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左歸疏肝湯加減治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床療效研究

2017-08-12 16:10:45陳旭鋒魏葉紅劉佳俐
中國全科醫學 2017年22期
關鍵詞:血清

陳旭鋒,魏葉紅,呂 玲*,劉佳俐

?

·中醫·中西醫結合研究·

左歸疏肝湯加減治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床療效研究

陳旭鋒1,魏葉紅2,呂 玲1*,劉佳俐1

目的 探討左歸疏肝湯加減治療多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕癥的臨床療效。方法 選取2014年6月—2016年3月在浙江中醫藥大學附屬第二醫院婦科門診首次就診的PCOS患者150例,采用隨機數字表法分為對照組和試驗組各75例。對照組患者采用克羅米芬治療,試驗組患者在對照組的治療基礎上服用左歸疏肝湯加減治療,當直徑>1.4 cm的卵泡數≥3個時停止治療,兩組的治療和觀察周期不超過6個月。比較兩組患者的血清內分泌生殖激素水平、排卵和妊娠情況、臨床療效及不良反應發生率。結果 治療前兩組患者血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后試驗組患者血清LH、FSH、T水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后對照組患者血清LH、FSH水平低于治療前,試驗組患者血清LH、FSH、T水平低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05);而對照組患者血清T水平與治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組患者優勢卵泡出現率、排卵率、臨床妊娠率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組患者早期流產率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組患者臨床療效優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者子宮內膜變薄、卵巢過度刺激綜合征發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。結論 在服用克羅米芬的基礎上采用左歸疏肝湯加減治療,可以有效降低PCOS不孕癥患者的內分泌生殖激素水平,提高優勢卵泡出現率、排卵率及臨床妊娠率,療效確切。

多囊卵巢綜合征;不育,女(雌)性;左歸疏肝湯;氯米芬;治療結果

陳旭鋒,魏葉紅,呂玲,等.左歸疏肝湯加減治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床療效研究[J].中國全科醫學,2017,20(22):2796-2800.[www.chinagp.net]

CHEN X F,WEI Y H,LYU L,et al.Clinical effects of zuogui soothing liver decoction on polycystic ovary syndrome infertility[J].Chinese General Practice,2017,20(22):2796-2800.

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡婦女常見的內分泌紊亂和代謝異常性疾病,占無排卵性不孕的50%~70%[1],是育齡婦女無排卵性不孕的主要原因,主要臨床表現為月經失調、持續性無排卵、不孕等。同時,PCOS患者妊娠后的早期流產率高達30%~50%[2]。目前,西醫臨床針對PCOS的治療以克羅米芬為主,然而使用克羅米芬治療容易出現宮頸黏液評分低、子宮內膜增生抑制等現象,降低了子宮內膜對胚胎的容受性,從而出現“高排低孕”現象[3]。中醫藥治療可以將西醫辨病和中醫辨證有機結合,進而有效調節患者的臟腑陰陽,改善患者體質,使機體達到氣血平衡,同時降低西藥治療引起的不良反應發生風險。左歸疏肝湯由左歸丸化裁,可有效調節下丘腦-垂體-性腺軸[4]。本研究旨在探討左歸疏肝湯加減治療PCOS不孕癥的臨床療效,以期為該類患者的臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年6月—2016年3月在浙江中醫藥大學附屬第二醫院婦科門診首次就診的PCOS患者150例,均符合2008年歐洲人類生殖和胚胎學協會(ESHRE)/美國生殖醫學協會(ASRM)制定的PCOS診斷標準[5],且中醫辨證分型為腎虛肝郁型[6]。納入標準:(1)年齡20~35歲;(2)未避孕,有正常性生活,有生育要求,不孕時間為1~5年;(3)就診前3個月內未使用過任何激素類藥物;(4)治療后有條件進行隨訪和B超檢查,受孕后可接受隨訪。排除標準:(1)輸卵管不通;(2)伴先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤、庫欣綜合征等;(3)合并嚴重心、肝、腎、造血系統疾病,或存在精神障礙。剔除標準:(1)研究過程中出現其他基礎性疾病變化,停止參加本研究;(2)不愿意繼續接受治療或無法耐受本研究藥物,中途要求退出;(3)治療依從性差,無法按規定時間服用規定藥物。本研究無剔除病例,采用隨機數字表法將納入患者分為對照組和試驗組各75例。兩組患者年齡、體質量、偶發排卵發生率、月經紊亂發生率、不孕年限比較,差異無統計學意義(P>0.05,見表1)。本研究通過了浙江中醫藥大學附屬第二醫院倫理委員會的批準,納入患者均簽署知情同意書。

本文要點:

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女無排卵性不孕的主要原因,也是生殖醫學領域相對棘手的問題。單純的西醫常用藥物克羅米芬治療容易出現“高排低孕”現象,因此,本研究以中西醫結合為思想,采用克羅米芬聯合左歸疏肝湯對PCOS不孕癥患者進行治療,取得了良好的療效。本研究發揮了中、西醫在治療PCOS所致不孕方面的特色和所長,符合臨床規律,所用的中西醫結合治療方法值得在臨床上推廣應用。但目前中醫藥在干預生殖軸、優化卵泡發育微環境等方面的機制尚不清楚,有待今后進一步研究。

表1 兩組患者一般資料比較

注:a為t值

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 對于雄激素分泌過高的患者,采用決雌醇環丙孕酮片(達英-35)和中藥化痰湯治療至雄激素水平正常;對于月經逾期不轉的患者,口服黃體酮促其月經來潮。兩組患者的治療和觀察周期不超過6個月。

1.2.1.1 對照組 患者在月經周期第3天或撤退性出血第3天開始口服克羅米芬(廣州康和藥業有限公司生產,國藥準字號H44021970)50 mg/d,連服5 d;于月經周期第10天采用西門子ACUSON sequoia512型彩色多普勒超聲儀行經陰道超聲檢查,監測排卵情況,并觀察有無子宮內膜變薄(子宮內膜雙層厚度<8 mm)、卵巢過度刺激綜合征發生,頻率設置為7.0 MHz;當經陰道超聲檢查觀察到卵泡1.8~2.2 cm時,表示有優勢卵泡出現,予以注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 U促排卵;于注射HCG 24~36 h指導其性生活。治療周期中,當直徑>1.4 cm的卵泡數≥3個時中止治療。注射HCG后第2天開始口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準字號H20041902),2片/次,2次/d,服至14 d時至醫院檢測HCG和孕酮水平。同時,建立微信群,以方便患者實時向醫生咨詢,主管醫生也可實時了解患者情況并解答患者提問。

1.2.1.2 試驗組 患者在對照組的治療基礎上,服用左歸疏肝湯加減治療。左歸疏肝湯的組成包括:熟地20 g、萸肉10 g、杞子10 g、補骨脂12 g、菟絲子12 g、香附10 g、川楝子10 g、山藥15 g、合歡皮10 g、玉竹10 g、懷牛膝6 g。患者自月經周期第3天開始服用左歸疏肝湯,服至排卵期;排卵期服用左歸疏肝湯加丹參30 g、雞血藤30 g、王不留行10 g、枳殼15 g,服至優勢卵泡排出后1 d;黃體期服用左歸疏肝湯去玉竹加蘇梗10 g、炒杜仲10 g。1劑/d,水煎400 ml,分2次服用。

1.2.2 觀察指標 (1)血清內分泌生殖激素水平:分別于治療前、治療期間月經周期第3天或撤退性出血第3天抽取患者靜脈血,采用Roche cobase 602檢測儀通過電化學發光法檢測血清內分泌生殖激素水平,包括黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T),試劑盒購自Roche Diagnostics GmbH。(2)記錄患者治療期間的優勢卵泡和排卵情況、臨床妊娠和早期流產情況,以及子宮內膜變薄、卵巢過度刺激綜合征等不良反應的發生情況。

1.2.3 臨床療效判斷 (1)痊愈:排卵并受孕持續3個月;(2)顯效:受孕,早孕時流產;(3)有效:排卵,月經恢復但未受孕;(4)無效:經過6個月治療,無排卵,癥狀無改善[7]。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清內分泌生殖激素水平比較 治療前兩組患者血清LH、FSH、T水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組患者血清LH、FSH、T水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后對照組患者血清LH、FSH水平與治療前比較,差異有統計學意義(P<0.05);血清T水平與治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后試驗組患者血清LH、FSH、T水平與治療前比較,差異有統計學意義(P<0.05,見表2)。

2.2 兩組患者排卵和妊娠情況比較 兩組患者優勢卵泡出現率、排卵率、臨床妊娠率比較,差異有統計學意義(P<0.05);兩組患者早期流產率比較,差異無統計學意義(P>0.05,見表3)。

2.3 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較,差異有統計學意義(χ2=14.759,P=0.002,見表4)。

2.4 兩組患者不良反應發生率比較 治療期間,兩組患者子宮內膜變薄、卵巢過度刺激綜合征發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05,見表5)。

表3 兩組患者排卵和妊娠情況比較〔n(%)〕

Table 3 Comparison of status of ovulation and pregnancy of patients in two groups

組別例數優勢卵泡排卵臨床妊娠早期流產對照組7552(69.3)42(56.0)28(37.3)6(8.0)試驗組7568(90.7)58(77.3)47(62.7)5(6.7)χ2值10.6677.6809.6270.098P值0.0010.0060.0020.754

表4 兩組患者臨床療效比較(例)

表5 兩組患者治療期間不良反應發生率比較〔n(%)〕

Table 5 Comparison of incidence of untoward effects of patients in two groups

組別例數子宮內膜變薄卵巢過度刺激綜合征對照組758(10.7)2(2.7)試驗組756(8.0)3(4.0)χ2值2.6746.690P值0.6100.598

表2 兩組患者治療前后血清內分泌生殖激素水平比較

注:LH=黃體生成素,FSH=卵泡刺激素,T=睪酮;a為t′值;與治療前比較,bP<0.05

3 討論

PCOS是一種由于下丘腦-垂體-卵巢軸障礙引發內分泌紊亂和生殖功能障礙的一種綜合征,其促排卵問題是生殖醫學領域相對棘手的問題[8-9],給患者帶來了嚴重的心理負擔。克羅米芬具有弱雌激素效應,能競爭性結合下丘腦細胞內的雌激素受體,間接調節 FSH、LH及T水平,促進卵泡生長發育,有效促進排卵,且使用簡單、方便、價廉、效果明顯,易被患者接受[10]。然而克羅米芬有賴于與雌激素的靶器官受體結合,使靶器官雌激素不足,導致宮頸黏液減少、質稠,子宮內膜增生受到抑制,宮頸口松弛度變差[11],從而出現“高排低孕”現象。

中醫學認為女性的生殖活動與腎關系密切,腎藏精,主生殖、生長發育,對女子沖任、天癸、胞宮的平衡協調起著至關重要的作用。卵子是生殖之精,藏于腎,卵子的發育成熟和正常排出有賴于腎陽鼓動,充盛的腎精是實現排卵的物質基礎。此外,肝臟“體陰而用陽”,對婦女生殖功能起到調節作用,肝主疏泄功能正常,則氣機調暢,女子可按時排卵行經。葉天士云“女科病,多倍于男子,而胎產調經為主要……女人以肝為先天也”[12]。且精血同源、肝腎同源,如婦女多慮,情緒波動,致肝氣郁結,沖任失調,瘀血內阻于沖任胞脈,沖任不能相資,難以成孕。因此,葛蓓芬等[13]指出PCOS治療時應予以滋腎、疏肝、活血3大方法,滋腎為本,疏肝理氣、活血化瘀為標。左歸疏肝湯由左歸丸化裁,由熟地、山藥、萸肉等中藥組成,重用熟地、萸肉滋腎填精為君藥,九蒸熟地味甘,善滋腎水,具有滋陰補血、補精益髓之功效,萸肉可補益肝腎,兩者合用起到益精填髓的功效,促進腎精充足,天癸成熟,成為卵泡成熟的源泉。臣以杞子、補骨脂、菟絲子、山藥諸類溫補腎陽之品,是以“善補陽者,必于陰中求陽,則陽得陰助而生化無窮;善補陰者,必于陽中求陰,則陰得陽勝而泉源不竭”[12]。研究顯示補腎類中藥可以通過調整機體的神經內分泌和免疫系統的活動,來調整下丘腦-垂體-卵巢軸的功能[14]。佐以川楝子、合歡皮、香附、玉竹,其中川楝子、合歡皮、香附可疏肝理氣、安神解郁,已解不孕婦女之郁,玉竹可益氣調血,《本草拾遺》示玉竹可“主聰明,調血氣,令人強壯”[15]。上述中藥合用可充分發揮滋補肝腎、疏肝解郁之功效;待排卵期則加入活血化瘀藥丹參、雞血藤等中藥促進卵泡排出,且活血藥具有改善盆腔血液流變學和微循環的作用,能使卵巢和子宮的供血加強,改善其功能。縱觀全方,諸藥合用,因時治宜,共奏補腎滋陰、解郁疏肝、活血化瘀之功效。

本研究中,試驗組在服用克羅米芬的基礎上服用左歸疏肝湯加減治療,治療后血清FSH、LH、T水平均較對照組降低。這是由于克羅米芬和左歸疏肝湯通過占據雌激素受體,誘導了FSH、LH的負反饋調節,從而有效降低血清FSH、LH水平;同時,與對照組相比,試驗組治療前后的T水平明顯下降,可能是由于克羅米芬對T的影響有限,而左歸疏肝湯的滋腎疏肝活血作用從整體上改善了患者體質,調節了患者內分泌環境,在降低血清FSH、LH水平的同時降低了血清T水平。另外,試驗組患者在優勢卵泡出現率、排卵率、臨床妊娠率等方面均較對照組明顯提高。這是由于通過辨證論治,在卵泡發育成熟的過程中,使用左歸疏肝湯滋養腎精,促進天癸成熟,避免因精血虧虛導致卵泡發育欠佳或卵子難以成熟;排卵期服用左歸疏肝湯以及丹參、雞血藤、王不留行、枳殼活血化瘀、條達肝氣、通經滋腎,促進卵泡排出;黃體期服用左歸疏肝湯去玉竹加蘇梗、炒杜仲有滋補肝腎、疏肝解郁、理氣托里安胎之功效,有效提高PCOS患者的臨床妊娠率。然而,兩組患者的早期流產率無差異,這可能與早期流產率不僅與激素水平和體質有關,還與機體內環境,如機體的內分泌功能、子宮和卵巢的微環境有關[16]。本研究結果還顯示,與對照組相比,試驗組患者的臨床療效明顯提高,這是由于左歸疏肝湯中玉竹、蘇梗、炒杜仲等中藥可協助患者疏肝理氣、安神解郁,達到益氣調血,優化卵泡發育環境,促進受精卵有效著床。但兩組患者的不良反應發生率無明顯改善,分析原因為PCOS不良反應與患者的基礎竇卵泡、血管內皮生長因子、抗苗勒氏管激素等多種因素有關,而服用克羅米芬的基礎上服用左歸疏肝湯加減治療并不能有效改善上述因素。

綜上所述,中醫、西醫在治療PCOS所致不孕方面均有其特色和所長。西醫治療服藥方便,容易被患者接受,但需嚴格掌握適應證和禁忌證,不良反應較多;中醫藥治療從腎虛為本進行辨證論治,不良反應較少,且適應范圍廣,但長期服用湯劑甚為不便,需要患者有很好的依從性。中西醫結合,可取長補短,發揮各自優勢,在克羅米芬促排卵的基礎上增加中藥調理,可事半功倍,且臨床療效顯著,故中西醫結合治療具有極好的發展前景,值得進一步探討。但目前中醫藥在干預生殖軸、優化卵泡發育微環境等方面的機制尚不清楚,有待于進一步研究。

作者貢獻:陳旭鋒進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析,參與數據收集與整理、英文修訂撰寫論文,對文章整體負責,監督管理;魏葉紅參與數據收集與整理、英文修訂;呂玲負責文章的質量控制及審校;劉佳俐進行數據的統計學處理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯:王鳳微)

Clinical Effects of Zuogui Soothing Liver Decoction on Polycystic Ovary Syndrome Infertility

CHENXu-feng1,WEIYe-hong2*,LYULing1,LIUJia-li1

1.DepartmentofGynaecologyandObstetrics,theSecondAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicineUniversity,Hangzhou310005,China2.DepartmentofOrthopedics,theSecondAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicineUniversity,Hangzhou310005,China

*Correspondingauthor:LYULing,Chiefphysician,Mastersupervisor;E-mail:zjhzlvling@163.com

Objective To explore the clinical effects of zuogui soothing liver decoction on polycystic ovary syndrome(PCOS) infertility.Methods A total of 150 patients with PCOS in Gynecology Outpatient Clinic of in the Second Affiliated Hospital of the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medicine University for the first visit from June 2014 to March 2016 were selected.The random number table method was used to divide the subjects into control group and experiment group,each had 75 patients.The patients in the control group were treated with clomiphene,based on which the patients in the experiment group were treated with zuogui soothing liver decoction.When the number follicle≥ 3 with diameter> 1.4 cm,treatment would be stopped,and the treatment and observation period of the two groups should be within 6 months.The serum endocrine and reproductive hormone levels,ovulation and pregnancy status,clinical efficacy and the incidence of adverse reactions were compared between two groups.Results There was no significant difference in serum levels of luteinizing hormone(LH),follicle stimulating hormone(FSH) and testosterone(T) between two groups before treatment(P>0.05).The levels of serum LH,FSH and T of patients in experiment group after treatment were significantly lower than those in control group(P<0.05).After treatment,the levels of serum LH and FSH in control group were significantly lower than those before treatment,and the levels of serum LH,FSH and T in the experiment group were significantly lower than those before treatment(P<0.05).There was no significant difference in T levels in the control group before and after treatment(P>0.05).The prevalence of dominant follicle,ovulation rate and clinical pregnancy rate in the experiment group were significantly higher than those in the control group(P<0.05).There was no significant difference in the early abortion rate between two groups(P>0.05).The clinical curative effect of the experiment group was significantly better than that of the control group(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of endometrial thinning and ovarian hyperstimulation syndrome between two groups(P>0.05).Conclusion The use of zuogui soothing liver decoction based on taking clomiphene can effectively lower the endocrine reproductive hormone level of patients with PCOS infertility and improve the rate of dominant follicles,ovulation rate and clinical pregnancy rate.Thus it has exact effects.

Polycystic ovary syndrome;Infertility,female;Zuogui soothing liver decoction;Clomiphene;Treatment outcome

浙江省中醫藥優秀青年人才基金項目(2016ZQ0018)

R 711.75 R 711.6

A DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.22.022

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2016-11-28;

2017-03-03)

1.310005 浙江省杭州市,浙江中醫藥大學附屬第二醫院婦科 2.310005 浙江省杭州市,浙江中醫藥大學附屬第二醫院七病區

*通信作者:呂玲,主任醫師,碩士生導師;E-mail:zjhzlvling@163.com

[16]AZHAR H,RABE A.The effect of polycystic ovarian syndrome on the physical status of women in reproductive age[J].Nursing National Lraqi Specility,2014,27(1):99-110.

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