān)測儀構(gòu)成。根據(jù)瘤體大小和形狀，可選擇2～6根消融電極，合適的消融參數(shù)（電壓1 500～3 000 V，脈沖90～100個，脈寬70～100 μs）[17]對腫瘤進行消融。

1.術前評估:準確完整的術前評估是消融成功的基礎，包括腫瘤標志物檢測、連續(xù)的影像學評估、腫瘤分期以及患者身體狀態(tài)的綜合評估等[18]。Martin等[17]認為，行胰腺癌納米刀消融前，應連續(xù)行高質(zhì)量的三維CT或MRI檢查，以確定腫瘤無轉(zhuǎn)移或?qū)πg前新輔助化療反應良好（腫瘤最長徑減小＞30%），腫瘤最長徑≤4 cm，是行胰腺癌納米刀消融的最佳適應證。手術患者的排除標準應包括不能耐受全麻者、嚴重心肺功能障礙或心率失常者、有癲癇病史者以及安裝有心臟起搏器者[19-22]。

2.納米刀消融的麻醉管理: 行納米刀腫瘤消融術需要全身麻醉[23]，丙泊酚誘導，空氣/氧氣/七氟烷混合氣體麻醉維持，芬太尼或瑞芬太尼術中鎮(zhèn)痛，術中應同時行血壓、心電圖、血氧飽和度監(jiān)測。但需要注意的是，高壓脈沖電場會引起肌肉收縮，中度以上的后腹膜或橫膈膜刺激會導致靶器官的移位，從而增加穿刺電極對靶器官的創(chuàng)傷或影響布針的準確性，因此需要術中聯(lián)合應用非去極化型神經(jīng)肌肉阻滯劑（維庫溴銨、羅庫溴銨等）[23]。此外，行納米刀消融時，心率、血壓有明顯增快、增高[23-24]，這也提示麻醉醫(yī)師注意降壓藥的應用。雖然納米刀設備配備心電同步監(jiān)測儀，但仍有研究中出現(xiàn)心律失常的病例[24]，說明有房顫病史是否應該為相對禁忌證仍值得商榷。

3.臨床研究：自從納米刀消融設備被批準應用于臨床以來，已有多項關于納米刀消融治療中晚期胰腺癌的報道，證明納米刀消融治療胰腺癌是安全、有效的（表1）。

表1 納米刀消融治療胰腺癌的安全性和有效性研究

Martin等[29]首次將納米刀應用于胰腺癌的消融治療，27例患者中有19例患者行胰腺癌原位消融，8例行手術切除聯(lián)合納米刀消融處理可疑陽性切緣，術后隨訪90 d顯示腫瘤消融成功率為100%。胰脂肪酶和胰淀粉酶在術后48 h升至最高，但72 h內(nèi)降至正常水平，隨訪90 d有一例患者死亡，其余患者無胰腺炎癥狀或瘺管形成，說明納米刀消融用于治療胰腺癌是可行的。

納米刀消融治療胰腺癌被批準應用于臨床以后，多項研究不僅證實了其有效性，而且較傳統(tǒng)放化療更能提高患者的中位生存時間，改善患者生活質(zhì)量。Martin等[25]主持的一項多中心、前瞻性研究中，150例患者接受納米刀胰腺癌原位消融治療，50例行手術切除聯(lián)合納米刀邊緣強化治療，中位隨訪時間為29個月。結(jié)果顯示，術后3個月，有6例患者復發(fā)，隨訪結(jié)束時共有58例患者（29%）復發(fā)，中位無進展生存時間為12.4個月，遠處無進展生存時間為16.8個月，所有患者中位生存時間為24.9個月（12.4～85個月）；納米刀原位消融的患者為23.2個月（4.9～76.1個月），手術切除聯(lián)合納米刀邊緣強化的患者28.3個月（9.2～85個月）。在Martin等[30]開展的另一項研究中，54例Ⅲ期胰腺癌患者成功實施了納米刀消融治療，對照組85例患者則行單純化療或放化療治療，結(jié)果顯示納米刀消融組的患者總體生存時間比對照組明顯延長（20 vs.13個月），局部無進展生存時間和遠處無轉(zhuǎn)移生存時間也都明顯延長（14 vs.6個月，15 vs.9個月）。Lambert等[31]研究則顯示，納米刀消融不僅延長了患者生存期，同時也提高了患者的生活質(zhì)量—— Karnofsky評分下降緩慢，81%的患者評分≥70分，但在患者死亡前大約8周左右， Karnofsky評分會突然下降。

安全性方面，Scheffer等[19]進行的一項經(jīng)皮納米刀消融治療胰腺癌的研究結(jié)果顯示，25例患者消融成功率為100%，無一例患者在90 d隨訪期內(nèi)死亡，術后總共 23例發(fā)生了并發(fā)癥，其中2例出現(xiàn)Ⅳ級并發(fā)癥（1例水腫型胰腺炎合并膽漏，1例十二指腸潰瘍出血）；Ⅲ級并發(fā)癥有9例，其中膽管梗阻有3例（行ERCP支架置入）；Ⅰ/Ⅱ級并發(fā)癥有12例，對癥治療效果均較理想。此外，該研究中患者中位生存時間為17個月（95%CI：10～24個月），中位無進展生存時間為15個月（95%CI：10個20個月），說明納米刀治療胰腺癌是安全、可行的。

經(jīng)皮納米刀消融術中消融電極布針的準確性是腫瘤消融成功的關鍵，許多學者也對此進行了相關研究。Mansson等[32]術前利用CT或增強超聲（CEUS）進行腫瘤體表定位，超聲引導穿刺布針，5例患者術后增強超聲均示無腫瘤殘留、無穿刺相關并發(fā)癥，術后30 d內(nèi)無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)（Clavien-Dindo分級3～5級）。但在實際的臨床應用中，大多數(shù)報導中還是利用CT定位穿刺布針[26,33]。Bond等[34]則前瞻性的將3D布針導航系統(tǒng)應用于納米刀經(jīng)皮消融，相比于未用3D導航系統(tǒng)，平均增加了6.5 min的手術時間，但單純布針的時間明顯減少，同時增強了醫(yī)生對于布針及手術的自信。

納米刀消融的術后評估及隨訪應包括連續(xù)2～6個月的影像學資料、實驗室檢查以及臨床癥狀，以上應作為監(jiān)測腫瘤復發(fā)的優(yōu)先指標[35]。Vroomen等[36]回顧性分析了25例行經(jīng)皮納米刀消融胰腺癌患者的影像資料，包括術前及術后6個月的增強CT和增強MRI，結(jié)果顯示術后6周內(nèi)由于水腫和充血，消融區(qū)域體積增大，但6周后會下降。25例患者的MR資料顯示DWI-b800信號強度術后均明顯下降，5例腫瘤復發(fā)患者術后6周病灶中均有DWI-b800高信號點，提示增強MRI和DWI-b800檢測或許可以預測腫瘤復發(fā)。

4.術后并發(fā)癥：疼痛為納米刀消融術后最常見的并發(fā)癥[19，24]，常為輕到中度疼痛，給予非甾體抗炎藥或阿片類藥物即可，但對于有些患者疼痛癥狀未見減輕，6個月后仍有疼痛，則鎮(zhèn)痛藥難以治療[19]。其次常見并發(fā)癥為消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、厭食、脫水等臨床表現(xiàn)[25]，偶見上消化道出血、十二指腸潰瘍或十二指腸瘺等并發(fā)癥[27]。胰腺作為消融的靶器官，可出現(xiàn)急性胰腺炎、胰瘺等[22]并發(fā)癥，附近的膽管有可能出現(xiàn)膽管炎、膽道阻塞等[19]并發(fā)癥。消融區(qū)域周圍血管相關并發(fā)癥同樣不容忽視，包括門靜脈血栓形成、腸系膜上動脈栓塞或出血等[21，37]。此外，還有可能出現(xiàn)尿潴留、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥[25]等。Mansson等[20]報導一例帶金屬膽道支架行胰腺癌消融的病例，術后出現(xiàn)十二指腸及橫結(jié)腸穿孔、腸系膜上動脈出血等嚴重并發(fā)癥。

三、展望

1.腫瘤完全消融降低復發(fā)率：雖然不可逆電穿孔消融胰腺癌的安全性及有效性已得到臨床驗證，但同時也存在著腫瘤復發(fā)的風險。Philips等[38]研究表明，異位胰腺癌小鼠模型中因消融不完全導致腫瘤復發(fā)后，腫瘤細胞的生長速度更快，侵襲性更高，高表達上皮細胞黏附分子（EpCAM），并且有耐藥的可能。

腫瘤完全消融是降低復發(fā)率的首要條件。（1）不同的消融參數(shù)設置（包括電壓、脈沖、針距、裸針長度等）會導致不同的病理結(jié)果[39]，而且由于水腫的因素，CT顯示的消融區(qū)域往往大于實際的消融區(qū)域，所以精確的消融參數(shù)是保證腫瘤完全消融的前提[17]。（2）標準化的操作步驟是提高手術成功率的重要一環(huán)，比如注意胰頭、胰體尾部腫瘤消融[18、40-41]的差異。（3）腫瘤消融指示參數(shù)或指示劑。電阻值的改變及電阻曲線的斜率可以預測消融成功與否，但還需長期隨訪研究[42]。此外，根據(jù)胰腺癌腫瘤細胞特點及消融死亡方式——凋亡，并結(jié)合材料學研發(fā)新的消融指示劑或許可以提高消融的成功率。

2.不可逆電穿孔消融聯(lián)合其他治療：Bhutiani等[43]利用不可逆電穿孔造成的細胞膜孔道，促進吉西他濱進入腫瘤細胞，降低了荷瘤小鼠的腫瘤局部復發(fā)率。因此，利用細胞膜的孔道聯(lián)合納米醫(yī)學高效遞藥[44]，可以彌補消融區(qū)域邊緣可逆性穿孔[14，38]的缺點，提高消融成功率。既往研究顯示，不可逆電穿孔消融可以激活機體免疫系統(tǒng)[45]、抑制促癌炎癥信號通路[46]。Lin等[47]采用不可逆電穿孔消融聯(lián)合同種異體自然殺傷細胞治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，安全且短期效果明顯，提示不可逆電穿孔消融聯(lián)合免疫治療或許可以降低復發(fā)率，提升治療效果。

3.其他：加強圍術期營養(yǎng)支持，可以減少術后并發(fā)癥和患者住院天數(shù)，升高術后白蛋白水平，增強治療效果[48]。精準的數(shù)字導航系統(tǒng)引導穿刺布針則可以減少穿刺次數(shù)，減少臟器損傷，縮短手術時間，或許可以成為不可逆電穿孔消融的重要輔助手段之一。

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Irreversible electroporation ablation for the treatment of pancreatic cancer：present and prospects

Zhou Yu, Wu Zhiyuan，Ding Xiaoyi. Department of Interventional Radiology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

Ding Xiaoyi, Email: dxy10456@rjh.com.cn

As an emerging interventional ablation modality which is different from conventional physical ablation such as radiofrequency ablation, microwave ablation and cryoablation, irreversible electroporation(IRE) ablationutilizes high voltage pulses to create permanent nanopores in the cell membrane, which in turn induces apoptosis of targeted cells. The promising technology can be used to ablate tumors adjacent to vital structures due to its less impact on extracellular matrix. Pancreatic cancer, despite extensive research, remains the most aggressive gastrointestinal tumors, having a poor prognosis and ambiguous early symptom usually diagnosed at stage Ⅲ or Ⅳ. Recently, IRE ablation has being progressively applied in the management of unresectable pancreatic cancer by virtue of its high efficiency and safety. This article will review on the basic research of IRE, clinical application in pancreatic cancer and some indefinite questions.

Irreversible electroporation； Pancreatic Cancer； Ablation； Nanoknife

2017-07-01）

（本文編輯：閆娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.03.017

200025上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射介入科

丁曉毅，Email：dxy10456@rjh.com.cn

周瑜，吳志遠，丁曉毅. 不可逆電穿孔消融治療胰腺癌的現(xiàn)狀與展望[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2017,5（3）：194-198.