藏藥翼首草抗類風濕性關(guān)節(jié)炎活性成分靶點的網(wǎng)絡(luò)藥理學研究Δ

唐 策，文 檢，楊 娟，左 芳，孟憲麗，張 藝(成都中醫(yī)藥大學民族醫(yī)藥學院，成都 611137)

·民族醫(yī)藥·

藏藥翼首草抗類風濕性關(guān)節(jié)炎活性成分靶點的網(wǎng)絡(luò)藥理學研究Δ

唐 策＊，文 檢，楊 娟，左 芳，孟憲麗，張 藝#(成都中醫(yī)藥大學民族醫(yī)藥學院，成都 611137)

目的:探索藏藥翼首草治療類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的多成分、多靶點、多途徑作用機制。方法:將選取的目標化合物(即翼首草10個化學成分結(jié)構(gòu))采用相關(guān)軟件進行數(shù)據(jù)的導(dǎo)入和存儲，使用PharmMapper和DrugBank數(shù)據(jù)庫進行靶點預(yù)測和篩選，通過MAS 3.0數(shù)據(jù)庫對靶點進行通路獲取并分析，最后使用Cytoscape 3.4.0軟件構(gòu)建翼首草“活性成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果:將PharmMapper數(shù)據(jù)庫中獲得的靶點信息與DrugBank數(shù)據(jù)庫中與炎癥相關(guān)藥物的靶點進行比對，得到26個可能與翼首草治療RA相關(guān)的潛在作用靶點，其中MAPK14、RXRA、ALB、PDE4D、VDR等靶點可能是翼首草活性成分治療RA的主要潛在靶點基因群;26個作用靶點通過通路注釋后得到57條作用通路，除27條與RA相關(guān)外，還涉及與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫相關(guān)的其他30條作用通路。結(jié)論:根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學研究結(jié)果認為，翼首草可通過作用于炎癥、免疫、內(nèi)分泌等相關(guān)的靶點及通路，發(fā)揮治療RA的作用。

藏藥翼首草;網(wǎng)絡(luò)藥理學;類風濕性關(guān)節(jié)炎;活性成分;靶點

類風濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)在藏醫(yī)學中稱為“真布病”。藏醫(yī)對“真布病”的臨床治療，以干黃水，調(diào)節(jié)培根、隆等紊亂為重要途徑。藏醫(yī)臨床治療“真布病”注重內(nèi)外合治，從飲食起居開始調(diào)節(jié)，使用藏醫(yī)獨特復(fù)方藥物配合藏藥浴、推拿按摩、放血、火炙等特色外治手段，對“真布病”的治療取得了獨具特色的臨床效果[1]。

翼首草(藏語名:榜姿多沃)[2]為川續(xù)斷科翼首花屬植物匙葉翼首花[Pterocephalushookeri(C.B.Clarke)H?e-ck]的干燥全草，是2015年版《中國藥典》(一部)[3]收載的常見藏藥，具有解毒除瘟、清熱止痢、祛風通痹的功效。翼首草用藥歷史悠久，在藏醫(yī)經(jīng)典名著《四部醫(yī)典》[4]和《晶珠本草》[5]中均有記載。本課題組前期對其進行的化學成分和藥理作用研究表明，翼首草主要含有皂苷類和環(huán)烯醚萜類成分[6-10]，對佐劑炎癥模型動物具有明顯的改善作用。盡管目前對翼首草的藥理研究已有較多的報道，但針對翼首草治療RA的作用機制仍不清楚。因此，本文以網(wǎng)絡(luò)藥理學的方法對藏藥翼首草化學成分抗RA的作用機制進行全面探討，構(gòu)建其“活性成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)，闡釋其治療RA可能的分子作用機制，為后續(xù)實驗研究提供一定的信息支撐，也為藏藥的研究提供一種新的思路與方法。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與軟件

UniProt數(shù)據(jù)庫(http://www.uniprot.org/uniprot/); Cytoscape 3.4.0軟件(http://www.cytoscape.org);Chem-BioOffice2014(美國PerkinElmer公司);PharmMapper數(shù)據(jù)庫(http://lilab.ecust.edu.cn/pharmmapper/);生物分子功能注釋系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(http://bioinfo.capitalbio.com/mas3/，MAS 3.0);DrugBank數(shù)據(jù)庫(http://www.drugbank.ca/);京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)通路數(shù)據(jù)庫(http://www.genome.jp/kegg/)。

1.2 目標化合物的選取

在網(wǎng)絡(luò)藥理學研究過程中，以3個標準選取目標化合物:(1)翼首草中含有的化學成分;(2)翼首草中已經(jīng)定量的化學成分;(3)翼首草中可入血的化學成分。筆者查閱文獻[6，11-12]后，確定對翼首草中10個化合物(齊墩果酸、熊果酸、齊墩果酮酸、馬錢苷、獐牙菜苷、綠原酸、林生續(xù)斷苷Ⅰ、續(xù)斷苷B、大花雙參苷A、吳茱萸苷)進行研究。

1.3 化學成分結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的導(dǎo)入和存儲

使用ChemBioOffice 2014軟件繪制10個化學成分的結(jié)構(gòu)，將其存為MDL sdf.格式。將建立的MDL sdf.格式文件導(dǎo)入ChemBio3D ultra軟件，轉(zhuǎn)換成3D形式，存儲為mol2格式。

1.4 潛在作用靶點反向預(yù)測分析

將10個活性成分的3D-mol2格式文件導(dǎo)入Pharm-Mapper數(shù)據(jù)庫進行潛在靶點的預(yù)測分析[13-14]，參數(shù)設(shè)置如下:Generate Conformers:Yes;Maximum Generated Conformations:100;Select Target Set:Human Protein TargetOnly;Number of Reserved Matched Targets:100。在檢索過程中得到的潛在靶點有命名不規(guī)范或錯誤等問題。因此，需采用UniProt KB搜索功能得到其正確名稱。經(jīng)上述數(shù)據(jù)庫檢索和轉(zhuǎn)化操作，獲得與成分相關(guān)的蛋白或基因信息。

1.5 靶點的篩選

將預(yù)測得到的靶點信息與DrugBank數(shù)據(jù)庫中美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準的抗RA藥物的靶點進行比對分析[15-16]，預(yù)測靶點中有明顯抗RA作用的靶點，并統(tǒng)計頻次[即某靶蛋白或靶基因在10個化學成分各100靶點(共計1 000個靶點)中出現(xiàn)的次數(shù)]，再對10個活性成分的靶基因和靶點數(shù)分別進行歸納，其中靶點數(shù)為去掉重復(fù)的靶基因后的數(shù)量。

1.6 相關(guān)通路獲取及分析

將獲取的靶點信息導(dǎo)入MAS 3.0中，得到靶點的相關(guān)通路信息后進行富集分析和通路注釋分析[17]。參數(shù)設(shè)置如下:Species:Homo sapiens(Human);Molecule Type: Protein;Database Symbols:UniProt KB;Functions:Disease，Gene，mRNA，Protein，GO，Pathway;Regulation Threshold:Up 2.0，Down 0.5。需要注意的是，靶點僅使用MAS 3.0、KEGG中的數(shù)據(jù)。

1.7 翼首草“活性成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

以選取的10個化學成分、預(yù)測出的靶點和通路及通路注釋為節(jié)點(node)，建立相互關(guān)系，導(dǎo)入Cytoscape 3.4.0軟件，分析翼首草“活性成分-靶點-通路”的網(wǎng)絡(luò)圖[18]。在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點表示活性成分、靶點和通路。若某一靶點為某化合物的潛在作用靶點，則以邊(edge)相連。

2 結(jié)果

2.1 翼首草化學成分的潛在靶點信息

將PharmMapper數(shù)據(jù)庫中獲得的靶點信息與Drug-Bank數(shù)據(jù)庫中與炎癥相關(guān)藥物的靶點進行比對，得到26個可能與翼首草治療RA的潛在作用相同的靶點，其中UniProt號、靶蛋白、靶基因和頻次見表1。

表1 翼首草化學成分的潛在靶點信息Tab 1 Information of potential targets from componentsof P.hookeri

由表1可見，頻次最高的靶點為有絲分裂原激活蛋白激酶14(MAPK14)，其次為視黃酸受體RXR-α (RXRA)，其他如ALB、PDE4D、VDR等頻次也較高，提示MAPK14、RXRA、ALB、PDE4D、VDR等是翼首草活性成分治療RA的主要潛在靶點基因群。

在表1的基礎(chǔ)上，對10個活性成分的靶基因和靶點數(shù)分別進行了歸納，結(jié)果見表2。

表2 翼首草化學成分的潛在靶基因、靶點數(shù)Tab 2 Potential target gene and target numbers from com ponentsof P.hookeri

齊墩果酸、熊果酸和齊墩果酮酸3個化合物的母核基本一致，均屬于三萜類化合物，齊墩果酸和熊果酸還互為同分異構(gòu)體。由表2可知，齊墩果酸作用靶點數(shù)為14個，熊果酸為10個，齊墩果酮酸為13個。這3個化合物相同的作用靶點有8個，其中齊墩果酸與熊果酸有9個相同的靶點，齊墩果酸與齊墩果酮酸有10個相同的靶點，而熊果酸與齊墩果酮酸有9個相同的靶點。在10個活性成分的作用靶點數(shù)中，續(xù)斷苷B靶點數(shù)最多，為15個;馬錢苷靶點數(shù)最少，為6個;其他活性成分的靶點數(shù)也不盡相同。可見翼首草不同化學成分不僅可作用于相同的靶點，也可作用于不同的靶點，體現(xiàn)了其多成分、多靶點的抗RA作用機制。

2.2 翼首草化學成分潛在靶點的通路注釋

將翼首草化學成分的26個作用靶點通過MAS 3.0及KEGG通路注釋，得到57條作用通路，其中27條與RA相關(guān)。(1)直接與關(guān)節(jié)炎相關(guān)通路6條，包括Toll樣受體信號通路、JAK-STAT信號通路、細胞因子受體相互作用、MAPK信號通路、黏著連接、嘌呤代謝。(2)與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)相關(guān)通路有18條，包括促性腺激素釋放素信號通路、PPAR信號通路、胰島素傳導(dǎo)通路、脂肪細胞因子信號通路、甲狀腺癌、神經(jīng)活性配體-受體相互作用、肌動蛋白細胞骨架調(diào)節(jié)、T細胞受體信號通路、JAK-STAT信號通路、細胞因子受體相互作用、鈣離子信號通路、黏著連接、ErbB信號通路、細胞色素P450的異物代謝、MAPK信號通路、黏著斑、甘油酯代謝、視黃醇代謝。(3)與疼痛相關(guān)通路有6條，包括MAPK信號通路、鈣離子信號通路、JAK-STAT信號通路、VEGF信號通路、Toll樣受體信號通路、嘌呤代謝。(4)與炎癥相關(guān)通路有9條，包括Toll樣受體信號通路、細胞因子受體相互作用、JAK-STAT信號通路、MAPK信號通路、甘油酯代謝、VEGF信號通路、花生四烯酸代謝、黏著斑、FcεRI信號通路。(5)與免疫相關(guān)通路有15條，包括自身免疫性甲狀腺疾病、移植物抗宿主病、細胞因子受體相互作用、JAK-STAT信號通路、T細胞受體信號通路、鈣離子信號通路、神經(jīng)活性的配體-受體相互作用、肌動蛋白細胞骨架的調(diào)節(jié)、Toll樣受體信號通路、m TOR信號通路、胰島素傳導(dǎo)通路、MAPK信號通路、嘌呤代謝、甘油酯代謝、脂代謝。

2.3 翼首草“活性成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

采用Cytoscape 3.4.0軟件構(gòu)建翼首草化學成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)模型見圖1。其中26個靶點中20個比對到代謝通路上(維生素D3受體、血清白蛋白、性激素結(jié)合球蛋白、核受體亞家族1組Ⅰ成員2、SEC14-like蛋白2和甲硫氨酸胺基肽酶2除外)。

圖1 翼首草“活性成分-靶點-作用”通路網(wǎng)絡(luò)圖Fig 1 “Active com ponents-targets-pathways”network of P.hookeri

從圖1中可發(fā)現(xiàn)，除“2.2”項下提到的那些靶點，目標化合物還涉及到其他30條通路，如非小細胞肺癌、丙酮酸代謝、亞油酸代謝、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌等。因此，翼首草抗RA的作用機制與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及內(nèi)分泌激素等多種機制均有相關(guān)性，因此可從不同角度揭示翼首草抗RA的作用特點。

3 討論

網(wǎng)絡(luò)藥理學的概念最早由英國藥理學家Hopkins AL[19]于2007年首次提出，并于2008年進一步發(fā)表文章《網(wǎng)絡(luò)藥理學:藥物研發(fā)中的下一個研究模式》[20]，打破了“一個靶標、一種藥物”的傳統(tǒng)理念，而“多靶點、多途徑”的藥物設(shè)計也被眾多醫(yī)藥研究者所接受[21]。網(wǎng)絡(luò)藥理學本著整體性和動態(tài)性的特點，倡導(dǎo)多途徑、多靶點的給藥原則[20]。因此，在傳統(tǒng)藥物現(xiàn)代化進程中，可借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學的研究思路，探索藥物的作用機制，揭示其多成分、多靶點、多途徑的整體效應(yīng)[22]。

白雨等[23]通過對同一藥物進行研究以比較Pharm-Mapper、HTDocking和SEPID數(shù)據(jù)庫預(yù)測結(jié)果的異同，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PharmMapper數(shù)據(jù)庫預(yù)測方法更適合用于分析藥物的靶點信息。因此，本文采用PharmMapper數(shù)據(jù)庫的網(wǎng)絡(luò)藥理學方法闡釋翼首草“多成分、多靶點、多途徑”的作用機制。

既往研究結(jié)果表明，RA形成過程中JAK-STAT、MAPK、VEGF信號通路均被激活，其中MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還包括了細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、p38、JNK 3條重要的與關(guān)節(jié)炎癥相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[24]。另外，VEGF是參與調(diào)控血管發(fā)生和血管發(fā)生的關(guān)鍵分子，幾乎參與了RA發(fā)病的全過程。抗RA的藥物通過調(diào)節(jié)MAPK和VEGF信號通路來抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生和表達，來減少膠原蛋白的產(chǎn)生、抑制滑膜細胞增殖并減弱其侵襲能力，從而發(fā)揮抗RA的作用。

張明發(fā)等[25]發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸和熊果酸可以抑制磷脂酶A2活性，阻滯花生四烯酸的產(chǎn)生，從而減少前列腺素和白三烯的生物合成，發(fā)揮抗炎的作用;徐英輝等[26]研究了綠原酸對佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠抗炎作用及其機制，發(fā)現(xiàn)綠原酸具有抗佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用，并通過降低白細胞介素2水平發(fā)揮作用;Zhang L等[27]發(fā)現(xiàn)翼首草提取物具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用;Guo C等[28]發(fā)現(xiàn)翼首草提取物通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡，具有一定的抗腫瘤作用，還可抑制肝癌細胞生長。綜合這些結(jié)果，可部分印證本研究的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測結(jié)果。

在對潛在作用靶點的通路注釋中發(fā)現(xiàn)，翼首草中的化學成分都能作用于與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的通路，如MAPK、JAK-STAT、T細胞受體、鈣離子等信號通路，所以推測翼首草可能會通過調(diào)節(jié)機體免疫發(fā)揮輔助治療RA的作用。目前，關(guān)于這方面的研究還鮮有報道，仍需后續(xù)試驗的進一步證明。

本文以翼首草中10個化學成分為研究對象，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學的方法，采用KEGG、MAS 3.0、DrugBank、PharmMapper等數(shù)據(jù)庫和Cytoscape 3.4.0軟件，探索了翼首草治療RA的靶點和機制;并通過網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)預(yù)測的靶點和通路與文獻報道的內(nèi)容相吻合，再次證明了網(wǎng)絡(luò)藥理學預(yù)測的準確性，并初步揭示了翼首草治療RA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為下一步深入研究翼首草的作用機制奠定了基礎(chǔ)，也為藏藥的研究提供了新的思路和方法。

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Study on the Active Com ponents Targets of Tibetan M edicine Pterocephalus hookeri in Anti-rheumatoid Arthritis Based on Network Pharmacology

TANG Ce，WEN Jian，YANG Juan，ZUO Fang，MENG Xianli，ZHANG Yi(College of Ethnic Medicine，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China)

OBJECTIVE:To explore the multi-component，multi-target，multi-channel mechanism of Tibetan medicine Pterocephalus hookeri in the treatment of rheumatoid arthritis(RA).METHODS:The selected target compounds(10 chemical structures of P.hookeri)were imported and stored by related software;target prediction and filtering were conducted by PharmMapper and DrugBank databases.The pathways of targetswere acquired and analyzed by MAS 3.0 database.Finally P.hookeri“active component-targeting-pathway”network was constructed by Cytoscape 3.4.0 software.RESULTS:The target information obtained in the PharmMapper database were compared w ith that of the DrugBank database for inflammation-related drugs，26 potential targets for the treatment of RA were obtained，in which MAPK14，RXRA，ALB，PDE4D，VDR may be themain potential target gene group in the treatment of RA.57 functional pathways were obtained after 26 functional targets were annotated by pathway.In addition to 27 RA-related pathways，30 other pathways such as endocrine regulation and immune were involved.CONCLUSIONS:Base on the study of network pharmacology，P.hookeri plays the role in the treatment of RA by acting on inflammation，immune，endocrine and related targets and pathways.

Tibetanmedicine Pterocephalus hookeri;Network pharmacology;Rheumatoid arthritis;Active components;Target

R285

A

1001-0408(2017)19-2666-05

2016-10-12

2016-12-07)

(編輯:劉 萍)

國家自然科學基金面上項目(No.81274193);四川省教育廳省屬高校科研創(chuàng)新團隊建設(shè)計劃項目(No.11TD004)

＊博士研究生。研究方向:中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量標準化。電話:028-61800274。E-mail:409014182@qq.com

#通信作者:研究員，博士生導(dǎo)師。研究方向:民族藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。電話:028-61800274。E-mail:9006zmy@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.21