中性粒細胞與淋巴細胞比值對腦卒中相關性肺炎的預測價值

封萍，廖谷清，賀承健

（南華大學附屬南華醫院 重癥醫學科，湖南 衡陽 421002）

中性粒細胞與淋巴細胞比值對腦卒中相關性肺炎的預測價值

封萍，廖谷清，賀承健

（南華大學附屬南華醫院 重癥醫學科，湖南 衡陽 421002）

目的探討血清中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）對高血壓病性腦出血患者發生卒中相關性肺炎（SAP）的預測價值。方法采用回顧性研究方法，選取2015年1月-2016年11月南華大學附屬南華醫院重癥醫學科收治的年齡在50～80歲，且住院時間≥7 d的118例高血壓病性腦出血患者。根據患者入院后<7 d是否發生SAP將所有患者分為SAP組及非SAP組。比較兩組患者的一般臨床信息，分析入院時APACHEⅡ評分與入院后第1、3及5天的NLR值及白細胞（WBC）值的相關性，并評價兩組患者在入院后第1、3及5天的WBC及NLR的變化以及組間差異，繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），評價不同時間各個指標對SAP發生的預測價值。結果入院時APACHEⅡ評分與入院后第3、5天的NLR水平第3天（r=0.360，P=0.000）；第5天（r=0.390，P=0.000）及 WBC 水平第 3天（r=0.220，P=0.015）；第 5天（r=0.200，P=0.031）呈正相關。SAP患者在入院后的第 1、3及 5天的 NLR 值分別為（10.89±3.05）、（12.42±3.75）及（9.28±3.31）。其中，第 3天的NLR值達到最高峰。且在第3、5天中，SAP組的WBC與NLR值均大于同期的非SAP組（P<0.05）。入院后第3、5天的NLR及WBC均能很好地預測SAP（P<0.05），2個時間的預測價值差異無統計學意義。且NLR的曲線下面積（AUC）（第3天為0.943，第5天為0.924）大于同期WBC的AUC值（第3天為0.823，第5天為0.809）。將NLR與WBC聯合后不能增加曲線下面積。結論入院后第3、5天的NLR值對于評估SAP在臨床上有很好的預測價值。

中性粒細胞與淋巴細胞比值；卒中相關性肺炎；白細胞；腦出血；APACHEⅡ評分

Abstract:ObjectiveTo assess the predictive value of neutrophils-lymphocytes ratio (NLR)in the stroke-associated pneumonia(SAP)of patients with intracerebral hemorrhage.MethodsThe clinical data for 118 patients with intracerebral hemorrhage who were treated in our ICU from Jannary 2015 to November 2016 were retrospectively extracted.All of them were between 50 and 80 years old,and their ICU lengths of stay were at least 7 days.Based on the occurrence of SAP in the first 7 days of admission,these patients were divided into SAP group and non-SAP group.The clinical information were analysed,as well as the correlation of acute physiology and chronic health evaluationⅡ (APACHEⅡ)score with NLR and white blood cell(WBC).The characteristics of NLR score and WBC score on the first,the third,the fifth days were compared,and the significant changes of them across groups were observed.The prognostic value of WBC and NLR at each time points in SAP were evaluated using receiver operating characteristic curve (ROC curve).ResultsThe APACHEⅡscore was significantly positively related to the level of NLR 3 d(r=0.360,P=0.000);5 d(r=0.390,P=0.000)and WBC 3 d (r=0.220,P=0.015);5 d (r=0.200,P=0.031)at third and fifth days.The NLR levels on the first day,the fifth day,the fifth day after admission in SAP group were (10.89±3.05);(12.42±3.75);(9.28±3.31)respectively,and the NLR on the third day was the highest.The WBC and NLR levels in SAP group were significantly higher than those in non-SAP group after the treatment for 3 days at the same time point(P<0.05).The area under the curve(AUC)of NLR and WBC on the third day and on the fifth day for SAP prediction were greater than that on the first day (P<0.05).There was no significant difference in prediction value of SAP between two time points.The NLR (AUC:3 d 0.943;5 d 0.924)were superior to WBC (AUC:3 d 0.823;5 d 0.809)for predicting SAP.The combination of NLR and WBC could not increase the AUC.Conclusion NLR score on the third,the fifth day is a certain indicator for predicting SAP in clinical practice.

Keywords:neutrophils-lymphocytes ratio;stroke-associated pneumonia;white blood cell;intracerebral hemorrhage;APACHEⅡscore

腦出血絕大多數是高血壓小動脈硬化的血管破裂引起。為非外傷性，起病急驟、病情兇險，死亡率及致殘率均較高，占急性腦卒中的10%～30%[1]。目前轉往三級醫院的多為腦出血患者，而腦梗死患者因為發展緩慢多在二級醫院及下級醫院就診。腦出血患者的致死原因多由于腦疝形成及各種并發癥，而最為常見的致死并發癥就是肺部感染。2003年，HILKER等[2]首次提出卒中相關性肺炎，并在2015年的專家診斷共識中推薦卒中相關性肺炎（strokeassociated pneumonia，SAP）為非機械通氣卒中患者發病后<1周發生肺炎的專業術語[3]。HARMS[4]在2013年報道過外周血白細胞計數>11×109/L也是SAP的危險因素，但是白細胞的重要組成部分包括中性粒細胞及淋巴細胞，采用白細胞計數反映病情欠細化。而國際上現對于SAP的發生機制主要為腦出血后導致神經-內分泌-免疫功能障礙引起免疫抑制有關，淋巴細胞是一種重要的免疫細胞，且在出現免疫抑制的疾病中會下降，因此結合中性粒細胞與淋巴細胞計數的比值（neutrophils-lymphocytes ratio，NLR）可能是一種更好的評價腦出血患者發生SAP的指標。現今，關于出血性腦卒中患者發生SAP的預測指標研究較少，但是腦出血出現SAP的致死率及致殘率更高，需要更加積極的預測出血性腦卒中患者發生SAP的可能，采取相應的治療措施使出血性腦卒中患者得到益處。本研究主要針對高血壓性腦出血患者發生SAP的預測提出大膽假設。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2016年11月南華大學附屬南華醫院重癥醫學科診斷為高血壓病性腦出血患者118例。其中，男性64例，女性54例。發生SAP的有67例。其中，基底節區腦出血49例，丘腦出血10例，腦室出血4例，小腦出血4例。本研究獲得醫院倫理學委員會批準及家屬知情同意。

1.2 高血壓病性腦出血診斷標準及SAP的診斷標準

參照《自發性腦出血診斷治療中國多學科專家共識》[5]制定的標準。具體如下：①有明確的高血壓病史；②影像學檢查提示典型的出血部位，如基底節區、丘腦、腦室、小腦、腦干及腦葉；③排除凝血功能障礙和血液性疾病；④CTA、MRA、MRV或DSA檢查排除其他腦血管病變（選擇1～2種檢查）；⑤超早期（<72 h）或晚期增強MRI排除腦腫瘤。參照2015年卒中相關性肺炎診斷共識[3]。具體如下,①至少符合以下1項標準：a無其他原因的體溫>38℃；b白細胞計數減少（<4×109/L）或白細胞計數增加（>11×109/L）。②并且至少符合以下2項標準：a新出現的咳痰、或持續24 h痰性質的改變，或呼吸道分泌物增加，或呼吸道引流增加；b新出現的咳嗽或咳嗽加重，或呼吸困難，或呼吸急促（呼吸頻率>25次/min）；c肺部聽診可聞及啰音、喀喇音或支氣管呼吸音；d氣體交換惡化（例如低氧飽和度，或吸氧濃度增加）。③并且合并X線胸片或肺部CT異常發現：新出現或進展性且持續存在的滲出、實變或空洞。

1.3 患者入組標準及排除標準

入組標準：①年齡在50～80歲；②ICU住院時間≥7 d；③高血壓病性腦出血患者；④所有患者均未進行機械通氣；⑤所有患者均在發病后<24 h送往本院治療；⑥連續檢查生化指標≥7 d；⑦均在<7 d行肺部CT診斷。排除標準：①外傷導致出血、顱內腫瘤導致的腦出血、蛛網膜下腔出血或腦實質出血合并蛛網膜下腔出血、動脈瘤或動靜脈畸形導致腦出血及腦梗死后出血；②入院前已經存在明確病因的肺炎或既往有COPD病史；③心、肝及腎等重要器官功能衰竭；④近期未使用過激素或免疫抑制劑治療的患者；⑤進行消極治療；⑥7 d內死亡的患者。

1.4 分組方法

根據是否發生SAP診斷標準分為：SAP 67例，未發生SAP 51例。

1.5 監測指標

①分別記錄兩組患者的一般情況（如年齡、性別、既往是否有COPD病史），入院時APACHEⅡ評分，入院時GCS評分，是否手術，是否氣管插管及氣管切開，是否預防性使用抗生素；②動態記錄患者入院后第1、3及5天的理化指標如：白細胞計數（white blood cell，WBC）、NLR。③病情評價指標：根據 SAP診斷標準判斷是否發生SAP。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較做t檢驗或重復測量設計的方差分析，計數資料以比表示，比較做χ2檢驗，相關分析用Pearson法，制做ROC曲線，計算AUC，敏感性、特異性、約登指數、陽性預測值及陰性預測值，用Z檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況及臨床資料

患者的年齡、性別、入院時GCS評分、COPD病史、氣管插管或氣管切開以及手術的比較差異無統計學意義。而入院時APACHEⅡ評分及預防使用抗生素在兩組比較差異有統計學意義。見表1。

2.2 NLR、WBC與APACHEⅡ評分的相關性分析

兩組患者入院第3、5天的NLR水平及WBC水平與APACHEⅡ評分呈正相關（P<0.05）。見表2。

2.3 NLR、WBC在兩組各個時間的動態變化比較

采用重復測量設計的方差分析兩組患者在第1、3及5天的NLR值，結果：①分析不同時間的NLR值差異有統計學意義（F=973.860，P=0.000）；②SAP組的NLR值整體高于非SAP組，差異有統計學意義（F=48.140，P=0.000）；③SAP組與非 SAP組的 NLR值變化趨勢差異有統計學意義（F=40.790，P=0.000）。隨著時間的推移，SAP組患者的NLR值在第3天達到高峰，第5天逐漸回降。進一步兩兩比較，對比兩組同期的NLR值，第1天的NLR值差異無統計學意義（t=0.040，P=0.972）；在第3、5天，SAP組的NLR值均高于非SAP組第3天（t=11.020，P=0.000）和第5天（t=8.83，P=0.000）。兩組第3天與第1天比較差異有統計學意義（tSAP=2.960，PSAP=0.004；t非SAP組=12.82，P=0.000）；兩組第5天與第1天比較差異有統計學意義（t非SAP組=3.120，P非SAP組=0.003）；（t非SAP組=10.170，P非SAP組=0.000）。見表3和圖1。

表1 患者一般特征的比較

表2 不同時間的理化指標與APACHEⅡ評分的關系（n=118）

采用重復測量設計的方差分析兩組患者在第1、3及5天的WBC值，結果：①兩組患者在不同時間的WBC差異有統計學意義（F=170.530，P=0.000）；②SAP組的WBC值整體高于非SAP組，差異有統計學意義（F=65.500，P=0.000）；③SAP 組與非 SAP 組的WBC值變化趨勢差異有統計學意義（F=10.220，P=0.000）。進一步比較兩組同期的WBC值，SAP組的WBC在第1、3及5天均高于非SAP組第1天（t=3.480、7.470 和 6.900，P=0.001、0.000 和 0.000）。SAP組第3天與第1天比較差異無統計學意義（t=0.930，P=0.356），非SAP組第3天與第1天比較差異有統計學意義（t=3.750，P=0.000）；兩組第 5天與第 1天比較差異有統計學意義（tSAP組=6.40，PSAP組=0.000；t非SAP組=8.42，P非SAP組=0.000）。見表3和圖2。

表3 兩組患者各個時間的外周血WBC及NLR的比較 （±s）

表3 兩組患者各個時間的外周血WBC及NLR的比較 （±s）

組別NLR WBC/（×109/L）第5天SAP 組 67 10.89±3.05 12.42±3.75 9.28±3.31 11.98±2.04 12.32±2.48 9.96±1.83非 SAP 組 51 10.87±3.27 6.42±2.11 5.26±1.50 10.68±1.99 9.17±1.97 7.91±1.24例數 第1天 第3天 第5天 第1天 第3天

圖1 不同時間SAP組與非SAP組的NLR均值變化趨勢

圖2 不同時間SAP組與非SAP組的WBC均值變化趨勢

2.4 利用ROC曲線比較各個時間（第1、3及5天）的NLR值、WBC值及聯合APACHEⅡ評分指標對SAP的預測價值

利用ROC曲線對SAP組和非SAP組各個時間的NLR值及WBC值以及各指標聯合分析，入院后第3天和第5天的NLR及WBC均能很好地預測SAP（P<0.05），2個時間的診斷效力差異無統計學意義。比較同期NLR及WBC對SAP的預測價值，NLR優于 WBC（Z第3天=2.440，P第3天=0.015；Z第5天=2.220，P第5天=0.027）。將NLR與WBC聯合后不能增加曲線下面積。見表4。

3 討論

SAP的時間限定在發病<7 d且未予以機械通氣的腦卒中患者，這主要與其不同于其他肺炎的發病機制有關。目前，認為誤吸和卒中相關的免疫功能下降是主要發生機制[6]。誤吸的主要原因有：患者腦出血后發生神經功能缺損后，導致患者意識水平下降、吞咽功能障礙和咳嗽反射差等等，易使口咽部定植菌及胃內容物誤吸至肺內發生SAP[7]。再加上老年患者大多有血糖高、年齡大及低蛋白血癥等危險因素，更提高SAP的發生率。誤吸可以通過積極痰液引流，以及控制血糖、體溫、抬高床頭、口腔護理、營養支持及早期開始呼吸訓練等進行預防。另一方面，卒中相關的免疫功能下降也是SAP發生的重要機制之一，現在最熱門的學說是卒中誘導的免疫抑制綜合征[8]。卒中后急性期時，因為交感神經系統活躍，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）作用于免疫系統，致使免疫細胞數量減少，而炎癥細胞增加，同時各種細胞因子水平的改變導致HPA軸的終產物糖皮質激素分泌產生增加，而糖皮質激素有強烈的抑制免疫作用，最終使機體處于免疫抑制狀態，也更加促使SAP 的發生[9]。

NLR是一種容易獲得的反應免疫系統狀態的指標，與很多疾病的嚴重程度呈一定的相關性[10]。眾所周知，中性粒細胞是目前研究最多的炎癥指標之一，但是其敏感性高，特異性較低，容易受到外界各種因素的影響，從而限制其作為SAP的預測指標的作用。淋巴細胞是白細胞的另一種重要組成部分，其主要參與免疫系統的調控，且淋巴細胞計數在多種疾病中保存穩定；因此，很多學者提出NLR作為一種新型的炎癥指標來評估病情。作為一種新型炎癥指標，NLR現主要應用于研究各種惡性腫瘤[11]、胰腺炎[12]、急性心肌梗死[13]及膿毒癥[14]中，而作為腦出血患者發生SAP的獨立預測因素研究較少，本研究主要致力發現NLR值對SAP的預測價值。本研究通過兩組患者一般資料比較，發現入院時APACHEⅡ評分及預防使用抗生素在SAP組與非SAP組的組間比較差異有統計學意義，這與國內公認的SAP發生的危險因素一致[15]。

APACHEⅡ評分是評估重癥患者危重程度常用的評分系統，WBC值及NLR值均與APACHEⅡ評分呈正相關，說明WBC水平及NLR水平與高血壓病性腦出血患者的危重程度有關，而卒中患者發生SAP也從另外一方面代表腦出血患者的危重程度。其中尤其與第3和5天的WBC及NLR水平有關，這與SAP主要發生在卒中后第2～7天有關，因為大部分卒中患者在<24 h由于交感神經系統活躍，腎上腺素分泌增多，WBC及CRP及PCT等外周血炎癥標志物水平升高，因此在<24 h該外周血炎癥標志物水平的升高對SAP的診斷不具有重要意義[3]。有研究表明，超過70%的SAP發生在卒中發生后的<72h[2]，也就是第3天后，筆者的結果表明腦出血患者入院3 d后的WBC及NLR與患者危重程度密切相關。

通過觀察兩組患者NLR及WBC水平在入院后的動態變化時發現，隨著時間的延長，SAP組患者的NLR值在第3天達到高峰，與第1天相比有差異，從而進一步說明高水平的NLR水平與SAP的發生率存在一定的相關性，其敏感性及特異性較好。但NLR水平在第5天又下降（P<0.05），可能與患者使用抗生素有關。反觀SAP組的WBC，隨時間變化時，雖然在第3天有所升高，但無差異，這與WBC反映病情的特異性差有關。由此可見，SAP組患者的NLR較WBC有更加顯著的變化，其特異度更好。再將兩組患者的NLR及WBC在同一時間縱向比較后，筆者發現SAP組患者血NLR及WBC水平較非SAP組普遍升高，其中，WBC因其敏感性高，SAP組患者在入院后第1天就高于非SAP組，而NLR在入院后第3天才高于非SAP組。于是，筆者推測第3天的NLR值比WBC值能更加準確預測SAP的發生。

最后，筆者利用ROC曲線檢測WBC及NLR值對SAP的預測價值，入院后第3和5天的NLR及WBC均能很好地預測SAP（P<0.05），2個時間點的診斷效力差異無統計學意義。利用Z檢驗比較同期（分別為第3、5天）NLR、WBC的AUC值時，NLR的AUC值優于WBC的AUC值，而NLR與聯合指標的AUC值比較，其預測價值無明顯差異。由此可見，入院后第3、5天的NLR值對SAP就有很好的預測價值，并可能替代聯合指標的預測價值。

綜上所述，筆者的研究表明NLR水平與卒中相關性肺炎的發生存在較好的相關性，對早期預測卒中患者發生SAP有重要的意義，可以通過監測NLR水平對可能發生SAP的患者進行早期識別，早期預防，從而減少SAP的發生。

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Predictive value of neutrophils-lymphocytes ratio in stroke-associated pneumonia

Ping Feng,Gu-qing Liao,Cheng-jian He
(Department of ICU,The Affiliated Nanhua Hospital,University of South China,Hengyang,Hunan 421002,China)

R743.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.15.020

1005-8982（2017）15-0097-06

2017-03-13