跟蹤檢查廣西壯族自治區31家藥品生產企業實施新版GMP后的缺陷情況分析

陸仕華，韋瑩瑩，韋廣輝(廣西壯族自治區食品藥品審評查驗中心，南寧 530029)

跟蹤檢查廣西壯族自治區31家藥品生產企業實施新版GMP后的缺陷情況分析

陸仕華＊，韋瑩瑩，韋廣輝#(廣西壯族自治區食品藥品審評查驗中心，南寧 530029)

目的:進一步提高藥品生產企業對新版《藥品生產質量管理規范》(GMP)的實施水平。方法:根據新版GMP標準及《藥品生產現場檢查風險評定指導原則》對廣西轄區內11個地級市31家藥品生產企業進行跟蹤檢查，分析藥品生產企業實施新版GMP的缺陷及其原因并提出改進建議。結果與結論:31家藥品生產企業中，通過新版GMP跟蹤檢查的有30家(96.8%);共發現缺陷331項，集中在設備、廠房與設施、質量控制與質量保證3個方面，分別為76、47、43項，占所有缺陷項目比分別為23.0%、14.2%、13.0%。缺陷出現的原因主要為機構與人員培訓，廠房與設施、設備管理維護及定期校驗不到位;物料與產品未制定有效期或復驗期;相關確認與驗證內容不全;質量控制、保證和質量管理、文件和生產管理不規范、不完善;自檢方案過于簡單等。建議藥品監管部門建立健全法律法規體系，探索藥品GMP跟蹤檢查新模式(如突擊檢查、細化檢查等)，加強檢查員隊伍培訓力度，統一檢查尺度;藥品生產企業應嚴格按照新版GMP的要求進行生產，注重對重點知識的更新，加強培訓的針對性，通過多方合力切實有效地保證藥品質量。

新版《藥品生產質量管理規范》;缺陷;跟蹤檢查;質量管理體系

《藥品生產質量管理規范》[1](2010年修訂版，以下簡稱新版GMP)是強化國家對藥品生產監督管理的措施之一，是我國藥品制藥企業健康發展的技術保證。健全和完善藥品生產企業新版GMP質量管理體系，提高新版GMP實施水平，守住藥品質量安全這道底線，需要政府和企業的共同努力。利用新版GMP促進管理和技術的持續創新，可為藥品生產企業走出國門、參與國際競爭提供保障;我國藥品新版GMP認證應盡快與美國FDA認證、歐盟歐洲藥典適用性認證(CEP)接軌，以增強我國藥品生產企業及其產品的國際競爭力，加快藥品產業經濟的健康發展，進一步提升我國藥品新版GMP監管能力和監管水平[2]。因此，筆者對2015年度藥品生產企業實施新版GMP的跟蹤檢查中發現的缺陷情況進行分析，通過問題分析找出企業在實施新版GMP過程中存在的一些普遍問題，并有針對性地提出建議，為監管部門加強日常監管工作提供參考。

1 企業總體情況

2015年，根據新版GMP標準要求及《藥品生產現場檢查風險評定指導原則》[3]，廣西壯族自治區食品藥品審評查驗中心對轄區內11個地級市31家藥品生產企業進行了跟蹤檢查，檢查劑型包括片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、滴丸劑、露劑、丸劑、散劑、搽劑、酊劑、茶劑、露劑、糖漿劑、口服液、合劑、酒劑、噴霧劑、洗劑、軟膏劑、含漱劑、栓劑、凝膠劑、滴眼劑、滴鼻劑、煎膏劑等，此外還有原料藥(含無菌原料藥)、中藥前處理和提取物、中藥飲片等。結果，跟蹤檢查共發現缺陷331項，其中嚴重缺陷7項、主要缺陷64項、一般缺陷260項，詳見表1。

表1 GMP缺陷項目匯總Tab 1 Summary ofGMPdefect items

按新版GMP各檢查章節分類，7項嚴重缺陷主要為質量管理2項、機構與人員1項、廠房與設施1項、設備1項、確認與驗證1項、質量控制與質量保證1項。

綜合考慮，認為1家存在嚴重缺陷的企業未通過新版GMP跟蹤檢查，故通過的藥品生產企業有30家，通過率為96.8%。

2 檢查缺陷項目分類

331項缺陷項目集中出現在設備76項，占所有缺陷項目的23.0%;其次是廠房與設施47項，占所有缺陷項目的14.2%;質量控制與質量保證43項，占所有缺陷項目的13.0%。GMP缺陷項目分布情況見表2。

表2 GMP缺陷項目分布情況Tab 2 Distribution ofGMPdefect items

3 檢查存在的主要問題分析

3.1 機構與人員培訓不到位

2015年是新版GMP配套附錄和2015年版《中國藥典》相繼頒布和實施的一年，在人員培訓方面，部分企業在相關知識更新的培訓上投入不足，人員培訓不到位，培訓效果不明顯。究其原因，一方面是由于企業制訂的培訓計劃和內容較粗糙、針對性不夠，未及時對新頒布的法律法規及規范附錄進行培訓，考核不夠嚴格，導致企業人員對一些新要求和新標準認識不足、出現偏差，部分相關操作規程和質量標準未及時更新，導致生產和質量管理上存在缺陷;另一方面由人員流動導致，針對新入廠員工的培訓還有待加強。同時，企業在偏差方面的培訓仍顯薄弱，仍有個別企業人員對本崗位偏差識別和處置程序了解不足，生產過程中出現的偏差不能得到重視，員工未進行及時記錄和報告處理。

3.2 廠房與設施、設備維護及定期校驗不到位

部分企業在生產過程中存在對廠房與設施、設備的日常維護和保養不到位，或潔凈區內地面(墻角)有破損或脫落，或未按規程清潔生產設備或清潔狀態標識缺失，或生產或檢驗用的關鍵設備或儀表未定期校驗等。個別企業陰涼庫或冷庫面積過小，與生產規模不相適應;提取車間收膏工序在普通車間的采樣車中進行，存在污染的風險等。其中極個別企業存在自認證以來未對生產廠房設施設備進行維護保養，生產廠房及各類倉庫與非藥品生產共用，空調凈化系統無法保證藥品的生產環境符合要求等問題。這一方面說明部分企業認證后放松了管理，為認證而認證，存在“證后回潮”現象;另一方面也反映了日常監管的方式方法仍需進一步改進。

3.3 物料與產品存在未制定有效期或復驗期等問題

物料與產品方面存在的問題主要是物料未制定有效期或復驗期，或是超過復驗期未復驗;物料標識缺失或內容不完善;貨位卡帳物不相符，如中間站存放的芒果止咳片(批號:150405)的貨位卡標示的數量與實物的數量不一致;物料未在規定條件下儲存;購進的中藥飲片包裝材料為編織袋等。

3.4 確認與驗證內容不全

部分企業在制定相關確認與驗證方案時內容不全，缺乏細化標準及可操作性，驗證過程中存在驗證記錄不規范、記錄信息不全、驗證數據記錄不完整，不能有效地反映驗證與確認全過程記錄。如某企業ZP35B型旋轉式壓片機清潔再驗證報告中最終洗滌水檢測的電導率檢查無數據支持;SZG-350GA型雙錐回轉真空干燥機確認中的“干燥3 h”未填寫起止時間等。此外，設備的驗證方案與管理規程要求不一致、實際驗證工作與驗證總計劃不一致。如某藥品生產企業《設備驗證管理規程》規定純化水系統的再驗證周期為1年、主要生產設備的再驗證周期為3年，在其驗證總計劃中主要生產設備再驗證周期為1年，但實際驗證記錄中并沒有按上述要求進行驗證。

3.5 質量管理、文件存在問題和生產管理不規范

文件和生產管理中存在的問題主要包括批生產記錄不規范，未及時填寫或錯填、漏填;批生產記錄設計有缺陷，不能完整體現生產過程;對共線生產的情況未進行風險評估或評估不足，個別生產設備不易清潔或易脫屑，存在污染產品的風險;個別企業的操作規程等文件無起草、審核、批準人簽名;過期文件未及時收回，仍放置于生產現場等。質量管理存在的問題有個別企業防止污染的措施不到位，如制丸間純化水水管出口處有長霉情況等。個別滴眼劑生產企業的無菌生產意識不足，無菌保障措施欠完善，如待滅菌滴眼液瓶和已滅菌滴眼液瓶無明確標識、進入B級區的物料滅菌后存放時間未驗證或未作規定、在B級區使用有粉的乳膠手套進行操作、灌裝傳送帶與一般生產區有穿越等。

3.6 質量控制與質量保證不夠完善

質量控制與質量保證的問題主要集中在部分檢驗原始記錄不完整或未及時填寫，如未記錄所使用的儀器型號、對照品批號和配制濃度以及含量計算過程等;未按照檢驗時使用的2010年版《中國藥典》(增補版)對中藥材及中藥飲片進行二氧化硫殘留的檢驗;高效液相色譜儀登錄未設置權限，色譜工作站數據未進行備份，數據完整性有缺陷;質量控制實驗室缺薄層色譜照相裝置，檢驗人員使用鉛筆描繪薄層斑點;部分企業B級區使用的消毒液和對照品溶液未標識配制日期和有效期;未按規定留樣;檢驗儀器使用記錄內容不全;不具備藥用空心膠囊的全項檢驗條件，未進行環氧乙烷和氯乙烷的殘留檢測等。

3.7 自檢方案過于簡單

自檢是企業發現自身存在問題的重要手段之一，企業自檢方面存在的問題主要集中在部分企業自檢報告內容過于簡單，沒有形成獨立的自檢方案，未記錄發現的缺陷項目及采取必要的糾正和預防措施，個別企業存在未按規定開展自檢等現象。

4 建議及措施

4.1 藥品監管部門應建立健全的法律法規體系

藥品監管部門應對企業實施GMP進行嚴格監管，強化企業是第一責任人意識[4]，進一步強化事中和事后監管。各級藥品監管部門加強對本轄區內藥品生產企業的監管，采取不定期、不打招呼直接進廠檢查的監管形式，了解企業的真實生產情況，通過法律的形式規范企業行為，督促企業時時刻刻按規范要求生產，杜絕企業在生產過程中產生嚴重缺陷，避免出現主要缺陷，減少出現一般缺陷，防止藥品質量滑坡。

4.2 探索藥品GMP跟蹤檢查新形式

在藥品GMP跟蹤檢查中，一是可考慮視實際情況，采取事先不通知的形式開展檢查，以督促企業規范生產、持續合規地生產。二是細化跟蹤檢查類型，如中藥飲片生產企業、醫用氧氣生產企業、前次認證主要缺陷較多的企業、經綜合分析風險較大藥品品種的生產企業(含無菌藥品、不良反應反饋或抽檢不合格藥品)等，按分類進行檢查，強調針對性和有效性。每類檢查側重點可以不同，可考慮按質量管理系統、廠房與設施及設備系統、物料系統、生產系統、包裝和貼簽系統，實驗室控制系統等六大系統進行分類檢查，通過分類檢查切實減少企業在廠房與設施、設備，物料與產品，質量控制與質量保證等方面產生的缺陷。

4.3 加強檢查員隊伍培訓力度，進一步統一檢查尺度

繼續推行檢查員繼續教育制度，統一檢查員對新版GMP的認識和理解，統一認證檢查尺度和標準，注重在GMP認證標準方面的一致性和獨立性，確保GMP認證的整體水平[5]。檢查員的繼續教育過程既要注重理論學習，更要注重與實踐相結合;培訓方式采取多樣化模式，試點推行與企業合作共建實訓基地等形式對檢查員進行現場培訓。在現場培訓的過程中進行分組討論，對遇到的熱點和難點問題進行了分析交流，對現場檢查發現的缺陷情況進行探討。統一標準，推行系統檢查方法，提升檢查員檢查能力，使檢查結果更加公平、公正、客觀。通過檢查員隊伍檢查能力的提升帶動企業培訓能力的提升從而進一步推動企業實施藥品GMP水平的提升。

4.4 藥品生產企業應嚴格按照新版GMP的要求強化責任意識

企業應持續加強質量體系和風險管理的意識，對本企業生產的品種承擔質量責任。強化質量受權人職責意識，嚴格審批放行;加強質量保證(QA)人員責任心和業務培訓，提高現場監控和發現問題的能力;重視質量控制(QC)人員的穩定性和適應性。企業QC人員數量和素質應與企業生產劑型特點及生產規模相適應，要求能熟悉掌握和操作檢驗儀器，并及時如實出具檢驗報告，重視數據完整性。加強QC人員的培訓，強化QA人員的管理，避免文件和生產管理中存在的批生產記錄不規范，未及時填寫或錯填、漏填及批生產記錄設計有缺陷，不能完整體追溯等現象，嚴格按照新版GMP的要求進行生產，保證藥品生產管理和質量控制滿足要求。

4.5 注重對重點知識的更新，持續加強培訓的針對性

企業應持續關注與藥品生產相關法律法規和配套技術文件的頒布和實施。2015版《中國藥典》、新版GMP的確認與驗證附錄和計算機化系統附錄于2015年相繼頒布和實施，企業應對相應的文件如檢驗標準和操作規程等進行更新和轉版，落實相關人員培訓，注意培訓效果。企業持續加強培訓的針對性，使員工通過學習真正掌握和理解新版GMP的精髓，從整個質量管理體系和風險管理體系高度上準確把握，主動將GMP的精髓有機地融合到藥品生產的各個環節中，切實有效地保證藥品質量，有條不紊地貫徹和實施好新版GMP，積極承擔起生產藥品的質量責任[6]。

5 結語

2015年是國家實施新版GMP認證的第4年，也是新版GMP認證的收官之年，大部分藥品生產企業在藥品生產管理、質量控制及質量保證的水平顯著提高，從源頭上強化了藥品質量管理，確保了藥品質量安全。2013年6月，國務院副總理汪洋首次提出“我國要建立最嚴格的食藥安全監管制度，形成食藥監管社會共治格局”，鼓勵公眾作為政府監管力量的補充積極參與到食藥安全的治理工作中來，在監督市場主體行為、促進良好市場秩序形成的同時，共同提高我國的食藥安全水平[7]。藥品監管部門可以根據“社會共治”這一思路進行探索，如建立更加科學的投訴舉報制度，提升公眾參與藥品監管的積極性;健全信息公開及信息反饋制度，讓公眾更多地了解藥品生產企業存在的問題，以便對藥品生產企業形成客觀公正的判斷;正確引導媒體對藥品監管的客觀報道，加強責任意識宣傳，使藥品生產企業自覺接受媒體的監督和約束。由此可形成政府主導、企業自律、公眾參與的多方協同管理體系，共同維護藥品安全的“社會共治”新格局[8-9]。

[1]原衛生部.藥品生產質量管理規范:2010年修訂[S]. 2010-10-19.

[2]洪鋼.原料藥生產企業GMP質量體系缺陷分析與對策研究[J].中國藥事，2011，25(3):295-300.

[3]國家食品藥品監督管理局.關于印發《藥品生產現場檢查風險評定指導原則》的通知[S].2014-05-13.

[4]畢軍，鄒毅.中美藥品GMP檢查體系對比分析[J].中國藥事，2013，27(6):578-583.

[5]李成平，張媚，孫國君，等.中美兩國GMP認證體制比較研究[J].中國藥房，2014，25(9):772-774.

[6]吳正善，劉曉霞.當前我省新版GMP認證存在問題及對策研究[J].首都醫藥，2014(1):8-10.

[7]尹深.汪洋:加快食品藥品監管改革促進形成社會共治格局[EB/OL].(2013-06-05)[2016-03-24].http://politics. people.com.cn/n/2013/0605/c1001-21750547.htm l.

[8]陳永法，覃紅藝.我國公眾參與食品和藥品安全治理的不足及對策[J].中國藥房，2016，27(16):2164-2167.

[9]趙喜鳳.STS視域下中國食品安全問題的社會共治:“瘦肉精”事件反思[J].中國礦業大學學報(社會科學版)，2015(2):100-106.

(編輯:劉明偉)

Analysis on the Defects of 31 Pharmaceutical Enterprises Tracking Inspection in Guangxi Zhuang Autonomous Region after Imp lementing the New GMP

LU Shihua，WEIYingying，WEIGuanghui(Food and Drug Evaluation&Inspection Center of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning 530029，China)

OBJECTIVE:To further enhance the implementation level of new Good Manufacturing Practices(GMP)in pharmaceutical enterprises.METHODS:Based on the new GMP criteria and Guidelines for Risk Assessment of Pharmaceutical Production Site Inspection，a tracking inspection was conducted for the 31 pharmaceutical enterprises in 11 prefecture-level cities of Guangxi area.Defects of implementing new GMP and their causes were analyzed，and the suggestions were put forward.RESULTS &CONCLUSIONS:In the 31 pharmaceutical enterprises，there were 30 enterprises(96.8%)passed the new GMP tracking inspection.Totally 331 defect items were found，focusing on equipment(76 items，23.0%)，factory and facilities(47 items，14.2%)，quality control and quality assurance(43 items，13.0%).Causes for defects weremainly institutions and staff training，factory and facilities，equipmentsmanagement，maintenance and periodic check were far from satisfactory;material and product did not specify a validity period or a retest period;relevant confirmation was incomplete w ith verification;the quality control，assurance，management，document and production management were not standard and completed;and self-test program was too simple，etc.It is suggested that drug regulatory authorities should establish and improve the legal system，explore new patterns of drug GMP tracking inspection(such as sudden unannounced inspection，detailed inspection)，strengthen inspector team training and unify inspection scale.And the pharmaceutical enterprises should produce drugs in line w ith the requirements of new GMP，focus on the update of key know ledge，strengthen relevance of training to ensure the drugs quality effectively by multilateral force.

New Good Manufacturing Practices;Defect;Tracking inspection;Quality management system

R95

A

1001-0408(2017)19-2601-04

2016-10-12

2017-04-26)

＊主管藥師，碩士研究生。研究方向:食品藥品審評查驗。電話: 0771-5886193。E-mail:lushihua2318@163.com

#通信作者:主任藥師。研究方向:食品藥品審評查驗。電話: 0771-5886193。E-mail:weigh@gxfda.gov.cn

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.03