低分子肝素鈣和利伐沙班聯合阿托伐他汀對急性肺栓塞患者相關指標的影響

許 坤，趙弘卿，馮金萍，朱湘蕓，韓曙光，王 洵（無錫市第二人民醫院呼吸科，江蘇無錫 214002）

低分子肝素鈣和利伐沙班聯合阿托伐他汀對急性肺栓塞患者相關指標的影響

許 坤＊，趙弘卿，馮金萍，朱湘蕓，韓曙光，王 洵（無錫市第二人民醫院呼吸科，江蘇無錫 214002）

目的：探討低分子肝素鈣和利伐沙班聯合阿托伐他汀對急性肺栓塞患者相關指標的影響。方法：回顧性分析72例急性肺栓塞患者資料，根據治療方案的不同分為A組（21例）、B組（26例）和C組（25例）。A組患者入院后立即肌內注射低分子肝素鈣注射液2 d后加用華法林鈉片，7 d后停用低分子肝素鈣注射液，繼續服用華法林3～6個月。B組患者給予低分子肝素鈣注射液（用法用量同A組），2 d后加用利伐沙班片7 d后停用低分子肝素鈣注射液，繼續服用利伐沙班3～6個月。C組患者在B組治療的基礎上給予阿托伐他汀鈣片，持續3～6個月。觀察3組患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間，治療前后心率（HR）、動脈血氧分壓[pa（O2）]、動脈血二氧化碳分壓[pa（CO2）]、C反應蛋白（CRP）、D-二聚體（D-D）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6、內皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平，臨床終點事件發生情況和不良反應發生情況。結果：患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間A組＞B組＞C組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前，3組患者HR、pa（O2）、pa（CO2）、CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、DD、ET-1、NO水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者HR均顯著低于同組治療前，且A組＜B組＜C組；3組患者pa（O2）、pa（CO2）均顯著高于同組治療前，且A組＞B組＞C組，組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，3組患者CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、D-D水平均顯著低于同組治療前，且C組＜A、B組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但A、B組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者ET-1水平均顯著低于同組治療前，且C組＜B組＜A組；3組患者NO水平均顯著高于同組治療前，且C組＞B組＞A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。C組患者臨床終點事件發生率顯著低于A組，B組患者不良反應發生率顯著低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：低分子肝素鈣和利伐沙班聯合阿托伐他汀可顯著改善急性肺栓塞患者的臨床癥狀、血氣指標，減輕血管內皮受損程度，降低細胞因子水平，改善預后，且未增加不良反應的發生。

急性肺栓塞；低分子肝素鈣；利伐沙班；阿托伐他??；安全性

ASBTRACTOBJECTIVE：To investigate the effects of low molecular weight heparin calcium and rivaroxaban combined with atorvastatin on related indexes in patients with acute pulmonary embolism（APE）.METHODS：The data of 72 APE patients were analyzed retrospectively.According to treatment plan，the patients were divided into group A（21 cases），group B（26 cases）and group C（25 cases）.Group A was treated with intramuscular injection of Low molecular heparin calcium injection immediately after admission；2 days later，they were given Warfarin sodium tablets；7 days later，Low molecular heparin calcium injection was stopped while warfarin was still administrated，lasting for 3-6 months.Group B was given Low molecular heparin injection（same usage and dose as group A）；2 days later，they were additionally treated with Rivaroxaban tablets；7 days later，Low molecular heparin calcium injection was stopped while rivaroxaban was still administrated，lasting for 3-6 months.Based on the treatment in group B，group C was treated with Atorvastatin calcium tablets 20 mg orally，once a day in the evening，lasting for 3-6 months. The time of dyspnea，chest pain and cyanosis disappearance were observed in 3 groups as well as the levels of HR，pa（O2），pa（CO2），CRP，D-dimer，TNF-α，IL-1，IL-6，ET-1 and NO before and after treatment.The occurrence of clinical outcome events and ADR were also observed.RESULTS：The time of dyspnea，chest pain and cyanosis disappearance in group A were longer than group B，and the group B was longer than the group A，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of HR，pa（O2），pa（CO2），CRP，IL-1，IL-6，TNF-α，D-D，ET-1 and NO among 3 groups（P＞0.05）.After treatment，HR of 3 groups were all lower than before，and they showed group A＜group B＜group C；the levels of pa（O2）and pa（CO2）in 3 groups were all significantly higher than before，and they showed group A＞group B＞group C，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，CRP，IL-1，IL-6，TNF-α and D-D levels in 3 groups were significantly lower than before，and they showed group C＞group A and group B，with statistical significance（P＜0.05）；but there was no statistical significance between group A and B（P＞0.05）.ET-1 levels in 3 groups were significantly lower than before，and the levels showed group group C＜group B＜group A；NO levels of 3 groups were significantly higher than before，and the levels showed group C＞group B＞group A，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of clinical outcome events in group A was significantly higher than group C，the incidence of ADR in group B was significantly lower than that group A，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Low molecular weight heparin calcium and rivaroxaban combined with atorvastatin can significantly improve clinical symptoms and blood gas indexes，relieve vascular endothelial damage，reduce the levels of inflammatory cytokines and improve the prognosis of patients with APE，without increasing the incidence of ADR.

KEYWORDSAcute pulmonary embolism；Low molecular weight heparin calcium；Rivaroxaban；Atorvastatin；Safety

肺栓塞（PE）是呼吸內科急危重癥之一，近年來其發病率呈上升趨勢[1]。利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑，可通過抑制內源性及外源性凝血途徑而發揮抗血栓作用，現已廣泛用于深靜脈血栓（DVT）的防治。2012年FDA已批準利伐沙班用于治療PE。有研究報道，PE發病機制較為復雜，血液黏度增加、多種炎性介質釋放、血管內皮細胞損傷等均可參與該病發生過程[2]。他汀類藥物抗炎效果確切，可抑制炎性介質表達，預防DVT發生，但目前臨床關于低分子肝素鈣和利伐沙班聯合阿托伐他汀治療PE的報道較少，其安全性和有效性亦有待探討。為此，在本研究中筆者探討了低分子肝素鈣和利伐沙班聯合阿托伐他汀對急性肺栓塞（APE）患者相關指標的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2014年1月－2016年1月我院收治的72例APE患者資料，根據治療方案的不同分為A組（21例）、B組（26例）和C組（25例）。3組患者性別、年齡、病情程度、臨床表現等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 3組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general data among 3 groups（±s）

表1 3組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general data among 3 groups（±s）

組別A組B組C組n 病情程度，例輕度男性/女性，例13/8 16/10 15/10胸痛年齡，歲54.82±3.81 52.19±4.20 55.63±3.44 21 26 25 344中度13 15 15重度576臨床表現，例呼吸困難17 19 15 897發紺12 15 13

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南（草案）》[3]中APE的相關診斷標準；②均經CT肺血管造影確診；③入組前未接受抗血小板及抗凝治療。排除標準：①合并肺心病、心臟病、缺血性心肌病等疾病者；②嚴重感染者；③肝、腎功能異常者；④過敏體質者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

A組患者入院后立即肌內注射低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業有限公司，規格：0.5 mL∶5 000 AXa單位，批準文號：國藥準字H20060191）5 000 IU，q12 h，2 d后加用華法林鈉片（上海上藥信誼藥廠有限公司，規格：3 mg/片，批準文號：國藥準字H31022123）3 mg，口服，每日1次，連用5 d后，根據國際化標準比值（INR）調整華法林用量，7 d后停用低分子肝素鈣注射液，繼續服用華法林3～6個月。B組患者給予低分子肝素鈣注射液（用法用量同A組），2 d后加用利伐沙班片（德國Bayer Pharma AG，規格：10 mg/片，批準文號：H20140132）10 mg，每日1次，7 d后停用低分子肝素鈣注射液，繼續服用利伐沙班3～6個月。C組患者在B組治療的基礎上給予阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業股份有限公司，規格：10 mg/片，批準文號：國藥準字H19990258）20 mg，口服，每晚1次，持續3～6個月。

1.4 觀察指標

觀察3組患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間，治療前后心率（HR）、動脈血氧分壓[pa（O2）]、動脈血二氧化碳分壓[pa（CO2）]、C反應蛋白（CRP）、D-二聚體（D-D）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6、內皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平，臨床終點事件發生情況和不良反應發生情況。采用散射比濁法測定CRP、DD水平（試劑盒由德國德靈生物技術有限公司提供）；采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定TNF-α、IL-1、IL-6、ET-1水平（試劑盒由南京建成生物工程研究所提供）；采用比色法測定NO水平（試劑盒由南京建成生物工程研究所提供）。臨床終點事件包括：需心肺腦復蘇、機械通氣、需給予血管活性物質治療、PE再發、死亡。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，多組間比較采用F檢驗，組間兩兩比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用秩和檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間比較

患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間A組＞B組＞C組，組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間比較（±s，d）Tab 2 Comparison of the time of dyspnea，chest pain and cyanosis disappearance among 3 groups（±s，d）

表2 3組患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間比較（±s，d）Tab 2 Comparison of the time of dyspnea，chest pain and cyanosis disappearance among 3 groups（±s，d）

注：與A組比較，＊P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05Note：vs.groupA，＊P＜0.05；vs.group B，#P＜0.05

組別A組B組C組呼吸困難16.87±2.25 13.56±2.04＊11.26±1.02＊#n 21 26 25胸痛15.42±1.68 11.59±1.37＊9.14±1.08＊#發紺11.36±1.86 9.17±1.30＊6.58±1.12＊#

2.2 3組患者治療前后HR、pa（O2）、pa（CO2）比較

治療前，3組患者HR、pa（O2）、pa（CO2）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者HR均顯著低于同組治療前，且A組＜B組＜C組；3組患者pa（O2）、pa（CO2）均顯著高于同組治療前，且A組＞B組＞C組，組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3（表中1 mmHg＝0.133 kPa）。

表3 3組患者治療前后HR、pa（O2）、pa（CO2）比較（± s）Tab 3 Comparison of HR，pa（O2）and pa（CO2）among 3 groups before and after treatment（±s，d）

表3 3組患者治療前后HR、pa（O2）、pa（CO2）比較（± s）Tab 3 Comparison of HR，pa（O2）and pa（CO2）among 3 groups before and after treatment（±s，d）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05；與B組比較，ΔP＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group A，#P＜0.05；vs. group B，ΔP＜0.05

組別A組n 21 B組pa（CO2），mmHg 25.26±8.64 41.05±9.15＊26.04±9.11 36.22±7.05＊#24.29±7.68 31.05±8.64＊#Δ26 C組25時段治療前治療后治療前治療后治療前治療后HR，次/min 96.26±13.52 67.59±8.64＊97.56±14.29 75.26±9.11＊#95.87±15.26 81.05±13.52＊#Δpa（O2），mmHg 60.25±16.35 90.05±16.53＊61.05±14.28 82.24±14.96＊#60.87±14.26 75.54±15.20＊#Δ

2.3 3組患者治療前后CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、D-D水平比較

治療前，3組患者CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、D-D水平比較，差異均無統計意義（P＞0.05）。治療后，3組患者CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、D-D水平均顯著低于同組治療前，且C組＜A、B組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；A、B組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

2.4 3組患者治療前后ET-1、NO水平比較

治療前，3組患者ET-1、NO水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者ET-1水平均顯著低于同組治療前，且C組＜B組＜A組；3組患者NO水平均顯著高于同組治療前，且C組＞B組＞A組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

2.5 不良反應

B組患者不良反應發生率顯著低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但B、C組間，A、C組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表6。

表4 3組患者治療前后CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、D-D水平比較（±s）Tab 4 Comparison of CRP，IL-1，IL-6，TNF-α and D-D levels among 3 groups before and after treatment（±s）

表4 3組患者治療前后CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、D-D水平比較（±s）Tab 4 Comparison of CRP，IL-1，IL-6，TNF-α and D-D levels among 3 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05；與B組比較，ΔP＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group A，#P＜0.05；vs. group B，ΔP＜0.05

D-D，mg/L 2.64±1.12 0.93±0.51＊2.59±1.08 0.87±0.43＊2.61±1.06 0.51±0.32＊#Δ組別A組n 21 B組26 C組25時段治療前治療后治療前治療后治療前治療后CRP，mg/L 6.97±3.26 4.61±2.18＊7.22±3.25 4.26±2.01＊7.15±2.94 2.44±1.54＊#ΔIL-1，ng/mL 1.35±0.58 0.72±0.23＊1.34±0.61 0.69±0.12＊1.32±0.47 0.43±0.05＊#ΔIL-6，ng/mL 25.16±3.69 18.64±4.69＊25.74±3.69 16.35±4.82＊26.87±2.71 8.15±1.56＊#ΔTNF-α，μg/L 1.29±1.26 0.90±0.35＊1.31±1.54 0.88±0.34＊1.32±1.35 0.34±0.31＊#Δ

表5 3組患者治療前后ET-1、NO水平比較（±s）Tab 5 Comparison of ET-1 and NO levels among 3 groups before and after treatment（±s）

表5 3組患者治療前后ET-1、NO水平比較（±s）Tab 5 Comparison of ET-1 and NO levels among 3 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05；與B組比較，ΔP＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group A，#P＜0.05；vs. group B，ΔP＜0.05

NO，μmol/L 32.26±8.41 65.26±9.42＊33.69±9.58 78.05±7.94＊#33.18±8.46 93.26±7.59＊#Δ組別A組n 21 B組26 C組25時段治療前治療后治療前治療后治療前治療后ET-1，ng/L 89.64±7.52 58.77±6.29＊91.33±8.05 45.26±5.94＊#91.07±6.52 36.25±4.26＊#Δ

表6 3組患者不良反應發生率比較（例）Tab 6 Comparison of the incidence of ADR among 3 groups（case）

2.6 3組患者臨床終點事件發生率比較

C組患者臨床終點事件發生率顯著低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但B、C組間，A、B組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表7。

3 討論

APE是由內源性和外源性栓子脫落引發肺動脈阻塞而致肺循環障礙的臨床病理生理綜合征，尤以血栓較為常見。有文獻報道，APE患者常伴有血管內皮功能異常，可能與肺血流中斷血管缺氧、血液循環速度減慢、血管大量聚集、細胞因子釋放、栓子溶解等有關[4]。有研究表明，PE后ET-1明顯上升，NO顯著下降，導致ET-1/NO失衡，血管異常收縮，而引起肺組織低灌注，出現呼吸困難、發紺等癥狀[5]。

表7 3組患者臨床終點事件發生率比較（例）Tab 7 Comparison of the incidence of clinical outcome events among 3 groups（case）

臨床研究發現，APE發生后肺組織缺血、缺氧可激活中性粒細胞、巨噬細胞等，而釋放一系列炎性介質及細胞因子，激活凝血機制[6]。TNF-α是肺損傷早期釋放的細胞因子，其可通過增加血管細胞通透性，誘導血小板聚集，來促使IL-1和IL-8等趨化細胞因子釋放，并參與血栓形成。IL-1的生物活性與TNF-α大致相同，可通過促使抗凝蛋白質C分泌、影響凝血-纖溶系統、降低抗血栓能力等方式參與血栓形成。IL-6由激活的單核巨噬細胞、T淋巴細胞釋放，可加重機體炎性反應程度。CRP屬于細胞膜糖蛋白的一種，其持續高水平表達會增加PE發生風險。Abul Y等[7]指出，PE患者持續CRP高水平，死亡風險會明顯增加。D-D是交聯纖維蛋白在纖維溶解作用下的產物，可反映PE的程度。

抗凝是臨床治療APE的重要方法，抗凝藥物以低分子肝素、華法林常見。低分子肝素可抑制凝血酶Ⅲ介導的凝血因子Ⅹa，抑制血栓形成。華法林的抗凝作用明顯，可通過調節機體纖溶系統清除血栓，但用藥后不良反應較多，血栓再發風險高，可能會出現抗凝不足等缺點，從而限制了其臨床應用[8]。利伐沙班用藥劑量固定，無需根據患者的腎功能狀態、體質量調整劑量，治療窗較寬，可從內源性和外源性抑制凝血因子Ⅹa，生物利用度高，且無明顯不良反應，無需進行凝血功能檢測。湯麗萍等[9]對比了利伐沙班與華法林治療APE的效果，發現利伐沙班治療APE療效確切，且能減少出血風險?；贏PE發生機制，有學者認為抗炎藥物輔助治療APE，可減少血清細胞因子水平[10]。阿托伐他汀具有較強的抗炎作用，可抑制Ras同源基因家族成員A（RhoA）/Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶2（ROCK2）活性，改善低血氧癥，降低機體細胞因子水平，減輕炎性反應程度，松弛平滑肌，改善呼吸困難癥狀，降低肺動脈平均壓，抑制肺血管重構，改善左心功能不全。

本研究結果顯示，患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間A組＞B組＞C組，差異均有統計學意義。治療后，3組患者HR均顯著低于同組治療前，且A組＜B組＜C組；3組患者pa（O2）、pa（CO2）均顯著高于同組治療前，且A組＞B組＞C組；3組患者ET-1水平均顯著低于同組治療前，且C組＜B組＜A組；3組患者NO水平均顯著高于同組治療前，且C組＞B組＞A組；3組患者CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、D-D水平均顯著低于同組治療前，且C組＜A、B組，差異均有統計學意義，但A、B組比較，差異均無統計學意義。該結果與張芳等[10]研究結果一致。

本研究結果還顯示，C組患者臨床終點事件發生率顯著低于A組，差異有統計學意義；但B、C組間，A、B組間比較，差異均無統計學意義。這可能與納入樣本量較小有關。安全性方面，B組患者不良反應發生率顯著低于A組，差異有統計學意義；但B、C組間，A、C組間比較，差異均無統計學意義。這提示，低分子肝素鈣和利伐沙班聯合阿托伐他汀治療APE未增加不良反應的發生。

綜上所述，低分子肝素鈣和利伐沙班聯合阿托伐他汀可顯著改善APE患者的臨床癥狀、血氣指標，減輕血管內皮受損程度，降低細胞因子水平，改善預后，且未增加不良反應的發生。由于本研究納入的樣本量較小，觀察時間較短，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1] 暨銘堅，陳文利，宮玉翠，等.國內肺栓塞危險因素的Meta分析[J].中國實用護理雜志，2014，30（33）：62-66.

[2] 劉素霞，許亞平，蔡靜，等.利伐沙班治療肺栓塞患者的臨床觀察及相關護理干預[J].中國藥房，2016，27（8）：1115-1117.

[3] 張洪明，趙新國，陳季北.28例肺血栓栓塞癥臨床分析[J].實用臨床醫藥雜志，2012，16（22）：87-88.

[4] 姜琴華，李國平，許雯，等.急性肺栓塞溶栓治療中ET-1和NO的動態變化及葛根素的干預作用[J].醫學研究雜志，2011，40（5）：53-56.

[5] 李龍學.內皮素-1和C反應蛋白對急性肺栓塞病情和預后的評估[J].醫學臨床研究，2012，29（6）：1086-1088.

[6] 姚艷敏，徐彤彤，武琦，等.瘦素對兔急性肺栓塞后TNF-α、IL-1β、hs-CRP水平的影響[J].中國老年學雜志，2011，31（20）：3977-3978.

[7] Abul Y，Karakurt S，Ozben B，et al.C-reactive protein in acute pulmonary embolism[J].J Investig Med，2011，59（1）：8-14.

[8] 胡瓊，余倩，熊方，等.肺血栓栓塞癥患者血液中炎癥指標的變化[J].貴州醫藥，2016，40（2）：159-161.

[9] 湯麗萍，趙衛國.利伐沙班治療急性肺栓塞療效分析[J].臨床肺科雜志，2014，19（10）：1780-1782.

[10] 張芳，尹博英，楊瑛，等.阿托伐他汀在急性肺動脈栓塞患者中的應用[J].臨床薈萃，2013，28（8）：913-915.

（編輯：陳 宏）

Effects of Low Molecular Weight Heparin Calcium and Rivaroxaban Combined with Atorvastatin on Related Indexes in Patients with Acute Pulmonary Embolism

XU Kun，ZHAO Hongqing，FENG Jinping，ZHU Xiangyun，HAN Shuguang，WANG Xun（Dept.of Respiratory Medicine，Wuxi Second People’s Hospital，Jiangsu Wuxi 214002，China）

R563

A

1001-0408（2017）21-2940-04

2016-08-18

2017-05-15）

＊副主任醫師。研究方向：肺間質疾病、肺癌、呼吸衰竭及呼吸機、重癥感染。E-mail：xukunpp72@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.21.17